Овладяване на хипертонията с фиксирани комбинации – мечта или реалност



01/03/2015

Идеята за фиксираните комбинации за терапия на артериалната хипертония е с близо 20-годишна история. През 2003 година в British Medical Journal бе публикувана статия, която предлага идеята за превенция на сърдечносъдови заболявания чрез използване на така наречената polypill ("полипил"), включваща шест компонента за всеки човек на средна възраст с очакване за превенция на 80% от сърдечносъдовите заболявания (исхемична болест на сърцето и инсулт).

Предложените компоненти са: статин, нискодозирана ацетилсалицилова киселина (ASA), фолат и три ниски дози от антихипертензивни медикаменти - диуретик, АСЕ инхибитор и бета-блокер).

Дебатите относно оптималните компоненти на една политаблетка за превенция на сърдечносъдова болест в общата популация продължават и днес. Ползотворната роля на ASA в първичната превенция е противоречива, фолатът няма доказани ползи по отношение на сърдечносъдовите резултати.

Използването на статин е рационално, а използването на три антихипертензивни медикамента в ниски дози е препоръчително, тъй като трите лекарства водят до достатъчно понижаване на артериалното налягане (АН) при минимални странични ефекти.

Може да има резерви по отношение на трите анхипертензивни вещества, когато се препоръчват на общата популация. Анализ на представителни извадки от възрастна популация показа, че един от пет лекувани хипертоници е бил третиран с три или повече антихипертонични медикамента.

Последните указания на NICE препоръчват комбинацията от А (блокер на ренин-ангиотензин-алдостероновата система - RАAS-блокер) + С (калциев антагонист) + D (тиазидоподобен диуретик).

Този прост алгоритъм се основава на факта, че по-младите хора имат по-високи ренинови нива, които отговарят по-добре (по отношение на редуцирането на АН) на А лекарствата (АСЕ инхибитори или ангиотензин рецепторни блокери), докато по-възрастните хора имат тенденция към по-ниски ренинови нива и отговарят по-добре на С лекарствата (калциеви антагонисти).

В светлината на дискусиите за доказателства за ползите от диуретици в рандомизирани клинични проучвания трябва да се отбележи, че последните NICE указания препоръчват тиазидоподобен диуретик, като се препоръчва индапамид поради най-добър метаболитен профил.

Комбинацията А+С+D е най-обичайният трилекарствен режим, използван за контрол на артериална хипертония (АХ) след 2011 година.

Основните изводи от клиничните проучвания при АХ са, че основният механизъм за кардиопротекция е добрият контрол на АН и че първоначалният избор на стратегия предопределя до голяма степен успеха на терапията.

В България 75% от хипертониците не са контролирани, а 3/4 са с висок сърдечносъдов риск. Има различни причини за това: пациентът може да не взема предписаните медикаменти - така наречената "инертност на пациента"; прием на неефективна комбинация или странични нежелани ефекти.

Така че работата по отношение на подобряване на комплайанса на болните е от изключителна важност. Затова когато имаме възможност да намалим броя на таблетките, които трябва да се приемат от пациента, се очаква подобрение на комплайанса и на резултатността от терапията.

Есенциалната хипертония има множество патофизиологични механизми, свързващи генетични фактори и фактори на околната среда, което само по себе си обяснява ограничените възможности на монотерапията.

Антихипертоничните лекарства действат по множество различни пътища и поради това комбинацията от различни съставки с различни механизми на действие е разумен подход за постигане на контрол на АН. Комбинираните лекарствени средства имат адитивни фармакологични и хемодинамични, взаимно допълващи се и неутрализиращи страничните ефекти свойства.

Колко често се налагат три или повече медикаменти?

Анализът на големите клинични проучвания показва, че до 60% от лекуваните с комбинация от два медикамента пациенти с АХ не са постигнали контрол на АН.

