Olmesartan/amlodipine – подходящата комбинация с мощен ефект при пациенти с хипертония и затлъстяване



01/03/2015

Комбинираната антихипертензивна терапия olmesartan/amlodipine е оптимална лечебна стратегия на първи избор при голяма част от пациентите с артериална хипертония (АХ), намалява значително стойностите на артериалното налягане (АН) и повлиява благоприятно метаболитния и възпалителния профил в организма, което я прави особено подходяща при нарастващия брой хипертоници със затлъстяване.

Комбинирана терапия при АХ

АХ е отговорна за повече от седем милиона смъртни случаи годишно (1), а заболеваемостта до 2025 години се очаква да нарастне до един и половина милиарда души (2). Известно е, че понижението на АН води до редукция на честотата на инсулти (с около 35%), сърдечна недостатъчност (42%) и исхемична болест на сърцето (28%), и въпреки това АХ остава недостатъчно диагностицирана и лекувана (3).

Сред многото фактори, които допринасят за липсата на оптимален контрол на АН, заслужава да се споменат липсата на придържане към терапията от страна на пациентите и клиничната инерция от страна на лекарите, които не интензифицират антихипертензивната терапия, когато оптималните стойности на АН не са постигнати (4).

Удвояването на дозата на определен антихипертензивен медикамент, използван като монотерапия, може да доведе до повишена честота на нежелани лекарствени реакции и да намали комплайънса на болния.

Комбинираната терапия предлага възможността за подобряване на контрола на АН, съчетавайки ефектите на два антихипертензивни класа и позволявайки използването на по-ниски дози (като по този начин се намаляват нежеланите лекарствени реакции).

Скорошен мета-анализ на 42 проучвания с 10 968 участници показа, че допълнителното понижение на АН, постигнато чрез комбиниране на представители на два различни антихипертензивни класа, е приблизително пет пъти по-голямо от намалението на АН в резултат на удвояване на дозата на единствен медикамент (5).

Наличните данни показват, че поне 75% от хипертониците ще се нуждаят от комбинирана антихипертензивна терапия, за да постигнат таргетните стойности на АН (6).

Поради това настоящите препоръки на Европейското кардиологично дружество и Европейското дружество по хипертония (ESC/ESH) препоръчват комбинираната антихипертензивна терапия (алтернатива на монотерапията) като средство на първи избор, особено при хора с повишен сърдечносъдов риск (7).

Затлъстяване и артериална хипертония

Броят на възрастните хора с наднормено тегло (индекс на телесна маса - ИТМ =/>25 kg/m2) се е увеличил през периода 1980-2013 година от 28.8 на 36.9% (+8.1%) при мъжете и от 29.8 на 38% (+8.2%) при жените.

В развитите страни от 2006 година насам се наблюдава забавяне на ръста на този проблем, достигнал пик през периода 1992-2002 (в България проблемът продължава да расте, подобно на развиващите се държави), най-вече сред хората на възраст от 20 до 40 години.

В развиващите се страни наднорменото тегло и затлъстяването са по-разпространени сред жените над 25 години отколкото при мъжете на тази възраст. Сред жените най-висок е дялът на затлъстелите около 55 години, а при мъжете - около 45 години.

Общият брой на хората с наднормено тегло и затлъстяване е достигал през 2013 година 2.1 милиарда спрямо 857 милиона през 1980 година, според системен обзор и анализ на 1769 проучвания, публикуван в списание Lancet (8). Данните са от общо 188 държави.

Хората със затлъстяване имат повишен риск за развитие на АХ, а от друга страна при хипертониците с обезитас се наблюдава както повишен риск за бъдещи нежелани сърдечносъдови инциденти, така и значително по-трудно постигане на прицелните стойности на АН (7). При голям процент от тези случаи се налага използване на комбинирана антихипертензивна терапия.

Честотата на срещане на метаболитен синдром (МетС) при хипертониците (особено тези със затлъстяване) също е много висока и достига до 50% (9), а на фона на МетС рискът за развитие на диабет тип 2 (ДТ2) е значително повишен (10).

