Olmesartan/amlodipine – стабилен и плавен антихипертензивен ефект, с добавени ползи за хипертониците с висок сърдечносъдов риск



01/06/2015

Комбинираната антихипертензивна терапия olmesartan/amlodipine ефективно понижава артериалното налягане (АН) при пациентите с артериална хипертония (АХ), като ефективността на лечението зависи от приложената доза. Понижението на АН е стабилно през целия 24-часов период на действие, като персистира и в ранните сутрешни часове.

Стабилен контрол на АН

Правилният контрол на АН е от съществено значение за профилактика на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност. Повечето от хипертониците, обаче, не достигат до прицелните стойности на АН и голяма част от тях се нуждаят от комбинация от два или повече антихипертензивни медикамента за постигане на адекватно понижение на АН (1).

Стабилният контрол на АН през целия 24-часов период на дозиране е важен фактор при лечението на пациенти с АХ - стойностите на АН, установени при 24-часово амбулаторно мониториране на АН (АМАН), са ценна информация за сърдечносъдовия риск, независимо от измереното в лекарския кабинет АН (2).

От особено значение е АН, измерено през нощта и в ранните сутрешни часове, тъй като тези стойности са тясно свързани с честотата на нежелани сърдечносъдови събития (МАСЕ) и ефективното повлияване на АН в тези периоди от денонощието може да понижи честотата на МАСЕ (3).

Освен това е доказано, че вариабилността на АН е съществен рисков фактор, който е свързан с увреждане на таргетните органи, независимо от средните стойности на АН (4).

Антихипертензивна терапия, която понижава АН по плавен и постоянен начин, така че да осигури намалена вариабилност през 24-часовия период и ефективен контрол на АН през ранните сутрешни часове, дава възможност за оптимална протекция срещу свързаните с АН сърдечносъдови усложнения.

Въведени са математически индекси, които характеризират способността на антихипертензивната терапия да осигури плавен и постоянен контрол на АН, включително съотношението through-to peak (through-to-peak ratio - TPR). Through отразява крайния/общия ефект върху АН, а peak - максималния ефект (5).

TPR може да се изчисли отделно за систолното (САН) и диастолното АН (ДАН). Peak (максималната) промяна в АН се определя като средна стойност от двете последователни (на отделнии часове) най-големи понижения на АН в интервала между втория и осмия час от приема на медикамента. Through (крайната) промяна в АН се изчислява като средна стойност от степента на понижение на АН на 23-тия и 24-тия час след приема на медикамента.

Вторият математически индекс, използван за тази цел, е индексът на плавност - smoothness index (SI) - изчислява се за САН и ДАН като съотношение между средната стойност на часовите понижения на АН и стандартното отклонение от тези часови намаления.

Доказано е, че SI за антихипертензивните медикаменти е свързан с регресия на увредата на таргетните органи и поради това дългодействащите лекарства, които допълнително осигуряват плавно понижение на АН, показват предимства в това отношение (6).

Стабилен и ефективен контрол на АН с комбинирана терапия olmesartan/amlodipine

На въпросите дали и до каква степен комбинацията olmesartan/amlodipine в различни дози контролира АН в рамките на 24-часов период след приема, и доколко понижението на АН е трайно, плавно и без значими вариации, отговаря италианско проучване от 2014 година, публикувано в списание Hypertension research (7).

В него са рандомизирани 755 участници с умерена и високостепенна АХ (САН >/=160 mmHg, ДАН >/=100 mmHg), който след осемседмичен период на монотерапия с amlodipine 5 mg (период І) остават с неконтролирано АН (САН >/=140 mmHg, ДАН >/=90 mmHg). Рандомизацията е в четири групи: amlodipine 5 mg, olmesartan/amlodipine 10/5 mg, olmesartan/amlodipine 20/5 mg и olmesartan/amlodipine 40/5 mg.

Това лечение продължава осем седмици (период ІІ), след което при недостигане до таргетните нива на АН (<140/90 mmHg) терапията се титрира до по-високата доза на olmesartan във всяка една от групите, като в последната група титрирането е до olmesartan/amlodipine 40/10 mg (период ІІІ също с продължителност от осем седмици).

АМАН се провежда изходно и след края на период І, ІІ и ІІІ. Всеки път се изчисляват TPR и SI. През период ІІ всяка от комбинациите olmesartan/amlodipine понижава 24-часовите стойности на САН и ДАН, и ранното сутрешно АН в значително по-голяма степен в сравнение с монотерапията с amlodipine (p<0.001 за всички сравнения).

През период ІІІ при болните с титриране на дозата се наблюдава допълнително понижение на АН, което е най-голямо на фона на терапия с olmesartan/amlodipine 40/10 mg.

През период ІІ TPR са по-високи за всяка комбинация olmesartan/amlodipine в сравнение с монотерапията с amlodipine, а стойностите на SI се повишават плавно в зависимост от дозата, като приложението на olmesartan/amlodipine 40/5 mg е свързано със статистически значимо повишение на SI за САН и ДАН спрямо amlodipine 5 mg (p<0.0001). През третия период SI нараства допълнително при титрираните пациенти.