От най-логичната и ефективна тройна комбинация в момента са налице няколко варианта за лечение на АХ: olmesartan medoxomil (OM)/amlodipine (AML)/hydrochlorothiazide (HCTZ); aliskiren (ALI)/AML/HCTZ; valsartan (VAL)/AML/HCTZ - Exforge HCT на Novartis и perindopril/AML/indapamide - Triplixam на Servier. Последните два варианта са на пазара в България.

Всяка от тези единични таблетки с тройна комбинация от медикаменти съдържа RAAS-блокер - инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (ACEi) или ангиотензин рецепторен блокер (ARB), или директен ренинов инхибитор (DRI), комбинирани с калциев антагонист и диуретик, извличайки по този начин изгода от допълнителните механизми на действие на отделните индивидуални компонентни терапии.

ACEi, DRI и ARB имат за цел различни аспекти от RAAS. Калциевите антагонисти предизвикват вазодилатация, водеща до понижаване на АН чрез въздействие на калциевите L-тип канали, намалявайки навлизането на екстрацелуларен калций в клетката.

Тази вазодилатация активира едновременно и RAAS и симпатиковата нервна системи и води до рефлексна вазоконстрикция и тахикардия. Но добавянето на RAAS блокиращо вещество отслабва предизвиканата от калциевия антагонист активация на RAAS, което предизвиква допълнителна антихипертонична ефикасност.

Тиазидните и тиазидоподобните диуретици имат сложен механизъм по отношение на хипертонията, но е известно че възпрепятстват реналния Na+/Cl-котранспортер, въздействуващ върху натриевото изчерпване и намаляване на плазмения обем.

При по-продължително действие, редуцирането на общото периферно съдово съпротивление има значение за понижаване на АН. Диуретиците първоначално редуцират интраваскуларния обем и активират RAAS, водейки до вазоконстрикция. При наличието на RAAS инхибитори този контрарегулаторен отговор отслабва.

Индуцираната от диуретиците активация на RAAS увеличава субстратните нива на АСЕi и ARB, превръщайки нискорениновите пациенти във високоренинови, осигурявайки логично понижаване на АН.

Дали отделните представители на диуретиците са равностойни от гледна точна на тяхното използване в комбинираната терапия е твърде противоречива тема за дискусия в момента. Проучвания, проведени с indapamide, като HYVET, PROGRESS, ADVANCE и неговото продължение ADVANCE-ON, показват значимо редуциране на сърдечносъдовия риск, особено когато медикаментът се използва в комбинация с калциеви антагонисти и ACEi.

Допълнително към подобрения контрол на АН, някои комбинации могат да бъдат асоциирани също с подобрената поносимост, например намаляване на периферния едем от дихидропиридиновия калциев антагонист чрез комбинирането му с AСЕi и/или диуретик.

Чрез антисимпатиковия ефект на АСЕi се притъпява увеличаването на сърдечната честота, в резултат от лечението с дихидропиридинов калциев антагонист.

Тройна комбинация при АХ - от теория към клинични доказателства

Вниманието ни ще бъде насочено основно върху Triplixam - периндоприл, индапамид и амлодипин, които са негови съставки и използвани в комбинация, водят до забележително намаляване на смъртността.

Ако направим анализ на данните от широкомащабните клинични проучвания с perindopril, с indapamide и комбинацията им, ще видим доказателства, натрупани от лечението на над 50 000 пациенти.

Като прибавим доказателствата от изпитването ASCOT, за предимствата на комбинираната терапия perindopril/amlodipine за допълнителна редукция на сърдечносъдовата смъртност с 24% в сравнение с комбинацията бетаблокер/диуретик при хипертоници, то предимствата на тройната комбинация са логично очаквани.

Тези факти са подкрепени от неотдавнашния анализ на проучванията ADVANCE и ADVANCE-CCB, които оценяват намаляването на смъртността при пациенти, които в първоначалната част на проучването с активно лечение са приемали perindopril и indapamide с добавяне на калциев антагонист.

