Molsidomine подобрява коронарния резерв и ендотелната функция при пациенти с микроваскуларна ангина



01/09/2015

Микроваскуларната ангина е често срещано заболяване, при което медикаментозното лечение заема основно място в терапевтичната стратегия. Molsidomine като донор на азотен окис предизвиква дилатация на коронарните артерии.

Тримесечното приложение на molsidomine при пациенти с микроваскуларна ангина води до намаляване на стенокардната симптоматика, значително подобряване на ендотелната функция на периферните артерии, положително повлияване на ендотелната функция на коронарните артерии и съществено повишение на резерва на коронарния кръвоток. Лечението с molsidomine е с много добра поносимост.

Въведение

Пациентите с микроваскуларна ангина обикновено се представят с типична стенокардна симптоматика и патологичен отговор при тест с натоварване. Те са немалка част от болните с исхемична болест на сърцето (ИБС) и за тях се отделя значителна част от ресурсите в здравеопазването (1).

Това е така, защото симптоматиката при тези хора често е инвалидизираща и персистираща, изискваща чести медицински намеси, предизвикваща отсъствие от работа и налага провеждането на различни неинвазивни стрес тестове и дори транскатетърна коронарна артериография с нагласа за интервенция.

Някои от основните патофизиологични механизми при микроваскуларната ангина включват ендотелна дисфункция и нарушение на резерва на коронарния кръвоток (CFR - coronary flow reserve) (1).

Настоящото ръководство на Европейското кардиологично дружество за поведение при пациенти със стабилна ИБС (2) препоръчва обективното демонстриране на микроваскуларна болест чрез измерване на диастолния коронарен кръвоток в лява предна десцендентна артерия (LAD) при максимална вазодилатация (след интравенозно приложение на adenosine или dipyridamole) и в покой с помощта на трансторакално ехокардиографско Доплерово изследване (неинвазивно определяне на CFR).

Наличието на CFR <2 потвърждава диагнозата микроваскуларна ангина.

Molsidomine е от класа на сидноните и е донор на азотен окис (NO), като действа подобно на органичните нитрати, без да води до развитие на толеранс (3).

Molsidomine има вазодилатиращо действие, намалява преднатоварването и следнатоварването на сърцето, системното и пулмоналното съпротивление и редуцира миокардната кислородна консумация (проявява анти-исхемични и анти-ангинозни ефекти). Съществуват доказателства, че molsidomine подобрява и ендотелната функция (4).

Поставихме си за цел да проверим дали приложението на molsidomine при пациенти с микроваскалурна ангина би подобрило не само стенокардната симптоматика, но също така CFR и ендотелната функция.

Методи

Изследвахме пациенти с микроваскуларна ангина, дефинирана при наличие на стабилна стенокардна симптоматика, данни за индуцируема миокардна исхемия при проведен стрес тест и липса на сигнификантни стенози на коронарните артерии, установено при инвазивна селективна коронарна артериография (СКАГ) или компютърно-томографска (СТ) коронарна ангиограма.

Според дизайна на проучването, след изходна оценка на ендотелната функция на периферните и коронарните артерии и определяне на резерва на коронарния кръвоток, на участниците се изписа терапия с molsidomine (Molsidomin на Polpharma) 2 mg три пъти дневно към останалата терапия, която не трябва да съдържа нитро-препарат.

Ако пациентът предварително е приемал нитрат, осигурихме достатъчно дълъг период на изчистване от действието на медикамента. Това е необходимо, защото идеята на изследването е да определи ефективността на молсидомин при болни с микроваскуларна ангина, а не да сравнява ефектите на molsidomine с тези на нитро-препарати.

В края на първия месец се проведе контролен преглед, целта на който беше да оцени субективната симптоматика на участниците и да се изключи наличието на странични ефекти. Обърна се особено внимание на стойностите на артериалното налягане (АН) - в покой, на двете ръце и в изправено положение, за да може да се установи/изключи наличието на (ортостатична) хипотония.

При липса на странични ефекти и нормални стойности на АН без белези на ортостатична хипотония, дозата на molsidomine се повиши на 3 х 4 mg дневно. При наличие на леко до умерено изразени странични ефекти и/или стойности на АН <120/70 mmHg, и/или на белези на ортостатична хипотония, дозата остана същата.

Ако страничните ефекти бяха непоносими и/или при поява на белези на симптоматична хипотония, медикаментът се прекъсваше и участието на пациента в програмата се преустановяваше.

Проследяването беше три месеца. На края на третия месец се оцени антиангинозната ефективност на медикамента. Това стана с внимателно разпитване на пациента по отношение на ангинозната симптоматика (оценката се провежда изходно, на края на първия и третия месец и резултатите се сравняват).