Постигането на тези високи стойности на TPR и SI показва, че всяка от комбинациите olmesartan/amlodipine се характеризира с добро покритие на 24-часовия период на дозиране и осигурява плавно понижение на АН през цялото денонощие.

С това се доказва едно допълнително предимство на медикамента, тъй като трайната и плавна редукция на АН намалява вариабилността на стойностите на АН и свързания с нея повишен риск за увреда на таргетни органи при хипертониците.

От друга страна, понижението на ранните сутрешни стойности на АН също е от значение, като по този начин се редуцира риска за МАСЕ. Този факт означава, че прилаганата терапия не загубва своята ефективност в критичния ранен сутрешен период, който съвпада с терминалната част на действието на медикамента при еднократно дневно дозиране.

Профилът на безопасност на olmesartan/amlodipine в това проучване е много добър - нежеланите лекарствени реакции са редки, дори в подгрупите с високи дози на двете съставки в комбинираната терапия.

Допълнителни ползи от терапията с olmesartan/amlodipine и монотерапия с olmesartan

През последните години се натрупват доказателства, че централното аортно налягане (ЦАН) предсказва с по-голяма точност наличието на сърдечносъдова увреда в сравнение с измереното в лекарския кабинет АН (8).

Проучването SEVITENSION* показва, че комбинираната терапия olmesartan/amlodipine е с по-голяма ефикасност за намаляване на ЦАН в сравнение с комбинацията perindopril/amlodipine при пациенти с АХ и повишен сърдечносъдов риск (поне три допълнителни сърдечносъдови рискови фактори) (9).

Изпитването включва първоначален период от две до четири седмици на монотерапия с amlodipine 10 mg, след което 486 пациенти, при които не са достигнати таргетните стойности на АН, се рандомизират на olmesartan/amlodipine 40/10 mg или на perindopril/amlodipine 8/10 mg за период от 24 седмици. Възможно е добавяне на hydrochlorothiazide (HCTZ) за постигане на прицелното АН.

Първичната крайна цел е промяната в ЦАН, оценено с апланационна тонометрия на радиалната артерия. Вторичните крайни цели включват: 24-часово АМАН, АН, измерено в лекарския кабинет, както и нормализиране на стойностите на АН.

Понижението на ЦАН е по-голямо на фона на терапия с olmesartan/amlodipine (14.5+/-0.83 mmHg) в сравнение с това, постигнато при прием на perindopril/amlodipine (10.4+/-0.84 mmHg), p<0,0001.

24-часовите стойности за САН и ДАН, нощното САН и ДАН, дневното ДАН и измерените в лекарския кабинет САН и ДАН също се редуцират в по-голяма степен в групата с olmesartan/amlodipine в сравнение с тази на perindopril/amlodipine. 76% от болните в първата група достигат до прицелните стойности за АН в сравнение с 58% от втората група (p<0.0001).

И двете форми на лечение са добре поносими - честотата на нежелани лекарствени реакции е еднаква в двете групи, с изключение на кашлица, която се среща по-често на фона на терапия с perindopril/amlodipine.

При пациенти с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), при които честотата на инсулинова резистентност (IR), метаболитен синдром и хронично възпаление е повишена, приложението на olmesartan подобрява инсулиновата чувствителност и маркерите на възпалението (10).

В проучването 52 болни с ХБЗ стадий 3 и 4 са сравнени с 25 здрави контроли. В сравнение с контролите, пациентите с ХБЗ са с по-голяма обиколка на талията, по-високи стойности на АН и на триглицеридите и по-ниски нива на холестерола в липопротеините с висока плътност (HDL-C), увеличени нива на инсулин и на IR, оценена чрез индекса HOMA (Homeostasis Model Assessment).

Освен това при тях са увеличени стойностите на високочувствителния С-реактивен протеин (hs-CRP), тумор-некрозис фактор (TNF) алфа и интерлевкин 6 (IL-6). При пациентите се започва лечение с olmesartan 40 mg, като промяната в посочените показатели е оценена след 16 седмици.

Терапията с olmesartan води до значително понижение на АН, екскрецията на протеин в урината, плазмената концентрация на глюкоза и на инсулин, НОМА индекса и гликирания хемоглобин. Съществено се редуцират стойностите на hs-CRP и на фибриноген, като тези на адипонектин остават постоянни.

За olmesartan като монотерапия е доказано, че възстановява нощния спад на АН, като този ефект вероятно се дължи на увеличаването на натриевата екскреция през деня. Данните са от малко японско проучване с 20 пациенти с АХ и ХБЗ (11).

При тях за осем седмици се прилага olmesartan 10-40 mg. В резултат на лечението, средните 24-часови стойности на АН се понижават съществено, като съотношението на средното нощно и дневно АН намалява. Натриевата екскреция за денонощието остава непроменена, дневната екскреция се увеличава съществено, а нощната показва тенденция към понижение.