Целта на ADVANCE-CCB е да се определи дали добавянето на калциеви антагонисти осигурява по-нататъшна протекция срещу сърдечносъдови инциденти и смърт при пациенти със захарен диабет.

Новият анализ на ADVANCE показва, че болните с изходно лечение с калциевия антагонист amlodipine, сравнени с тези, които са били без amlodipine, са били с много по-добри резултати по време на проучването. Това изследване доказва по-нататъшно 28% редуциране на смъртността при пациенти, приемащи тройната комбинация.

Ползите са много впечатляващи без това да бъде голяма изненада. Те са в унисон с вече описаните проучванията с perindopril и indapamide (HYVET, PROGRESS и ADVANCE), както и с резултата от ASCOT, с комбинацията от perindopril и amlodipine. Когато тези три субстанции са комбинирани, няма изненада, че ще се получи по-нататъшен благоприятен ефект. Това несъмнено води до по-голям брой пациенти под контрол на АН.

Необходимостта, която стои пред нас е широкото използване на комбинираната терапия. В предишните години вниманието беше фокусирано върху двойните комбинации. Но в момента има ясна тенденция поне при 1/4 от пациентите да се използват три или повече лекарства.

Triplixam може да бъде използван при различни групи пациенти. Eдна голяма част от болните , при които не се достига контрол с два медикамента (във фиксирана или свободна комбинация) се нуждаят от тази тройна комбинация.

Triplixam би могъл да бъде и идеалният медикамент при широка група пациенти с ІІ и ІІІ степен АХ.

Най-голямото предимство на този подход с фиксирана комбинация е подобрението на комплайанса. Това e изключително важно за пациентите, които с една единствена таблетка, използваща фактически три лекарства, ще могат да постигнат оптимален контрол на артериалното налягане.

Проф. д-р Цветана КЪТОВА, д.н.

Национална кардиологична болница

Използвани източници:

1. Gradman A. Rationale for triple combination therapy for management of high blood pressure. J Clin Hypertens (Greenwich), 2010, 12: 869-878

2. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: A European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens, 2009, 27: 2121-2158

3. Murray A., Koenig W., Garcia-Puig J. et al. Safety and efficacy of aliskiren/amlodipin hydrochlorothiazide triple combination in patients with moderate to severe hypertension: a 54 week, open-label study. J Clin Hypertens (Greenwich), 2012, 14: 821-827

4. Mancia G., de Baker G., Dominiczak A. et al. Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J. 2013; 28: 1462-1536

5. Poulter N. Combination therapy in the management of hypertension: which one for which patient? Medicographia 2012; 34 (1):63-72

6. Weber M., Schiffrin E., White W. et al. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community. A statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. J Hypertens 2014;32: 3-15

7. National Clinical Guideline Centre UK. Hypertension - the clinical management of primary hypertension in adults. August 2011

8. Tsoukas G., Anand S., Yang, K. et al. Dose-dependent antihypertensive efficacy and tolerability of perindopril in a large, observational, 12-week, general practice-based study. Am J Cardiovasc Drugs. 2011;11(1): 45-55

9. Nepogoda S., Ledyaeva A., Chumachok E. et al. Algorithm for selection of antihypertensive treatment in patients with metabolic syndrome and hypertension. Clin Drug investing. 2013;33(8): 553-561

10. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9590): 829-840

11. Dahlov B., Sever P., Poulter N. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366(9489): 895-906

12. Beckett N., Peters R., Fletcher A. et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358(18): 1887-1898

13. van Vark L., Bertrand M., Akkerhuis K. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. Eur Heart J. 2012;33(16): 2088-2097

14. Ferrari R., Boersma E. The impact of ACE inhibition on all-cause and cardiovascular mortality in contemporary hypertension trials. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2013;11(6):705-717

15. Savarese G., Costanzo P., Cleland J. et al. A meta-analysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure. J Am Coll Cardiol 15;61(2): 131-142

16. Chalmers L. et al., ADVANCE Collaborative Group. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) Trial. Hypertens, 2013;63:259-264