Синергистични ефекти на оптималната медикаментозна и ресинхронизираща терапия при сърдечна недостатъчност



01/06/2015

Лечението с по-високи дози неврохормонални инхибитори на шестия месец след имплантиране на сърдечна ресинхроницираща терапия (CRT) подобрява преживяемостта при пациентите със сърдечна недостатъчност (СН). Поставянето на CRT позволява оптимизиране на медикаментозната терапия и осигурява висок комплайънс (1).

Медикаментозната терапия е основата на клиничното поведение при пациенти със СН. Към момента са налице значителни, еднозначни и силни доказателства, че неврохормоналната блокада намалява заболеваемостта и смъртността в тази популация (2).

Трите ключови проучвания, които изследват ролята на бета-блокерите (ВВ) при СН - CIBIS II*, COPERNICUS и MERIT-HF - показват около 34% понижение на смъртността. За инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) също е доказано съществено подобрение на прогнозата при болните със СН в редица клинични проучвания, между които CONSENSUS, SOLVD и SAVE.

В случаите с непоносимост към ACEi, ангиотензин-рецепторните блокери (ARB) понижават смъртността и честотата на нежелани сърдечносъдови инциденти. Въпреки доказаните ползи от тези класове медикаменти, рискът за неблагоприятен изход при тези пациенти остава висок, дори и тогава, когато са използвани оптимални дози.

Около 50% от болните умират в рамките на четири години от поставяне на диагнозата, а близо 40% от хоспитализираните по повод СН умират или претърпяват нова хоспитализация по повод влошаване на проявите на СН през първата година след дехоспитализация.

Сърдечната ресинхронизираща терапия (CRT) и имплантируемите кардиовертер-дефибрилатори (ICD) променят значително клиничното поведение при пациентите със СН и водят до съществени ползи по отношение на преживяемостта и честотата на повторни хоспитализации, когато се използват съвместно с оптималната медикаментозна терапия.

Известно е, например, че болните с имплантируеми устройства за лечение на сърдечния ритъм приемат по-често и в по-високи дози препоръчваните класове медикаменти за лечение на СН в сравнение с хората без подобни устройства.

През април 2015 година в European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy бяха публикувани резултатите от дългосрочно проследяване на голяма популация (826) от пациенти със СН и имплантиран CRT (с или без ICD). Проследява се (за период над четири години) лечението с препоръчваните класове медикаменти (достигнат процент от таргетната доза), къмплайънс към терапията и преживяемост.

При сравнение на постигнатия процент от таргетните дози преди и шест месеца след имплантиране на CRT се установява, че този процент се увеличава за ВВ от 43 на 53% и за ACEi/ARB от 74 на 78%. Придържането към терапията четири години след имлантиране на CRT е 95% за ВВ и 94% за ACEi/ARB.

По време на проследяването 324 от пациентите умират, като по-високите постигнати дози на ВВ и ACEi/ARB, както и по-доброто придържане към терапията, се свързани с по-добра преживяемост.

Посоченият анализ показва, че след имплантиране на CRT е от особено значение да се преоцени и оптимизира медикаментозната терапия. Ресинхронизиращата терапия позволява да се постигне покачване на стойностите на артериалното налягане, подобрение в бъбречната функция и избягване на брадикардия.

Всичко това дава възможност да бъдат повишени дозите на ВВ и ACEi/ARB, което обикновено е било лимитирано до този момент именно от стремежа за избягване на артериална хипотония, брадикардия и влошаване на бъбречната функция.

CRT възстановява електрическата и механична синхронност на сърцето, подобрявайки симптомите на СН, което се отразява в по-добра поносимост при приложение на неврохормонална блокада.

Резултатите не са неочаквани - в изпитването IMPROVE HF пациентите с имплантирани CRT (с или без ICD) по-често получават терапия с ACEi/ARB (и по-често достигат до прицелните дози) в сравнение с групата без ресинхронизираща терапия.

Освен това, положителното повлияване от CRT е свързано с употреба на по-високи дози ВВ и ACEi/ARB, което подобрява преживяемостта. Тези данни са потвърдени и в проучването MADIT-CRT - изследователите установяват, че колкото по-висока е ефикасността на CRT, толкова по-вероятно е болният да остане на терапия с ACEi/ARB и да се понижи диуретичната доза, което в дългосрочен план намалява честотата на нежелани сърдечни инциденти и смъртност.

Интересно е, че в посоченото проучване в European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy само една малка част от изследваните пациенти получават таргетните доза на ВВ и ACEi/ARB.

Въпреки че имплантирането на CRT позволява допълнително титриране на дозите на медикаментите, едва една трета до една пета от участниците достигат до прицелните дози на шестия месец.

Тези наблюдения съвпадат с резултатите от IMPROVE HF, където таргетни или над таргетните дози ВВ и ACEi/ARB получават съответно 20 и 33% от пациентите, на които е имплантирано устройство за лечение на сърдечния ритъм.

Внушителното подобрение на прогнозата на фона на СН при приложение на ВВ, ACEi или ARB е доказано в рамките на рандомизирани клинични проучвания, където се изисква строг клиничен контрол и стремеж към приложение на прицелните дози.

Достигането до таргетните дози на медикаментите за СН в големите клинични проучвания варира от 59% за carvedilol в COPERNICUS, 64% за metoprolol в MERIT-HF до 84% за valsartan в Val-HeFT.

Въпреки че международните ръководства препоръчват да се приложат всички усилия за постигане на таргетните дози, доказали своята ефективност в големите клинични проучвания, в реалната клинична практика степента на използване на необходимите дози на медикаментите за лечение на СН е далеч от оптималната.

Вероятно, причините за това са наличието на значително повече съпътстващи заболявания, които лимитират поносимостта към ВВ и ACEi/ARB, при „реалните“ пациенти в сравнение с участниците в клинични проучвания.

Неуспешното титриране до препоръчителните дози не позволява да се осъществи оптимална неврохормонална блокада и излага болния на повишен риск за прогресия на заболяването и за летален изход.

Приложението на CRT и титрирането на медикаментите за лечение на СН е пример за ефективно комбиниране на терапевтични подходи със синергистични ефекти. Въпреки това, трябва да се подчертае, че в реалната клинична практика постигнатите дози на ВВ и ACEi/ARB са далеч от оптималните.

Акроними на клинични проучвания:

CIBIS-II - Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II

COPERNICUS - Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival

MERIT-HF - Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure

CONSENSUS - Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study

SOLVD - Studies of Left Ventricular Dysfunction

SAVE - Survival And Ventricular Enlargement

IMPROVE HF - Improving the Use of Evidence-Based Heart Failure Therapies in the Outpatient Setting

MADIT-CRT - Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy

COPERNICUS - Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study

MERIT-HF - Metoprolol Succinate Controlled-Release/Extended-Release Randomized Intervention Trial in Heart Failure

Val-HeFT - Valsartan Heart Failure Trial

Използвани източници:

1. Witt C., Kronborg M., Nohr E. et al. Optimization of heart failure medication after cardiac resynchronization therapy and the impact on long-term survival. European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy Advance Access published April 29, 2015 http://ehjcvp.oxfordjournals.org/content/ehjcardpharm/early/2015/04/27/ehjcvp.pvv016.full.pdf

2. Volpe M., Francia P. Synergistic effects of cardiac resynchronization therapy and drug up-titration in heart failure. Is this enough? European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy April 2015 http://ehjcvp.oxfordjournals.org/content/ehjcardpharm/early/2015/04/27/ehjcvp.pvv022.full.pdf