При тези пациенти изборът на антихипертензивна терапия може да повлияе на риска за новопоявил се ДТ2 - известно е, че блокерите на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) подобряват инсулиновата чувствителност и понижават риска за възникване на ДТ2 в сравнение с плацебо.

Блокерите на калциевите канали (ССВ) са неутрални в това отношение, докато бета-блокери (без вазодилатативните) и диуретиците повишават риска за поява на ДТ2, поради понижението на инсулиновата чувствителност, което предизвикват (11). Следователно комбинираната антихипертензивна терапия с РААС блокер и ССВ може да е особено благоприятна при лица с висок метаболитен риск.

Olmesartan в комбинация с amlodipine

Olmesartan medoxomil е ангиотензин-рецепторен блокер (ARB) с висок афинитет към рецептор тип 1 за ангиотензин (АТ) ІІ, което осигурява значителна антихипертензивна ефективност с продължителен ефект при еднократно дневно дозиране.

Olmesartan притежава органопротективни ефекти (нефропротективен и анти-атеросклеротичен) и, подобно на другите представители на този клас, е с профил на странични ефекти, подобен на плацебо (12).

При сравнение на olmesartan 20 mg с други представители на класа (candesartan 8 mg и telmisartan 40 mg) при хипертоници с ДТ2 в проучването COTO* се установява, че измереното в лекарския кабинет (офисно) АН, амбулаторно измереното в домашни условия сутрешно АН и албуминът в урината се понижават в по-голяма степен на фона на терапия с olmesartan в сравнение с останалите два ARB (13).

Комбинирането на ARB с ССВ е една от препоръчваните и често използвани антихипертензивни комбинации (7). Приложението на комбинирана антихипертензивна терапия в една таблетка - фиксирана комбинация - създава допълнително удобство за пациентите, което повишава и комплайънса към терапията.

Фиксирани комбинации на olmesartan + amlodipine в различни дози (20/5 mg, 40/5 mg и 40/10 mg) са одобрени в няколко европейски страни за еднократно дневно приложение.

Ефикасност на комбинираната терапия olmesartan + amlodipine в общата популация на хипертониците

Ефективността на комбинацията olmesartan + amlodipine е доказана в голям брой клинични проучвания. COACH* е двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване с 1923 участници с нелекувана АХ, които са рандомизирани на 8-седмична монотерапия с olmesartan 20-40 mg или с amlodipine 5-10 mg, или на комбинирана терапия olmesartan + amlodipine във всеки един от възможните дозови варианти (14).

Всички варианти на монотерапия или комбинирана антихипертензивна терапия понижават съществено стойностите на АН след осемседмичен прием в сравнение с изходните стойности, с прогресивно нарастване на ефекта при титриране на дозите.

Редукцията на систолното и диастолното АН, на фона на комбинирана терапия, е значително по-висока в сравнение с монотерапията със съответните дози на медикаментите.

Около 85% от максималния антихипертензивен ефект се постига още през първите две седмици от лечението. Значително по-голям процент от пациентите на комбинирана терапия (близо 50%) достигат до прицелните стойности на АН в сравнение с всяка една от монотерапиите.

Други две рандомизирани и заслепени клинични проучвания сравняват ефекта от добавяне на olmesartan спрямо плацебо при 755 хипертоници с неадекватен контрол на АН на фона на монотерапия с amlodipine (15) и от добавянето на amlodipine спрямо плацебо при пациенти на монотерапия с olmesartan, но без достигане до прицелните нива на АН (16).

И двете проучвания показват значително понижение на систолното и диастолното АН на фона на комбинирана терапия olmesartan + amlodipine спрямо добавянето на плацебо към всеки един от вариантите на монотерапия.

AZTEC* е отворено проучване с титриране на дозите при 185 хипертоници, при които след четириседмичен прием на плацебо се инициира 12-седмично активно лечение първоначално с amlodipine 5 mg, след което на всеки три седмици, ако АН остава >/=120/80 mmHg, терапията се титрира до olmesartan + amlodipine 20/5 mg, 40/5 mg и 40/10 mg (17).

