Доказателства в подкрепа на приложение на Exforge HCT в съвременната клинична практика



01/06/2015

Тройната антихипертензивна комбинация amlodipine/valsartan/HCT в една таблетка (Exforge HCT на Novartis) е подходящ избор за терапия при голяма част от пациентите с артериална хипертония (АХ) (1).

Медикаментът е с мощен антихипертензивен ефект, благодарение на синергистичното действие на отделните си съставки, а комбинирането на медикаменти от три антихипертензивни класа в една таблетка допринася за повишаването на комплайънса към терапията (1, 2).

Избор на оптимална антихипертензивна стратегия

Известно е, че всяко повишение на систолното (САН) и диастолното артериално налягане (ДАН) с 20/10 mmHg съответно, е свързано с двукратно увеличение на сърдечносъдовата смъртност (3).

Знае се, също така, че контролът на артериалното налягане (АН) остава на незадоволително ниво. По данни от EUROASPIRE IV от началото на 2015 година, при пациенти след коронарна реваскуларизация или с преживян остър коронарен синдром АН остава над 140/90 mmHg при 43% от анализираната популация (4).

Повечето от хипертониците се нуждаят от два или повече антихипертензивни медикамента, за да постигнат таргетните стойности на АН (5). Това важи в още по-голяма степен за болните с повишен сърдечносъдов риск, както и за тези с увреда на прицелни органи.

В няколко големи клинични проучвания, като ASCOT-BPLA*, ALLHAT, UKPDS и ACCOMPLISH са прилагани поне два класа медикаменти с цел достигане до прицелното ниво на АН (6, 7, 8).

Скорошен мета-анализ показа, че допълнителното понижение на АН, което се постига при комбинирането на два различни класа антихипертензивни медикаменти (добавяне на втори медикамент) е приблизително пет пъти по-голямо в сравнение на полученото при удвояване на дозата на използваната монотерапия (9).

Едновременното използване на две или повече молекули води до подобряване на поносимостта към терапията (2). Добър пример в това отношение е комбинирането на блокери на калциеви канали (ССВ) и ангиотензин-рецепторни блокери (ARB).

ССВ причиняват артериална вазодилатация, с което се понижава общото периферно съдово съпротивление. Този ефект редуцира АН, но едновременно с това се повишава капилярното хидростатично налягане, с последваща транскапилярна ексудация на течност (поява на отоци).

От друга страна, ARB причиняват дилатация както на артериалната, така и на венозната система. Благодарение на венозната вазодилатация, повишеното капилярно хидростатично налягане се нормализира, което намалява ексудата и отоците.

Комбинирането на инхибитор на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) с диуретик (hydrochlorothiaide - НСТ) е друга полезна комбинация - двата антихипертензивни класа проявяват синергистични/допълващи се механизми на действие, като усилват антихипертензивната си ефективност.

НСТ активира РААС, поради което стойностите на АН стават по-силно зависими от ангиотензин ІІ. Това води до увеличение на ефикасността на РААС инхибиторите. Освен това НСТ в по-високи дози предизвиква загуба на калий в дисталните бъбречни тубули, което се балансира от калий-задържащия ефект на блокерите на РААС.

Метаболитните нарушения, които могат да се наблюдават при прием на тиазидни диуретици, като хипергликемия, инсулинова резистентност или хиперурикемия, също се балансират при добавянето на РААС инхибитор.

Въпреки всички налични доказателства, комбинираната антихипертензивна терапия все още не е достатъчно използвана в клиничната практика. Една от причините за това е терапевтичната инерция - при повече от 30% от случаите, когато АН остава над прицелните стойностите, лекарите не инициират промяна в терапията (10).

Известно е, че комплайнсът на пациентите в реалната клинична практика е по-нисък от този, който се описва в клинични проучвания - девет месеца след иницииране на терапията, близо една четвърт от болните преустановяват приема на поне един антихипертензивен медикамент (11).

Причините за това са множествени и включват субоптимална ефективност на антихипертензивното лечение, липса на добра поносимост към терапията, сложен режим на приемане на медикаментите, както и терапевтичната инертност от страна на лекарите, спомената по-горе.

Един елегантен начин за повишение на комплайънса е използването на фиксирани антихипертензивни комбинации - по този начин броят на болните, които не се придържат към терапията, намалява с около 25% (12).

