Valsartan и повлияване на левокамерната хипертрофия при хипертоници с диабет



01/03/2015

При пациенти с артериална хипертония (АХ), диабет тип 2 (ДТ2) и левокамерна (ЛК) хипертрофия, при които прицелните стойности на артериалното налягане (АН) не са постигнати с двойната комбинация от amlodipine и hydrochlorothiazide (HCT), добавянето на valsartan е по-ефективно от това на ramipril по отношение на редукция на ЛК хипертрофия и подобрение на ЛК диастолна функция, въпреки сравнимите ефекти върху АН (1).

ЛК хипертрофия, която е белег за субклинично органно (сърдечно) засягане, се среща често при хипертоници и е свързана с повишен риск за сърдечносъдови усложнения. Наличието на увреда на таргетен орган, като например ЛК хипертрофия, поставя засегнатите лица в категория на повишен сърдечносъдов риск (2).

Нарушеният глюкозен метаболизъм и наличието на диабет представляват специфичен и самостоятелен рисков фактор за развитие на ЛК хипертрофия (3). Все по-често започва да се говори за диабетна кардиомиопатия - състояние, което обединява комплексните промени в миокарда, които настъпват при диабетиците.

Регресията на ЛК хипертрофия намалява риска за сърдечносъдови усложнения (4). Отделните антихипертензивни медикаменти, обаче, се различават по своята способност да редуцират миокардната мускулна маса - съществуват данни, че въпреки сходната си антихипертензивна активност инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi), ангиотензин-рецепторните блокери (ARB) и блокерите на калциевите канали (CCB) са по-ефективни в това отношение в сравнение с останалите антихипертензивни класове (5).

Настоящото ръководство на Европейското кардиологично дружество (ESC - European Society of Cardiology) за поведение при АХ препоръчва използването на комбинирана антихипертензивна терапия за постигане на оптимален контрол на АН при болните с повишен сърдечносъдов риск (6).

При диабетиците най-подходящата комбинация от антихипертензивни медикаменти е блокер на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), като ACEi или ARB, комбиниран с ССВ или ниска доза тиазиден диуретик (7).

При една значителна част от хипертониците, обаче, особено на фона на съпътстващ ДТ2, двойната антихипертензивна комбинация се оказва недостатъчна за достигане до таргетните стойности на АН, което налага добавяне на трети антихипертензивен медикамент. В тези случаи най-удачната комбинация е тази на РААС блокер, ССВ и ниска доза тиазиден диуретик.

За първи път италианска група автори сравнява ефективността на две тройни антихипертензивни комбинации върху степента на регресия на ЛК хипертрофия и подобряване на ЛК диастолна функция при болни с АХ и ДТ2 (1).

Fogari и съавтори скринират 351 лица с АХ, ДТ2 и ЛК хипертрофия, които преустановяват предшестващата си антихипертензивна терапия за две седмици, като през този период приемат плацебо. Подходящи за включване са тези от болните, които в края на плацебо-периода изпълняват следните условия:

- Систолно артериално налягане (САН) между 150 и 180 mmHg

- Диастолно артериално налягане (ДАН) между 95 и 110 mmHg

- Добре контролиран ДТ2 - гликиран хемоглобин (HbA1c) <7%

- ЛК хипертрофия, дефинирана като индекс на ЛК мускулна маса (ЛКМИ) >134 g/m2 при мъжете и >110 g/m2 при жените

Тези пациенти, които изпълняват включващите критерии, започват четири-седмична двойна антихипертензивна терапия с amlodipine 10 mg и HCT 12.5 mg. След този период допълнително са изключени лицата, които постигат АН </=130/80 mmHg или проявяват изразени странични ефекти на фона на двойната антихипертензивна комбинация.

Така 205 болни са рандомизирани на valsartan 160 mg или ramipril 5 mg в добавка към amlodipine 10 mg + HCT 12.5 mg, като от този момент нататък проучването е двойно-сляпо. На четвъртата седмица от инициирането на тройната терапия дозата на valsartan и на ramipril се удвоява, ако стойностите на АН остават >130/80 mmHg.

Проследяването е една година. Ехокардиографска оценка на ЛКМИ, диастолна и систолна функция на ЛК се провежда в края на плацебо периода, след едномесечната двойна антихипертензивна терапия и в края на едногодишния период на лечение с тройна комбинация. Ефектът от терапията върху АН, както и наличието на странични ефекти, се оценяват всеки месец.

Средната възраст на изследваните лица е 62+/-9 години. Средните стойности на АН преди иницииране на двойна антихипертензивна терапия са 158/99 mmHg, а преди рандомизиране на valsartan или ramipril - 143/87 mmHg. 178 от пациентите завършват пълния период на проследяване.