Внимание се обърна на честотата на поява на стенокардна симптоматика, силата (интензивността) на гръдната болка (или нейни еквиваленти), нейния характер (типична или атипична), провокиращ фактор, ниво на натоварване, което предизвиква оплаквания, ниво на натоварване, което може свободно да се извърши, без да се провокира стенокардна симптоматика и продължителност на стенокардния пристъп.

В края на периода на проследяване отново направихме оценка за наличие на странични ефекти от лечението и за повлияването на стойностите на АН. Проведе се анализ на ендотелната функция на периферните и коронарните артерии и се оцени резерва на коронарния кръвоток.

Изследване на ендотелна функция на периферни артерии чрез кръвоток-медиирана вазодилатация на брахиалната артерия (FMD - flow-mediated dilatation)

FMD се провежда според протоколите, уточнени в ръководствата за ултразвуково изследване на ендотел-зависимата поток-индуцирана вазодилатация на брахиалната артерия (5-8). Вариабилност в измерванията между различни и един и същ изследовател е изследвана предварително (корелационен коефициент r>0.92, p<0.001) (9).

Подготовката на пациента включва: въздържане от хранене (>6 часа); без пушене или употреба на тютюн (>6 часа); без храни или напитки, съдържащи алкохол или кофеин или богати на полифеноли (какао, чай, плодови сокове) за >12 часа; без витамини за >72 часа; вазоактивните медикаменти не се приемат сутринта преди изследването; без физически упражнения >12 часа преди изследването.

Изследването се провежда в тиха и затъмнена стая с контролирана температура, след почивка 10-20 min преди изследването, от които поне 10 min в супинационно положение. Ръката трябва де е спокойно отпусната, изобразяваната артерия да е на нивото на сърцето.

Измерванията се провеждат по едно и също време на деня. Повторни изследвания при жени преди менопауза се провеждат по едно и също време от менструалния цикъл (най-добре между първи и седми ден).

Изследването започва с измерване на АН на доминантната ръка. След това маншетът на сфигмоманометъра се разполага 1-2 cm дистално от лакътната сгъвка. Раздува се до налягане поне 50 mmHg над систолното АН, като времето на оклузия е пет минути.

Анализира се брахиалната артерия, която трябва да е с минимален диаметър поне 2 mm на мястото на изследване. При повторни изследвания трябва да се използва същата позиция, което показва необходимостта от отбелязване на анатомични отправни точки.

Използва се лонгитудинална проекция на съда и трансдюсер с висока разделителна способност (7.5-12 MHz). Отчетливо трябва да се изобразят близката и далечната стена на артерията.

Изходният запис на диаметъра е с продължителност поне една минута, а след дефлация - поне три минути. Провежда се също така симултанен запис на скоростните сигнали с пулсов Доплер за определяне на shear stress (напрежението на разпъване) при ъгъл на инсонация < 60 градуса.

Използва се автоматичен алгоритъм за измерване. Резултатът се представя като максимална процентна промяна спрямо изходния диаметър. Изходният диаметър и абсолютната промяна също се описват. Хиперемичният стимул се характеризира чрез интеграл скорост-време на кръвотока.

Изследване на ендотелна функция на коронарни артерии (CFR - тест с ледено-студена вода) и резерв на коронарния кръвоток (dipyridamole CFR)

Дванайсет часа преди dipyridamole теста не трябва да са консумирани кофеин-съдържащи храни и напитки, както и алкохол. Поне 2 часа преди теста пациентът не трябва да е ял.

Сутринта на изследването приемът на медикаментите се отлага с няколко часа - след провеждането му. Трябва да се избягва хранене два часа след теста. Преди началото на измерване на CFR се осигурява венозен достъп, за предпочитане на дясна ръка. Изходно се измерва АН и се записва ЕКГ.

CFR измерването с тест с ледено-студена вода и dipyridamole се състои от две части. Изисква се изобразяване на лявата предна десцендентна артерия (LAD) за измерване на изходния кръвоток и кръвотока след всяка минута от провеждането на теста.

За целта пациентът е в ляво странично положение и от апикална позиция в четири кухини трансдюсерът се обръща обратно на часовниковата стрелка в позиция между две кухини и дълга ос, за да се изобрази предната интервентрикуларна бразда. След това трансдюсерът се премества едно междуребрие по-нагоре и латерално (10).

На описаното място се локализира кръвотока в LAD с цветен Доплер, като с пулсов Доплер се записва характерния скоростен профил и се определя максималната скорост на диастолния кръвоток (усредняват се три сърдечни цикли) (11).

Тестът с ледено-студена вода трае четири минути като лявата ръка на пациента се потапя в съд с ледено-студена вода. Максималната скорост на диастолния кръвоток в LAD се измерва на всяка минута и в края на теста.