Доказателства за ефективност на Exforge HCT

Ефективността на тройната антихипертензивна терапия с amlodipine/valsartan/HCT е доказана в големи, рандомизирани, двойно слепи клинични проучвания. През 2009 година Calhoun и сътр. (1) публикуват данни от изследване на 2271 хипертоници на средна възраст 53 години, със средни стойности на САН и ДАН съответно 170 и 107 mmHg, рандомизирани на посочената тройна терапия (amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg) или на един от трите варианта на двойна антихипертензивна комбинирана терапия: amlodipine/valsartan 10/320 mg, valsartan/HCT 320/25 mg или amlodipine/HCT 10/25 mg.

След триседмично проследяване, намаляването в стойностите на САН и ДАН е значително по-голямо при тройната в сравнение с всяка една от двойните комбинации. Пациентите с високи изходни стойности за САН (>/=180 mmHg) постигат внушително понижение на този параметър на фона на тройната комбинирана терапия - с близо 50 mmHg.

През 2011 година в Journal of Human Hypertension (13) е публикуван поданализ на същото проучване, който включва 283 участници с проведено амбулаторно мониториране на АН - изходно и след осемседмичен период на лечение с описаните тройна и двойни антихипертензивни комбинации в посочените дози.

Промяната в стойностите на 24-часовото, дневното и нощно САН и ДАН е значително по-голяма при прием на тройната комбинация amlodipine/valsartan/HCT в сравнение с всяка една от възможните двойни комбинации на тези три антихипертензивни медикамента.

Ефективността на тройната комбинация amlodipine/valsartan/HCT се запазва през целия 24-часов период на мониториране, включително и в ранните сутрешни часове (най-уязвимият период за настъпване на нежелани сърдечносъдови събития в резултат на активиране на симпатиковата нервна система, РААС и повишение на стойностите на АН).

И в двете цитирани проучвания поносимостта на тройната антихипертензивна комбинация valsartan/amlodipine/HCT е добра. Честотата на странични ефекти е еднаква в четирите сравнявани групи.

В друго проучване с 646 участника с АХ втора степен е сравнена ефикасността на тройната антихипертензивна терапия amlodipine/valsartan/HCT спрямо двойната терапия с amlodipine/HCT (14). Първоначално пациентите са рандомизирани на amlodipine/valsartan 10/160 mg или на amlodipine 10 mg, като на четвъртата седмица се добавя НСТ ако САН остава >130 mmHg.

След 8-седмично проследяване се установява значително по-изразено понижение на АН на фона на amlodipine/valsartan/HCT в сравнение с amlodipine/НСТ. Интересен е фактът, че допълнителното понижение на АН, което се постига при включване на НСТ към терапията, е по-голямо (7/4 mmHg за САН и ДАН), когато НСТ се добави към amlodipine/valsartan в сравнение с групата, където НСТ е добавен към amlodipine (3/1 mmHg, съответно).

Това може да се обясни с факта, че диуретиците намаляват вътресъдовия обем и активират РААС, с което антихипертензивната им ефективност се понижава, освен ако не са комбинирани с РААС блокер.

Както беше споменато по-горе, в реалната клинична практика контролът на АХ се различава от този в клиничните проучвания. В EXCITE се оценява ефективността, поносимостта и степента на придържане към антихипертензивна терапия с комбинация amlodipine/valsartan и amlodipine/valsartan/HCT в една таблетка при хипертоници от Средния Изток и Азия, отразявайки реалната клинична практика (15).

Включвани са 9 794 участници над 18-годишна възраст, на които лекуващият лекар, като част от рутинната си медицинска дейност, е предписал антихипертензивна терапия с комбинация amlodipine/valsartan (8 603) и amlodipine/valsartan/HCT (1 191) в една таблетка (като единствена терапия или като добавка към други антихипертензивни медикаменти). Продължителността на лечение е 26+/-8 седмици.

В края на проследяването, САН и ДАН намаляват съответно с 31 mmHg и 17 mmHg спрямо изходните стойности в групата с amlodipine/valsartan и с 37 mmHg и 18 mmHg, съответно, на фона на терапия с amlodipine/valsartan/HCT.