В края на периода на проследяване САН се понижава с 13.5 mmHg в групата с валсартан и с 13.4 mmHg в тази с рамиприл (p < 0.01 в сравнение с изходните стойности и в двете рамена). Съответните стойности за ДАН са -10.9 и -10.4 mmHg (p< 0.01).

Значимо понижение на САН и ДАН се отчита още на четвъртата седмица от терапията, като редукцията прогресира в хода на проследяването. Не се отчитат значими различия в антихипертензивната ефективност на тройните комбинации с valsartan и ramipril през нито един от периодите на оценка на ефекта. Сърдечната честота не се променя съществено в хода на лечението.

В групата с valsartan ЛКМИ намалява значително в края на първата година в сравнение с изходните стойности (-20.1%, p<0.001). Теледиастолната дебелина на междукамерната преграда също се редуцира (-20.3%, p<0.001 спрямо изходната стойност), както и дебелината в теледиастола на задната стена на ЛК (-16.3%, p<0.001).

На фона на ramipril също се отчита понижение на ЛКМИ (-14%, p<0.01), септума (-16.2%, p<0.001) и задната стена на ЛК (-9%, p<0.01) спрямо изходните стойности, но всяка една от тези редукции е статистически значимо по-слабо изразена в сравнение с наблюдаваните в групата с valsartan (p<0.05 за всяко сравнение).

И двете тройни антихипертензивни комбинации подобряват значително диастолната функция на ЛК (оценена с помощта на съотношението между Е и А вълните на трансмитралния кръвоток), но повишението на Е/А индекса в сравнение с изходните стойности е по-изразено на фона на valsartan (+18.9%, p<0.01 спрямо изхода) отколкото на фона на ramipril (+11.1%, p<0.05 спрямо изхода) - p<0.05 за сравнението между двата режима. Систолната функция на ЛК не се повлиява съществено от терапията.

Нивата на кръвната глюкоза на гладно, HbA1c, липидният профил, уреята и креатининът не се променят в хода на изследването. Докладвани са 13 случая на нежелано събитие в групата с valsartan (основно оток около глезените) и 30 в тази с ramipril (най-често кашлица, следвана от оток около глезените, умора и сърцебиене). Не са докладвани сериозни нежелани събития и в двете терапевтични групи.

В описаното проучване различната ефективност на valsartan и ramipril-базираните тройни антихипертензивни режими по отношение на ЛК хипертрофия е независима от степента на повлияване на стойностите на АН, която е еднаква при двата сравнявани терапевтични режима.

Вероятно обяснение за разликата в ефективността може е специфичното влияние на променения въглехидратен метаболизъм върху структурата и функцията на кардиомиоцитите при диабетиците.

При пациенти с ДТ2 са описани повишена активност на тъканната РААС, включително индуцирано от хипергликемията повишение на ангиотензин (АТ) ІІ и регулация нагоре/увеличаване на броя (up-regulation) на миокардните АТ1 рецептори (8).

АТ ІІ играе ролята на мощен растежен фактор, стимулиращ клетъчната пролиферация, затова усилената активация на АТ1 рецепторите от АТ ІІ в условието на хипергликемия може значително да допринесе за миокардната хипертрофия при диабетици (9).

Както ACEi, така и ARB, блокират РААС, но различното им място на действие води до различно повлияване на компонентите на РААС. При АСЕ инхибицията значително количество АТ ІІ остава активен, особено в сърцето, тъй като алтернативни ензимни системи, като химазната, допринасят за производството на АТ ІІ - феномен на „ангиотензиновото бягство“ (10).

Друго следствие на описания феномен може да бъде непълното потискане на алдостерон, който от своя страна увеличава синтеза на колаген и стимулира развитието на миокардна фиброза (11).

За разлика от АСЕi, ARB инхибират свързването на АТ ІІ към неговия АТ1 рецептор, като по този начин осигуряват много по-пълна блокада на неблагоприятните ефекти на АТ ІІ, включително растежните му стимули и секрецията на алдостерон. Освен това съпътстващото стимулиране на тип 2 рецептора на АТ ІІ от ARB води до увеличаване на ендогенния азотен окис и изява на съдово-протективни ефекти (12).

Описаните разлики във въздействието на ACEi и ARB върху отделните компоненти на РААС могат да бъдат от по-изразено значение по отношение на обратното развитие на ЛК хипертрофията на фона на повишена активност на РААС.

