Ezetimibe – механизъм на действие и клинични ефекти



01/09/2015

Значителна част от пациентите със сърдечносъдови заболявания не успяват да достигнат до прицелните нива на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C) въпреки оптималната терапия със статин.

Ezetimibe е медикамент, който инхибира интестиналната резорбция на холестерол, понижава серумните нива на LDL-C и води до понижена честота на нежелани сърдечносъдови събития (MACE - major adverse cardiovascular events).

Въведение

Връзката между повишените стойности на LDL-C и риска за сърдечносъдово заболяване е потвърдена от редица епидемиологични проучвания, включително и Framingham Heart Study, още през 1979 година (1). Лечението със статини е много ефективно за понижение на LDL-C и съществено понижава честотата на МАСЕ, както при първична, така и при вторична профилактика.

Според настоящите препоръки за лечение на дислипидемия при пациенти с установено сърдечносъдово заболяване, както и при тези с много висок сърдечносъдов риск, прицелните стойности на LDL-C трябва да бъдат <1.8 mmol/l (2).

За да се постигнат тези стойности, при голяма част от болните се налага понижение на LDL-C с повече от 50%. Установено е, че едва една трета от хората с много висок сърдечносъдов риск постигат LDL-C <1.8 mmol/l (3).

Поради това често се налага към терапията със статин да се добави допълнителен липидопонижаващ медикамент, за да се постигнат таргетните стойности на LDL-C. Една от възможностите за подобна комбинирана терапия е използването на ezetimibe.

Механизъм на действие на ezetimibe

Циркулиращите плазмени нива на холестерол идват от два основни източника: синтез от черния дроб и абсорбция на приетия с храната и намиращия се в жлъчния сок холестерол, основно в дуоденума и проксималния йеюнум. От холестерола, който навлиза в интестиналния лумен, около една четвърт идва с храната, а останалите три четвърти - от жлъчния сок (4).

Интестиналната холестеролова абсорбция включва инкорпориране на свободния холестерол в смесени жлъчни мицели и последваща делипидация на мицелите чрез транспортерите от мембраната на интестиналните ентероцити. В последните свободният холестерол се включва в хиломикрони.

През 2004 година Altmann и сътр. откриват Niemann-Pick C1-подобен 1 протеин (NPC1L1) - стеролов транспортен протеин, експресиран върху ентероцитния лумен, както и върху хепатобилиарната (каналикуларна) повърхност (5). Холестеролът в чревния лумен или жлъчката се инкорпорира в клетъчната мембрана, свърза се с NPC1L1 и се интернализира чрез ендоцитоза.

Езетимиб инхибира интестиналната холестеролова абсорбция, блокирайки селективно NPC1L1 протеина в йеюнума и не позволява на интестиналните луменни мицели да навлязат в ентероцита (6).

Редуцирайки ентероцитната холестеролова абсорбция, формирането и секреция на хиломикрони, както и обратния транспорт на холестерол от жлъчния сок, ezetimibe намалява чернодробните запаси от холестерол и увеличава експресията на LDL рецептора на повърхността на хепатоцитите, което от своя страна води до понижение на серумните нива на LDL-C.

Ezetimibe не повлиява абсорбцията на триглицеридите, постъпващи с храната, мастно разтворимите витамини или на медикаменти, като warfarin. След като се метаболизира чрез глюкоронидация в тънките черва и черния дроб, ezetimibe се екскретира в жлъчката и обратно в интестиналния лумен, където отново може да инхибира NPC1L1 протеина (7).

Този ентеро-хепатален кръговрат позволява на ezetimibe да има дълъг полуживот (22 часа). В метаболизма на ezetimibe не участва цитохром Р450, което означава, че няма съществени взаимодействия с други медикаменти, като статини, фибрати, amiodarone и amlodipine.

Освен интестиналната холестеролова абсорбция, ezetimibe взаимодейства и с NPC1L1, понижава билиарната абсорбция на холестерол и така допълнително намалява серумните нива на LDL-C.

Приемът на статини редуцира значително стойностите на LDL-C с 35-60%. Инхибирането на холестероловия синтез в черния дроб от този клас медикаменти води до компенсаторно увеличаване на експресията на LDL рецепторите, повишено поемане на LDL-C от черния дроб, както и увеличение на интестиналната холестеролова абсорбция (8).