Таргетните стойности на АН в EXCITE се дефинирани като САН <140 mmHg и ДАН <90 mmHg, а при диабетици: САН <130 mmHg и ДАН <80 mmHg. Процентът на пациентите, които достигат до тези прицелни стойности в края на проучването, е 53% за amlodipine/valsartan и 55% за amlodipine/valsartan/HCT.

Ако се приложат едни и същи таргетни стойности за цялата изследвана група (независимо от наличието или липсата на диабет) - <140/90 mmHg, то процентът на достигналите тези стойности след терапия е 70% с amlodipine/valsartan и 71% с amlodipine/valsartan/HCT.

Лечението както с amlodipine/valsartan, така и с amlodipine/valsartan/HCT е добре поносимо. Странични ефекти се описват при 11.2% от пациентите в първата група и само при 6.1% от тези във втората група. Най-често срещания страничен ефект и в двете групи е периферният оток.

Мета-анализ от 11 клинични проучвания (общо 7563 участници) показва, че тройната антихипертензивна комбинация от ARB (valsartan или olmesartan), ССВ (amlodipine) и диуретик (HCT) във всяка приложена доза понижава по-ефективно АН в сравнение с двойната комбинация от същите медикаменти, без да повишава съществено риска за нежелани реакции (16).

Установява се също така, че значително по-голям брой пациенти достигат до прицелните стойности на АН на фона на тройна спрямо двойна антихипертензивна терапия.

При хипертоници с диабет тип 2 (ДТ2) добавянето на valsartan към двойната комбинация от amlodipine/HCT е по-ефективно за редукция на левокамерната (ЛК) хипертрофия и подобрение на диастолната функция в сравнение с добавянето на ramipril, въпреки еднаквите ефекти върху стойностите на АН в двете групи (17).

Включени са 293 диабетици с липса на оптимален контрол на АН на фона на терапия с amlodipine 10 mg и НСТ 12.5 mg, които са рандомизирани на valsartan 160 mg или ramipril 5 mg и проследени за една година.

ЛК мускулна маса, дебелината на септума и задната стена на ЛК намаляват съществено и в двете групи спрямо изходните стойности, но понижението е статистически значимо по-изразено при пациентите, рандомизирани на валсартан. Същата зависимост е отчетена и в степента на подобряване на ЛК диастолна функция.

Инициирането на антихипертензивна терапия с умерени дози ССВ, ARB и диуретик понижава в по-голяма степен стойностите на амбулаторно мониторираното АН в сравнение с комбинацията от максимална доза ARB и диуретик - данните са от под-проучване на EXALT (18).

Рандомизирани са 84 пациенти на amlodipine/valsartan/HCT 5/160/25 mg или на losartan/HCT 100/25 mg. Изходно и след края на 6-седмичното проследяване е проведено амбулаторно мониториране на АН.

Всички параметри при мониторирането (24-часови стойности на АН, АН в дневния и в нощния период, АН в последните четири часа от интервала на дозиране и процент на стойности на АН над нормата) показват значително по-добро повлияване на фона на тройната антихипертензивна комбинация amlodipine/valsartan/HCT с умерени дози на ССВ и ARB в сравнение с двойната комбинация losartan/HCT при максимална доза на ARB.

Изводите за клиничната практика:

- Значителна част от пацентите с АХ се нуждаят от повече от два антихипертензивни медикамента, за да постигнат прицелните стойности на АН (1, 5-8)

- При комбинирането на ССВ, ARB и НСТ антихипертензивните ефекти на отделните компоненти на терапията се потенцират, а нежеланите лекарствени ефекти намаляват (1-3, 9)

- Фиксираните медикаментозни комбинации повишават комплайънса към терапията (12)

- Тройната антихипертензивна комбинация amlodipine/valsartan/HCT в една таблетка е логичен избор за терапия при болни, които не постигат оптимален контрол на АН на фона на двойна медикаментозна комбинация, както и при тези, които приемат три антихипертензивни медикамента, но като свободна комбинация в различни варианти, за да се подобри къмплайънса (1, 13-18)

- Exforge HCT е с доказана антихипертензивна ефективност и в реалната клинична практика

Доц. д-р Яна Симова, д.