Платформа за лечение на пациенти с АХ и клинично изявена увреда на таргетен орган

През 2014 година Massimo Volpe и сътр. (12) създават платформа за лечение на хипертоници с клинично изявена увреда на таргетен орган с добре поносими комбинации от два или три антихипертензивни медикамента, съчетавайки olmesartan, amlodipine и НСТZ. Платформата е базирана на клинични доказателства, насоки за поведение и клиничен опит.

Изводите за клиничната практика:

- Едно от изискванията към съвременната антихипертензивна терапия е да осигурява траен контрол на АН в 24-часовия период на дозиране. Това позволява избягване на повишаване на АН през нощните и ранните сутрешни часове, като по този начин се понижава честотата на МАСЕ

- Трайността на контрола на АН при АМАН може да се изрази чрез TPR

- Освен това понижението на АН трябва да става плавно, като се избягват големи вариации в стойностите

- Намаляването на вариабилността в стойностите на АН води до регресия на увредата на таргетните органи

- Плавността на понижение на АН по време на АМАН се характеризира от SI

- Комбинираната антихипертензивна терапия с olmesartan/amlodipine в различни дози редуцира стойностите на 24-часовото, дневното и нощно САН и ДАН, както и ранните сутрешни нива на САН и ДАН в значително по-голяма степен в сравнение с монотерапията с amlodipine

- Приложението на olmesartan/amlodipine в различни дози води до увеличение на TPR и SI спрямо монотерапията с amlodipine, което означава, че комбинираната терапия осигурява както по-траен, така и по-плавен контрол на АН

- Комбинираната терапия olmesartan/amlodipine понижава в по-голяма степен ЦАН в сравнение с комбинацията perindopril/amlodipine

- При пациенти с ХБЗ приложението на olmesartan намалява инсулиновата резистентност и маркерите на възпаление

- В същата популация olmesartan увеличава дневната натриева екскреция и възстановява нощния спад на АН

Доц. д-р Яна СИМОВА, д.

Национална кардиологична болница

Акроними на клинични проучвания:

SEVITENSION - efficacy of SEVIkar compared to the combination of perindopril plus amlodipine on central arterial BP in patients with hyperTENSION

Използвани източници:

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34;2159-2219 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/34/28/2159.full.pdf

2. O’Brien E., Asmar R., Beilin L. et al. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement. J Hypertens 2003; 21: 821-848 http://journals.lww.com/jhypertension/Citation/2003/05000/European_Society_of_Hypertension_recommendations.1.aspx

3. Boggia J., Li Y., Thijs L. et al. Prognostic accuracy of day versus night ambulatory blood pressure: a cohort study. Lancet 2007; 370: 1219-1229 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(07)61538-4/abstract

4. Parati G. Blood pressure variability: its measurement and significance in hypertension. J Hypertens Suppl 2005; 23: S19-S25 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15821447

5. Omboni S., Fogari R., Palatini P. et al. . Reproducibility and clinical value of the trough-to-peak ratio of the antihypertensive effect: evidence from the sample study. Hypertension 1998; 32: 424-429 http://hyper.ahajournals.org/content/32/3/424.full.pdf

6. Parati G., Omboni S., Rizzoni D. et al. The smoothness index: a new, reproducible and clinically relevant measure of the homogeneity of the blood pressure reduction with treatment for hypertension. J Hypertens 1998; 16:1685-1691

7. Bilo G., Koch W., Hoshide S. et al. Efficacy of olmesartan/amlodipine combination therapy in reducing ambulatory blood pressure in moderate-to-severe hypertensive patients not controlled by amlodipine alone. Hypertension Research (2014) 37, 836-844 www.nature.com/hr/journal/v37/n9/index.html

8. Sharman J., Laurent S. Central blood pressure in the management of hypertension: soon reaching the goal? J Hum Hypertens. 2013;27:405-11 www.nature.com/jhh/journal/v27/n7/full/jhh201323a.html

9. Ruilope L., Schaefer A. The fixed-dose combination of olmesartan/amlodipine was superior in central aortic blood pressure reduction compared with perindopril/amlodipine: A randomized, double-blind trial in patients with hypertension. Adv Ther (2013) 30:1086-1099 http://link.springer.com/article/10.1007/s12325-013-0076-6

10. de Vinuesa S., Goicoechea M., Kanter J. et al. Insulin resistance, inflammatory biomarkers, and adipokines in patients with chronic kidney disease: Effects of angiotensin II blockade. J Am Soc Nephrol 2006;17: S206-S212 http://jasn.asnjournals.org/content/17/12_suppl_3/S206.abstract

11. Fukuda M., Yamanaka T., Mizuno M. et al. Angiotensin II type 1 receptor blocker, olmesartan, restores nocturnal blood pressure decline by enhancing daytime natriuresis. J Hypertens 2008; 26:583-588 http://journals.lww.com/jhypertension/toc/2008/03000

12. Volpe M., de la Sierra A., Kreutz R. et al. ARB-based single-pill platform to guide a practical therapeutic approach to hypertensive patients. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 2014; 21 (2):137-147 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40292-014-0043-6