От друга страна, лечението с ezetimibe, като монотерапия, индуцира чернодробния синтез на холестерол. В резултат на тези компенсаторни ефекти, комбинираното лечение на хиперхолестеролемията със статини и ezetimibe води до адитивни ефекти при понижение на серумните стойности на LDL-C (9).

Клинична ефикасност

Ezetimibe е показан за лечение на първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия при деца над 10 години и при възрастни като добавка към диетата, самостоятелно или в комбинация със статини.

Мета-анализ на 27 клинични проувания с повече от 21 000 участници, рандомизирани на ezetimibe 10 mg дневно към статин или на самостоятелна терапия със статин и проследени девет седмици показа, че комбинираната терапия понижава значително повече (с 15%) стойностите на LDL-C в сравнение с монотерапията (10).

Значимо намаляват стойностите и на С-реактивния протеин (CRP). Съществено по-голям процент пациенти достигат до прицелните стойности на LDL-C при добавяне на ezetimibe към терапията със статин.

Ефективността на ezetimibe е доказана при случаи с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия - в проучването ENHANCE*, при 720 болни, добавянето на ezetimibe 10 mg към simvastatin 80 mg води до значително по-голяма редукция в стойностите на LDL-C отколкото монотерапията със симвастатин (11).

Съществуват доказателства за ползите от ezetimibe в добавка към статин при болни с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (12), както и при пациентите със ситостеролемия - автозомно рецесивно заболяване с нарушен обратен транспорт на свободния холестерол към интестиналния лумен, увеличение на плазмените стероли и развитие на ранно атеросклеротично съдово засягане (13).

При диабетици, при които прицелните стойности за LDL-C са както при хора с установено сърдечносъдово заболяване (<1.8 mmol/l), проучването VYTAL* показва, че добавянето на ezetimibe към simvastatin понижава в по-голяма степен LDL-C в сравнение с монотерапия с atorvastatin в еквипотентни дози за статините (14).

Няколко клинични проучвания оценяват прогностичния ефект на комбинацията ezetimibe и статин спрямо плацебо в различни популации:

- SEAS* - лекостепенна и умерена аортна стеноза

- SHARP* - хронично бъбречно заболяване с или без диализа

В тях се установява съществено понижение на стойностите на LDL-C на фона на комбинирана терапия, както и значимо понижение на честотата на МАСЕ при проследяване.

IMPROVE-IT* е първото рандомизирано и оценяващо прогнозата изпитване, в което ефектите от добавянето на ezetimibe към статин са сравнени с ефективността на монотерапия със статин (15).

IMPROVE-IT е най-мащабното до момента проучване за дислипидемия - повече от 18 000 участници, хоспитализирани по повод остър коронарен синдром през предходните 10 дни преди рандомизация и със стойности на LDL-C от 1.3 до 2.6 mmol/l на фона на предшестваща терапия със статин и от 1.3 до 3.2 mmol/l при липса на такава терапия.

Изследването сравнява лечението със simvastatin 40 mg с комбинираната терапия simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg. Първичната крайна цел е съвкупност от сърдечносъдова смъртност, миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия, изискваща хоспитализация, коронарна реваскуларизация и инсулт.

По време на проследяването, средните стойности на LDL-C са 1.4 mmol/l на фона на комбинирана терапия и 1.8 mmol/l при монотерапия (p<0.001). През седемгодишния период на наблюдение се установява, че честотата на МАСЕ е по-ниска на фона на комбинирана терапия (32.7%) в сравнение с монотерапията със статин (34.7%) - р=0.016.

Понижението съответства на величината на постигната редукция в стойностите на LDL-C. Броят пациенти, които е необходимо да бъдат лекувани със simvastatin + ezetimibe вместо с монотерапия със simvastatin (NNT - number needed to treat), за да се намали един нежелан съдречносъдов инцидент, е 50.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции е еднаква в двете групи. Заключението на това проуване е, че терапията с ezetimibe е безопасна и че по-ниските постигнати стойности на LDL-С са свързани с по-нисък риск за МАСЕ.

Изводите за клиничната практика:

- При значителна част от пациентите с много висок сърдечносъдов риск или с предшестващо сърдечносъдово заболяване прицелните стойности на LDL-C не могат да бъдат постигнати на фона на монотерапия със статин. Комбинираната антилипемична терапия ezetimibe и статин понижава в по-голяма степен стойностите на LDL-C в сравнение с монотерапията със статин

- Ezetimibe понижава ентероцитната холестеролова абсорбция, формирането и секреция на хиломикрони, както и обратния транспорт на холестерол от жлъчния сок. По този начин ezetimibe намалява чернодробните запаси от холестерол, увеличава експресията на LDL рецептора на повърхността на хепатоцитите и води до понижение на серумните нива на LDL-C.