Инфузията с dipyridamole продължава шест минути и започва веднага след като пациентът извади ръката си от ледено-студената вода. Дозата на dipyridamole, която трябва да се приложи, се изчислява по следната формула: 0.84 х тегло (kg) = mg dipyridamole инфузия за шест минути

След инфузията с dipyridamole се прилага aminophilline (240 mg за две минути). 12-канално ЕКГ се повтаря след края на инфузията с dipyridamole, в края на теста и след отзвучаване на симптомите, ако такива са се появили (12).

Стрес ехокардиография

Инфузията с dipyridamole се използва не само за определяне на CFR в LAD, но също така и за провеждане на стрес ехокардиография. Апикални образи в четири кухини, две кухини и дълга ос, както и симултанен 3-равнинен образ с 4D ехокардиографска сонда се записват изходно, преди началото на CFR теста, и след края на инфузията с dipyridamole. Сегментният анализ се провежда оffline (13).

Статистически анализ

Разпределението на данните изследвахме с тест на Kolmogorov-Smirnov. Нормално разпределените данни представихме като средна +/- стандартно отклонение, а при липса на нормално разпределение - като медиана и отстояние между квартилите (разликата между 25-ия и 75-ия персентил).

Качествените данни бяха представени като процентно съотношение. За сравнение на изходните данни с тези в края на периода на проследяване използвахме Т тест за свързани извадки при нормално разпределени количествени променливи и Wilcoxon signed ranked тест за количествените данни без нормално разпределение. Статистическа значимост се отчете при p<0.05. Статистическият анализ проведохме със софуер SPSS за Windows версия 17.0.

Етични съображения

Пациентите подписваха информирано съгласие за съхранение на лични данни и за провеждане на стрес ехокардиография с dipyridamole и оценка на коронарен резерв преди включване в изследваната група. Проучването е в съгласие с Декларацията от Хелзинки.

Резултати

Първоначалната група се състоеше от седем участници със стабилна стенокардна симптоматика, данни за индуцируема миокардна исхемия при проведен стрес тест и липса на значими коронарни стенози при СКАГ или СТ ангиография.

В края на първия месец от лечението не се наблюдаваха случаи на артериална хипотония или ортостатина хипотония. Един пациент съобщи за страничен ефект от терапията - главоболие, което спонтанно отшумя седмица след появата му. При всички участници, с изключение на един (с АН 105/75 mmHg), дозата на molsidomine беше повишена на 3 х 4 mg дневно, при средна доза в групата 11.1 mg дневно.

В резултат на тримесечното лечение с molsidomine стенокардната симптоматика се повлия положително:

- Броят на стенокардните епизоди намаля от 6.7+/-6.4 до 2.5+/-1.8 епизода на седмица

- Продължителността на пристъпа беше редуцирана от 15.7+/-20.4 на 7+/-11.9 минути

- Прагът на физическата активност, над който се провокираха симптоматика, се повиши от 2.2+/-0.9 до 3.+/-0.5 етажа

Облекчаването на стенокардната симптоматика беше съпроводено от значително подобрение на ендотелната функция на периферните артерии: FDM (%) се увеличи от 3.53+/-8.31 до 15.34+/-9.77 (p=0.004), докато shear stress при максимална вазодилатация остана без съществена промяна (107+/-52 изходно и 119+/-35 на края на третия месец).

Липсата на съществена промяна в стойностите на shear stress предполага, че повлияването на ендотелната функция в резултат на приложение на molsidomine се дължи на директни ефекти на ендотелно ниво.

Ендотелната функция на коронарните артерии, оценена чрез теста с ледено-студена вода, показа тенденция към подобрение, без достигане на статистическа значимост: изходно CPT-CFR е 1.12+/-0.11 и достига до 1.21+/-0.11 в края на третия месец.

Резерва на коронарния кръвоток се увеличи значително в резултат на лечение с molsidomine. Изходната стойност за CFR 1.89+/-0.47 се увеличи до 2.47+/-0.77, p=0.036).

По време на периода на проследяване АН остана стабилно: стойностите в края на третия месец от лечението са 115+/-15 mmHg за систолното и 74+/-9 mmHg за диастолното АН. Не са регистрирани епизоди на артериална хипотония или ортостатична хипотония.

Поносимостта към терапията беше много добра. При нито един от участниците не се наложи преустановяване на лечението. Страничен ефект (главоболие) беше наблюдавано при един от пациентите.

Обсъждане

В настоящото проучване установихме, че приложението на molsidomine в продължение на три месеца при пациенти с микроваскуларна ангина облекчи стенокардната симптоматика, като повлия положително върху повечето й характеристики.

Molsidomine доведе до значително подобрение на ендотелната функция на периферните артерии и тенденция към позитивно въздействие върху ендотелната функция на коронарните артерии. Резервът на коронарния кръвоток се повиши съществено в следствие на приема на molsidomine.