Национална кардиологична болница

Статията се издава с подкрепата на Новартис

Акроними на клинични проучвания:

EUROASPIRE - European Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to Reduce Events

ASCOT-BPLA - Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm

ALLHAT - Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

UKPDS - United Kingdom Prospective Diabetes Study

ACCOMPLISH - Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension

EXALT - EXforge As compared to Losartan Treatment

Използвани източници:

1. Calhoun D., Crikelair N., Yen J. et al. Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide triple combination therapy in moderate/severe hypertension: Secondary analyses evaluating efficacy and safety. Advances in Therapy 2009; 26 (11):1012-102 http://link.springer.com/article/10.1007/s12325-009-0077-7

2. Sica D. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs. 2002;62(3):443-62 http://link.springer.com/article/10.2165/00003495-200262030-00003

3. Lewington S., Clarke R. Qizilbash N. et al. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903-1913 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2802%2911911-8/abstract

4. Kotseva K., Wood D., De Bacquer D. et al. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries. Eur J Prev Cardiol. 2015 Feb 16 http://cpr.sagepub.com/content/early/2015/02/12/2047487315569401

5. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34;2159-2219 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/34/28/2159.full.pdf

6. Dahlof B, Sever P., Poulter N. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906. www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(05)67185-1/abstract

7. Bakris G. The importance of blood pressure control in the patient with diabetes. Am J Med 2004;116(5A):30S-8S www.amjmed.com/article/S0002-9343(03)00674-0/abstract

8. Jamerson K., Bakris G., Dahlof B. et al. Exceptional early blood pressure control rates: The ACCOMPLISH trial. B ood Press 2007;16:80-6. http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1080/08037050701395571

9. Wald D., Law M., Morris J. et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009;122:290-300 www.amjmed.com/article/S0002-9343(08)00992-3/abstract

10. Marquez-Contreras E., Coca A., de la Figuera M. et al. Cardiovascular risk profile of uncontrolled hypertensive patients. The Control-Project study. Med. Clin. (Barc.) 2007; 128:86-91 www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-resumen-alternativo-perfil-riesgo-cardiovascular-los-pacientes-13097993

11. Nicotra F., Wettermark B., Sturkenboom M. et al. Management of antihypertensive drugs in three European countries. J. Hypertens. 2009; 27:1917-1922 http://journals.lww.com/jhypertension/pages/articleviewer.aspx?year=2009&issue=09000&article=00026&type=abstract

12. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S. et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120(8):713-719 www.amjmed.com/article/S0002-9343(06)01151-X/abstract

13. Lacourciere Y., Crikelair N., Glazer R. et al. 24-Hour ambulatory blood pressure control with triple-therapy amlodipine, valsartan and hydrochlorothiazide in patients with moderate to severe hypertension. J Hum Hypertens 25: 615-622 www.nature.com/jhh/journal/v25/n10/full/jhh2010115a.html

14. Destro M., Crikelair N., Yen J. et al. Triple combination therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide vs dual combination therapy with amlodipine and hydrochlorothiazide for stage 2 hypertensive patients. Vascular Health and Risk Management 2010:6 821-827 www.dovepress.com/triple-combination-therapy-with-amlodipine-valsartan-and-hydrochloroth-peer-reviewed-article-VHRM

15. Sison J., Assaad-Khalil S., Najem R. et al. Real-world clinical experience of amlodipine/valsartan and amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide in hypertension: the EXCITE study. Current Medical Research & Opinion 2014, 1-9 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4309775/

16. Kizilirmak P., Berktas M., Uresin Y. et al. The Efficacy and Safety of Triple vs Dual Combination of Angiotensin II Receptor Blocker and Calcium Channel Blocker and Diuretic: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Hypertens 2013; 15 (3):193-200 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jch.12040/abstract

17. Fogari R., Zoppi A., Mugellini A. et al. Effects of valsartan or ramipril addition to amlodipine/ hydrochlorothiazide combination on left ventricular mass in diabetic hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Expert Opin. Pharmacother. 2012; 13(8):1091-1099

18. Duprez D., Ferdinand K., Purkayastha D. et al. Ambulatory blood pressure response to triple therapy with an angiotensin-receptor blocker (ARB), calcium-channel blocker (CCB), and HCTZ versus dual therapy with an ARB and HCTZ. Vascular Health and Risk Management 2011:7 701-708 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3237099/