Проведено е амбулаторно мониториране на АН, при което се установява, че степента на редукция на систолното и диастолното АН след 12 седмици на активно лечение е съответно -21 mmHg и -13 mmHg спрямо изходните стойности, като 71% от болните достигат до прицелните стойности при амбулаторно мониториране на АН (<130/80 mmHg).

BP-CRUSH* е подобно на AZTEC изследване с отворен дизайн и степенно титриране на дозите на антихипертензивните медикаменти (18). Тук периодът на активно лечение е 20 седмици. Включени са 999 пациенти с неконтролирана АХ на фона на монотерапия.

Дизайнът на проучването позволява добавяне на hydrochlorothiazide (HCT) към комбинацията olmesartan + amlodipine с титриране до максимална доза 40/10/25 mg на четириседмични интервали ако АН остава >120/70 mmHg. По този начин прицелните стойности на систолното АН (<140 mmHg или <130 mmHg при диабетици) се постигат при 76% от участниците.

Ефективност на olmesartan + amlodipine при хипертоници със затлъстяване

Поданализ на проучването AZTEC изследва насочено пациентите с ИТМ =/>30 kg/m2 - 96 души или 52% от изследвана група - и ги сравнява с останалите участници, които нямат затлъстяване (19).

Изходните стойности на амбулаторно мониторираното АН са еднакви в двете подгрупи - 143.7+/-9.8 и 84.9+/-8.2 mmHg при болните със затлъстяване и 146.1+/-12.2 и 86.6+/-7.6 mmHg в останалата част от групата. Стойностите на офисното АН са съответно 158.2+/-12.5 и 94.2+/-8.5 mmHg, и 158.3+/-12.8 и 91.4+/-8.6 mmHg.

През 12-седмичния период на активно лечение при по-голямата част от пациентите и в двете групи дозите са титрирани до най-високата доза за комбинирана терапия olmesartan + amlodipine (40/10 mg) - при 73% от затлъстелите и 72% от незатлъстелите участници.

Намалението на средните 24-часови стойности на амбулаторно мониторираното систолно и диастолно АН в края на периода на проследяване е 21.6+/-1.1 и 13.4+/-0.8 mmHg в подгрупата със затлъстяване и 21.1+/-1.2 и 12+/-0.7 mmHg във втората подгрупа (p<0.0001 при сравнение спрямо изходните стойности).

Значимо понижение в стойностите на амбулаторно определеното АН e наблюдаванo не само за средните 24-часови нива на АН, но също така и за дневните и нощните показания, както и за стойностите през последните два, четири и шест часа от интервала на дозиране на медикамента.

Отчита се също така и значимо намаление на офисното АН: 25.2+/-1.4 и 12.3+/-0.9 mmHg при хората със затлъстяване и 22.9+/-1.6 и 11.8+/-0.98 mmHg при останалите участници.

В проучването се оценява пропорцията от пациентите, които достигат до таргетни стойности на АН, като по отношение на амбулаторно мониторираното АН са зададени следните прицелни нива: <130/80 mmHg, <125/75 mmHg и <120/80 mmHg, а за офисното АН таргетите са: <140/90 mmHg, <130/80 mmHg и <120/80 mmHg.

При амбулаторна оценка на АН се установява, че повече от обезните участници достигат до всяко едно от прицелните нива за АН, докато при офисно измерените стойности на АН, таргетните нива са достигнати при еднакъв процент в двете групи.

Проучването OLAS* изследва 120 души с МетС и АХ, които са рандомизирани на olmesartan + amlodipine 20/5 mg или на olmesartan + НСТ 20/12.5 mg и проследени 18 месеца (20).

На третия месец, ако систолното АН все още е >140 mmHg, първоначалните дози на комбинираната терапия се удвояват, на шестия месец се добавя doxazosin 4 mg, а на деветия - дозата се удвоява, ако горното условие не е изпълнено.

Проследяват се АН, кръвната глюкоза на гладно, метаболитни параметри (инсулинова чувствителност и адипонектин) и възпалителни маркери (тумор-некрозис фактор алфа, С реактивен протеин, интерлевкин 1 бета, 6 и 8, интрацелуларна адхезионна молекула 1 и съдова клетъчно-адхезионна молекула 1), както и албуминурия.