Скорошно проучване при пациенти със стенокардна симптоматика и липса на обструктивна коронарна болест показа, че при по-голямата част от тях могат с насочено изследване да се установят аномалии в структурата и функцията на коронарните артерии: при 44% се доказва ендотелна дисфункция, а при 21% - микроваскуларна дисфункция (14).

Това показва голямото значение на адекватната оценка, а оттам и на подходящото лечение, на болните със стенокардия, при които не се установяват значими коронарни стенози.

В нашето проучване изследваните пациенти изходно също показаха нарушена ендотелна функция на периферните и коронарните артерии и за ограничение в резерва на коронарния кръвоток.

Но дори и когато липсва възможност за оценка на ендотелната функция и коронарния резерв, натрупаните до момента данни ни дават основание да приемем наличие на подобни нарушения при по-голямата част от пациентите с микроваскуларна ангина и съответно на това да изберем терапия, която може да повлияе благоприятно описаните нарушения.

Недостатък на настоящото изпитване е малкият брой изследвани. Към момента набирането на пациенти продължава и резултатите ще бъдат анализирани и съобщени още веднъж в по-голяма група.

Заключение

Приложението на molsidomine при болни с микроваскуларна ангина води до облекчаване на стенокардната симптоматика, подобрение на ендотелната функция на периферните и коронарните артерии и увеличаване на резерва на коронарния кръвоток на фона на много добра поносимост.

Доц. д-р Яна Симова, д.

Проф. д-р Цветана Кътова, д.м.

Национална кардиологична болница

Д-р Светлин Цонев, д.

Сити Клиник - София

Доц. д-р Добрин Василев, д.

МБАЛ Александровска - София

Маг. фарм. Сава Огнянов,

Медицински университет - Пловдив

Използвани източници:

1. Marinescu M., Loffler A., Ouellette M. et al. Coronary microvascular dysfunction, microvascular angina, and treatment strategies. JACC Cardiovasc Imaging. 2015;8(2):210-20 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1936878X14010407

2. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J 2013; 34:2949-3003 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/34/38/2949.long

3. Li H., Forstermann U. The pharmacology of nitric oxide and nitrates. Pharm Unserer Zeit. 2010; 39(5):345-50 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pauz.201000379/abstract

4. Munzel T. Recent findings on nitrates: their action, bioactivation and development of tolerance. Dtsch Med Wochenschr. 2008; 133(44):2277-82 www.thieme-connect.com/DOI/DOI?10.1055/s-0028-1091272

5. Corretti M., Anderson T., Benjamin E. et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery. A report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol 2002; 39:257-265 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1127712

6. Charakida M., Masi S., Luscher T. et al. Assessment of atherosclerosis: the role of flow-mediated dilatation. European Heart Journal. 2010;31:2854-2861 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/31/23/2854.long

7. Harris R., Nishiyama S., Wray W. et al. Ultrasound assessment of flow-mediated dilation. Hypertension 2010; 55:1075-1085 http://hyper.ahajournals.org/content/55/5/1075.full

8. Thijssen D., Black M., Pyke K. et al. Assessment of flow-mediated dilation in humans: a methodological and physiological guideline. Am J Physiol 2011; 300:H2-H12 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3023245/

9. Simova I., Nossikov A., Denchev S. Interobserver and intraobserver variability of flow-mediated vasodilatation of the brachial artery. Echocardiography 2008; 25(1): 77-83 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1540-8175.2007.00552.x/abstract

10. Rigo F., Murer B., Ossena G. et al. Transthoracic echocardiographic imaging of coronary arteries: tips, traps, and pitfalls. Cardiovascular Ultrasound 2008; 6:7 www.cardiovascularultrasound.com/content/6/1/7

11. Meimoun P., Tribouilloy C. Non-invasive assessment of coronary flow and coronary flow reserve by transthoracic Doppler echocardiography: a magic tool for the real world. Eur J Echocardiogr 2008; 9:449-457 http://ehjcimaging.oxfordjournals.org/content/9/4/449

12. Dimitrow P.P. Transthoracic Doppler echocardiography - noninvasive diagnostic window for coronary flow reserve assessment. Cardiovascular Ultrasound 2003; 1:4 www.cardiovascularultrasound.com/content/1/1/4

13. Rigo F. Coronary flow reserve in stress-echo lab. From pathophysiologic toy to diagnostic tool. Cardiovasc Ultrasound 2005; 3:8 www.cardiovascularultrasound.com/content/3/1/8

14. Lee B., Lim H., Fearon W. et al. Invasive evaluation of patients with angina in the absence of obstructive coronary artery disease. Circulation Published online before print February 20, 2015, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012636 http://circ.ahajournals.org/content/early/2015/02/20/CIRCULATIONAHA.114.012636.abstract