В описаното проучване не само наличието на диабет съдейства за активация на РААС, но също и съпътстващото приложение на НСТ и amlodipine - НСТ води до рефлексно активиране на РААС чрез понижение на вътресъдовия обем, а amlodipine стимулира производството на ренин чрез бъбречна вазодилатация, натриуреза и понижението на АН.

Изводите за клиничната практика:

- ЛК хипертрофия представлява белег за увреда на таргетен орган при пациентите с АХ и маркер за повишен сърдечносъдов риск (2)

- Метаболитните промени, характерни за диабетиците, увеличават риска за развитие на ЛК хипертрофия (9)

- Различните класове антихипертензивни медикаменти се различават по способността си да предизвикат регресия на ЛК хипертрофия - за блокерите на РААС и ССВ тази ефективност е по-изразена в сравнение с бета-блокерите и диуретиците (5)

- Наличието на диабет в съчетание с АХ поставя болните в категория на висок сърдечносъдов риск, където инициирането на комбинирана антихипертензивна терапия е показано (6)

- При голяма част от тези случаи двойната антихипертензивна терапия се оказва не достатъчно ефективна за постигане на прицелните стойности на АН, поради което се налага приложение на тройна комбинирана терапия (6, 7)

- Най-добрият и препоръчван вариант при комбиниране на три антихипертензивни медикамента е използването на РААС блокер, ССВ и ниска доза тиазиден диуретик (6, 7)

- В проучване с рандомизиран и двойно-сляп дизайн е доказано, че при пациенти с АХ, ДТ2 и ЛК хипертрофия, при които прицелните стойности на АН не са постигнати с двойната комбинация от amlodipine и HCT, добавянето на valsartan е по-ефективно от това на ramipril по отношение редукцията на ЛК хипертрофия и подобрение на ЛК диастолна функция, въпреки сравнимите ефекти върху АН (1)

- Вероятно обяснение за наблюдаваната различна ефективност на valsartan и ramipril по отношение редукцията на ЛК хипертрофия може да се дължи на специфичното място на блокиране на РААС за двата антихипертензивни класа и по-пълното потискане на действието на АТ ІІ, постигнато с помощта на ангиотензин-рецепторния блокер valsartan (8-12)

Д-р Яна СИМОВА, д.

Национална кардиологична болница

Статията се издава с подкрепата на Новартис

Използвани източници:

1. Fogari R., Zoppi A., Mugellini A. et al. Effects of valsartan or ramipril addition to amlodipine/ hydrochlorothiazide combination on left ventricular mass in diabetic hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Expert Opin. Pharmacother. 2012; 13(8):1091-1099 http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1517/14656566.2012.683175

2. Lorell B., Carabello B. Left ventricular hypertrophy: pathogenesis, detection and prognosis. Circulation 2000;102(4):470-9 http://circ.ahajournals.org/content/102/4/470.short

3. Devereux R., Roman M., Paranicas M. et al. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the strong heart study. Circulation 2000;101(19):2271-2276 http://circ.ahajournals.org/content/101/19/2271.long

4. Lindholm L., Ibsen H., Dahlof B. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359(9311):1004-10 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(02)08090-X/abstract

5. Klingbeil A., Schneider M., Martus P. et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003;115(1):41-6 www.amjmed.com/article/S0002-9343(03)00158-X/abstract

6. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34;2159-2219 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/34/28/2159.full.pdf

7. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27(11):2121-58 http://journals.lww.com/jhypertension/Citation/2009/11000/Reappraisal_of_European_guidelines_on_hypertension.1.aspx

8. Osei S., Price D., Laffel L. et al. Effect of angiotensin II antagonist eprosartan on hyperglycemia-induced activation of intrarenal renin-angiotensin system in healthy humans. Hypertension 2000;36(1):122-6 http://hyper.ahajournals.org/content/36/1/122.long

9. Privratsky J., Wold L., Sowers J. et al. AT1 blockade prevents glucose-induced cardiac dysfunction in ventricular myocytes: role of the AT1 receptor and NADPH oxidase. Hypertension 2003;42(2):206-12 http://hyper.ahajournals.org/content/42/2/206

10. Atlas S. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition. J Manag Care Pharm 2007;13(8 Suppl B):9-20 www.amcp.org/data/jmcp/Pages%209-20.pdf

11. Brilla C. Renin-angiotensin-aldosterone system and myocardial fibrosis. Cardiovasc Res 2000;47(1):1-3 http://cardiovascres.oxfordjournals.org/content/cardiovascres/47/1/1.full.pdf

12. Yasunari K., Maeda K., Nakamura M. et al. Left ventricular hypertrophy and angiotensin II receptor blocking agents. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2005;3(1):61-7