Установява се, че понижението на АН е еднакво в двете рамена на проучването, като 80% от участиците достигат до прицелните стойности на АН. Редукцията на албуминурията също не се различава между групите (50%).

Единствено комбинацията olmesartan + amlodipine, обаче, повлиява благоприятно метаболитните параметри (индексът на инсулинова резистентност намалява с 24%, р<0.01, плазменият адипонектин се повишава с 16%, p<0.05) и значително понижава всички възпалителна маркери, с изключение на CRP, спрямо изходните им стойности.

Терапията с olmesartan + НСТ не повлиява метаболитните параметри и възпалителните маркери, с изключение на С-реактивния протеин, чийто стойности се редуцират съществено спрямо изходните и в двете изследвани подгрупи, без да се отчита значима разлика между тях.

Заслужава да се спомене, че по време на проучването трима болни (5%) в групата с olmesartan/amlodipine развиват ДТ2, докато в групата с olmesartan/HCT това се наблюдава при 11 от участниците (18.3%) - относителна редукция на риска за новопоявил се ДТ2 - 13.3% (р=0.02).

Поносимост

В клиничните проучвания, които сравняват комбинираната терапия olmesartan + amlodipine спрямо съответните монотерапии, честотата на нежеланите лекарствени реакции е от 5.3 до 7.7% при комбинираната терапия в сравнение със 7.4 и 8.9% при пациентите на монотерапия с amlodipine или olmesartan, съответно (21).

Изводите за клиничната практика:

- Комбинираната антихипертензивна терапия все повече се налага като стандарт в лечението на АХ

- Всеки втори хипертоник е със затлъстяване, което затруднява контрола на АН и увеличава сърдечносъдовия риск

- Комбинацията РААС блокер и ССВ е особено подходяща при хората с АХ и затлъстяване

- Антихипертензивният ефект от терапия с olmesartan + amlodipine е значително по-силен в сравнение с всеки един от компонентите като монотерапия и позволява достигане до прицелните стойности на АН при голяма част от пациентите

- Приложението на olmesartan + amlodipine при хипертоници с обезитет води до значителна редукция на стойностите на АН, която е сравнима с тази при болни без затлъстяване

- Терапията с olmesartan + amlodipine се отразява по-благоприятно върху метаболитния и възпалителния профил на болните с АХ и МетС в сравнение с olmesartan + НСТ

- Комбинираната антихипертензивна терапия olmesartan + amlodipine е добре поносима с честота на срещане на нежелани лекарствени реакции, подобна на и дори по-ниска от тази при монотерапия с отделните й компоненти

Д-р Яна СИМОВА, д.

Национална кардиологична болница

Акроними на клинични проучвания:

COTO - Candesartan to Olmesartan or Telmisartan to Olmesartan in hypertensive patients with type 2 diabetes

COACH - Combination of Olmesartan Medoxomil and Amlodipine Besylate in Controlling High Blood Pressure

AZTEC - AZOR Trial Evaluating Blood Pressure Reduction and Control

BP-CRUSH - Blood Pressure Control in All Subgroups with Hypertension

OLAS - OLmesartan/Amlodipine vs olmesartan/hydrochlorothiazide in metabolic Syndrome

Използвани източници:

1. Ezzati M., Lopez A., Rodgers A. et al. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet. 2002 Nov 2; 360(9343):1347-60 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(02)11403-6/abstract

2. World Health Organization. Reducing Risks, Promoting Healthy Life The World Health Report www.who.int/whr/2002/en/whr02_en.pdf

3. Dolor R., Yancy W., Owen W. et al. Hypertension Improvement Project (HIP): study protocol and implementation challenges. Trials. 2009;10:13 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2654882/

4. Cushman W., Basile J. Achieving blood pressure goals: why aren`t we? J Clin Hypertens (Greenwich) 2006;8(12):865-872 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1524-6175.2006.05789.x/full