- Прогностичните ефекти на комбинацията ezetimibe+статин спрямо монотерапия със статин са доказани за първи път в проучването IMPROVE-IT, в което постигнатите по-ниски стойности на LDL-C на фона на ezetimibe + статин са свързани със значително понижение на честотата на МАСЕ при проследяване

Доц. д-р Яна СИМОВА, д.

Национална кардиологична болница

Акромини на клинични проучвания:

ENHANCE - Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression

VYTAL - Vytorin vs Atorvastatin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Hypercholesterolemia

SEAS - Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis

SHARP - Study of Heart and Renal Protection

IMPROVE-IT - IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial

Използван източник:

1. Kannel W., Castelli W., Gordon T. Cholesterol in the prediction of atherosclerotic disease. An Intern Med. 1979;90:85-91 http://annals.org/article.aspx?articleid=692673

2. Reiner Z., Catapano A., De Backer G. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal (2011) 32:1769-1818 www.escardio.org/static_file/Escardio/Guidelines/publications/DYSLIPguidelines-dyslipidemias-FT.pdf

3. Waters D., Brotons C., Chiang C. et al. Lipid treatment assessment project 2: a multinational survey to evaluate the proportion of patients achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Circulation. 2009;120:28-34 http://circ.ahajournals.org/content/120/1/28.long

4. Davis H., Basso F., Hoos L. et al. Cholesterol homeostasis by the intestine: lessons from Niemann-Pick C1 Like 1 [NPC1L1) Atheroscler Suppl. 2008;9:77-81 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567568808703106

5. Altmann S., Davis H., Zhu L. et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science. 2004; 303(5661):1201-4 www.sciencemag.org/content/303/5661/1201.long

6. Davis H, Tershakovec A., Tomassini J. et al. Intestinal sterol transporters and cholesterol absorption inhibition. Curr Opin Lipidol. 2011; 22(6):467-78 http://journals.lww.com/co-lipidology/pages/articleviewer.aspx?year=2011&issue=12000&article=00006&type=abstract

7. Temel R., Tang W., Ma Y. et al. Hepatic Niemann-Pick C1-like 1 regulates biliary cholesterol concentration and is a target of ezetimibe. J Clin Invest. 2007; 117(7):1968-78 www.jci.org/articles/view/30060

8. Phan B., Dayspring T., Toth P. Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update. Vasc Health Risk Manag. 2012; 8: 415-427 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3402055/

9. Guyton J. Combination regimens with statin, niacin, and intestinally active LDL-lowering drugs: alternatives to high-dose statin therapy? Curr Opin Lipidol. 2010 Aug; 21(4):372-7 http://journals.lww.com/co-lipidology/pages/articleviewer.aspx?year=2010&issue=08000&article=00014&type=abstract

10. Morrone D., Weintraub W., Toth P. et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials. Atherosclerosis. 2012; 223(2):251-61 www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(12)00130-X/abstract

11. Kastelein J., Akdim F., Stroes E. et al. ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2008; 358(14):1431-43 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0800742

12. Hamilton-Craig I., Kostner K., Colquhoun D. et al. Combination therapy of statin and ezetimibe for the treatment of familial hypercholesterolemia.Vasc Health Risk Manag. 2010; 6:1023-37 www.dovepress.com/combination-therapy-of-statin-and-ezetimibe-for-the-treatment-of-famil-peer-reviewed-article-VHRM

13. Lutjohann D., von Bergmann K., Sirah W. et al. Long-term efficacy and safety of ezetimibe 10 mg in patients with homozygous sitosterolemia: a 2-year, open-label extension study. Int J Clin Pract. 2008; 62(10):1499-510 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1742-1241.2008.01841.x/abstract;jsessionid=941A741A5977B1CCEE469E05FE2E7DFF.f02t02

14. Goldberg R., Guyton J., Mazzone T. et al. Ezetimibe/simvastatin vs atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypercholesterolemia: the VYTAL study. Mayo Clin Proc. 2006; 81(12):1579-88 www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(11)60944-0/abstract

15. Cannon C., Blazing M., Giugliano R. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387-2397 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1410489