5. Wald D., Law M., Morris J. et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials.Am J Med. 2009;122(3):290-300 www.amjmed.com/article/S0002-9343(08)00992-3/abstract

6. Gradman A., Basile J., Carter B. et al. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens. 2010;4(2):90-98 www.ashjournal.com/article/S1933-1711(10)00043-4/abstract

7. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34;2159-2219 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/34/28/2159.full.pdf

8. Ng M., Fleming T., Robinson M. et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2014; 384 (9945):766-781 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2814%2960460-8/abstract

9. Barrios V., Escobar C., Calderon A. et al. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with hypertension treated in general practice in Spain: an assessment of blood pressure and low-density lipoprotein cholesterol control and accuracy of diagnosis. J Cardiometab Syndr 2007; 2: 9-15 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1559-4564.2007.06313.x/full

10. Liu S., Guo Z., Hu X. et al. Risks for type-2 diabetes associated with the metabolic syndrome and the interaction between impaired fasting glucose and other components of metabolic syndrome the study from Jiangsu, China of 5 years follow-up. Diabetes Res Clin Pract 2008; 81: 117-123 www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(08)00114-9/abstract

11. Elliott W., Meyer P. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201-207 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(07)60108-1/abstract

12. Scott L., McCormack P. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension. Drugs. 2008; 68(9):1239-1272 http://link.springer.com/article/10.2165/00003495-200868090-00005

13. Daikuhara H., Fukunaga K., Ohshima T. Difference in the effects of switching from candesartan to olmesartan or telmisartan to olmesartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: the COTO study. Drug Design, Development and Therapy 2014:8 219-226 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933665/

14. Chrysant S., Melino M., Karki S. et al. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther.2008; 30(4):587-604 www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(08)00141-0/abstract

15. Volpe M., Brommer P., Haag U. et al. Efficacy and tolerability of olmesartan medoxomil combined with amlodipine in patients with moderate to severe hypertension after amlodipine monotherapy: a randomized, double-blind, parallel-group, multicentre study. Clin Drug Investig.2009; 29(1):11-25 http://link.springer.com/article/10.2165/0044011-200929010-00002

16. Barrios V., Brommer P., Haag U. et al. Olmesartan medoxomil plus amlodipine increases efficacy in patients with moderate-to-severe hypertension after monotherapy: a randomized, double-blind, parallel-group, multicentre study. Clin Drug Investig.2009; 29(7):427-439 http://link.springer.com/article/10.2165/00044011-200929070-00001

17. Punzi H., Neutel J., Kereiakes D. et al. Efficacy of amlodipine and olmesartan medoxomil in patients with hypertension: the AZOR Trial Evaluating Blood Pressure Reductions and Control (AZTEC) study. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010; 4(4):209-221 http://tak.sagepub.com/content/4/4/209.abstract

18. Weir M., Hsueh W., Nesbitt S. et al. Effects on BP control of amlodipine (AML)/olmesartan medoxomil (OM), with or without hydrochlorothiazide (HCTZ), in patients not controlled by prior antihypertensive monotherapy (late breaker at the American Society of Hypertension 25th Annual Scentific Meeting, New York) J Clin Hypertens (Greenwich) 2010;12(7):536

19. Punzi H., Pharm A., Waverczak W. et al. Efficacy of Amlodipine and Olmesartan Medoxomil in Hypertensive Patients With Diabetes and Obesity. J Clin Hypertens 2011; 13 (6):422-430 http://onlinelibrary.wiley.com/enhanced/doi/10.1111/j.1751-7176.2010.00422.x/

20. Martinez-Martin F., Rodriguez-Rosas H., Peiro-Martinez I. Olmesartan/amlodipine vs olmesartan/hydrochlorothiazide in hypertensive patients with metabolic syndrome: the OLAS study. J Human Hypertens 2011; 25:346-353 www.nature.com/jhh/journal/v25/n6/full/jhh2010104a.html

21. Kreutz R. Olmesartan/amlodipine: a review of its use in the management of hypertension. Vasc Health Risk Manag. 2011; 7: 183-192 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3072742/pdf/vhrm-7-183.pdf