Значение на поносимостта към антихипертензивната терапия – предимствата на различния калциев антагонист lercanidipine

Lercanidipine, който принадлежи към групата на дихидропиридиновите блокери на калциеви канали (ССВ), осигурява ефективен контрол на артериалното налягане (АН) при по-ниска честота на свързаните с вазодилатация странични ефекти в сравнение с останалите представители на класа.

Това обуславя по-добрата поносимост към дългосрочнатта терапия с lercanidipine, което от своя страна е свързано с по-висока степен на придържане към лечението и съответно - с по-добра очаквана прогноза.

Въведение

Въпреки значителния брой на достъпни антихипертензивни медикаменти, 50-65% от пациентите, лекувани за артериална хипертония (АХ), не постигат контрол на АН (1, 2).

Една от основните причини за подобна висока честота на неконтролирано АН е липсата на придържане (persistence) към терапията, което от своя страна се дължи основно на недостатъчна ефективност и липса на добра поносимост към терапията, поради изява на странични ефекти (3).

Значението на споменатите факти е голямо, тъй като за да може една антихипертензивна терапия да бъде ефективна, тя трябва да бъде съблюдавана, а за да се придържа пациентът към определен медикаментозен режим, той трябва да е с добра поносимост.

Затова придържането към терапията е независим предсказващ фактор за резултатите от нея и значително понижава риска за сърдечносъдови инциденти, развитие на бъбречна дисфункция и инсулт (2).

Дихидропиридинови ССВ и поносимост

Дихидропиридиновите ССВ се прилагат за лечение на АХ и хронична стабилна стенокардия (4). Те понижават АН като селективно инхибират навлизането на калций в кардиомиоцитите и съдовите гладкомускулни клетки, предизвиквайки вазодилатация.

Описаният вазодилататорен ефект на ССВ може да е свързан с някои специфични странични ефекти като периферен оток, главоболие и зачервяване (5). Обикновено, най-често срещаният страничен ефект е периферният оток, който засяга от 3 до 19% от болните на терапия с дихидропиридинови ССВ в рандомизирани клинични проучвания (РКП) (6).

Въпреки факта, че тези странични ефекти не са животозастрашаващи, те могат да бъдат неприятни за голяма част от пациентите (особено отокът около глезените) и да допринесат за не добро придържане към терапията.

Сравнение на поносимостта към lercanidipine с тази към останалите дихидропиридинови ССВ

По-новите липофилни дългодействащи дихидропиридинови ССВ, като lercanidipine, lacidipine и manidipine, се свързват с подобрен профил на поносимост в сравнение с по-старите генерации дихидропиридинови ССВ, като nifedipine, felodipine и amlodipine (7).

Lercanidipine притежава значително по-висока съдова селективност, благодарение на удължения си рецепторен полуживот в сравнение с останалите ССВ, което означава, че желаната терапевтична вазодилататорна активност се постига на фона на минимален или дори липсващ негативен ефект върху миокардната контрактилност (7).

В мета-анализ на осем РКП с 2 034 участници е сравнена поносимостта към антихипертензивна терапия с lercanidipine спрямо хидрофилни дихидропиридинови ССВ (nifedipine, felodipine и amlodipine) и спрямо други липофилни ССВ (lacidipine и manidipine) (8).

Ефективността по отношение на степента на понижение на АН не се различава между lercanidipine и останалите хидрофилни и липофилни дихидропиридинови ССВ. Честотата на периферния оток на фона на терапия с lercanidipine е значително по-ниска в сравнение с хидрофилните дихидропиридинови ССВ (относителен риск - RR 0.44, 95% доверителен интервал - СІ 0.31-0.62, т.е. относително понижение на риска с 56%), а честотата на главоболие и зачервяване не се различава между тези две групи.

В сравнение с останалите липофилни дихидропиридинови ССВ, lercanidipine показва еднаква честота на изява както на главоболие и зачервяване, така и на периферен оток.

Честотата на преустановяване на терапията поради отоци около глезените или други странични ефекти на фона на прием на lercanidipine е значително по-ниска в сравнение с тази при лечение с представители на хидрофилните дихидропиридинови ССВ, но еднаква с вероятността за отказ от лечение на фона на други липофилни ССВ.

Проучването TOLERANCE* има за цел да сравни поносимостта към високи дози lercanidipine (20 mg) спрямо тази към високи дози от други често използвани дихидропиридинови ССВ - amlodipine 10 mg или nifedipine със забавено освобождаване 60 mg (9).

Включени са 650 души, при които честотата на странични ефекти, свързани с вазодилатацията, е значително по-ниска на фона на lercanidipine в сравнение с amlodipine или nifedipine GITS, при еднаква ефективност по отношение на понижение на АН в двете групи.

В друго проучване на Borghi и сътр. (7), 125 участници, които са на терапия с amlodipine, felodipine, nifenipine GTS или nitrendipine с данни за специфични за ССВ странични ефекти, преминават за четири седмици на лечение с lercanidipine, след което отново се връщат към първоначалната си терапия.

Резултатите показват, че при сравними стойности на АН, lercanidipine е свързан със значително по-ниска честота на оток около глезените, зачервяване, обрив, главоболие и световъртеж в сравнение с останалите ССВ (p<0.001).

Периферните отоци като страничен ефект на ССВ се срещат по-често при жените, отколкото при мъжете и субективно се усещат като по-неприятни отново от женския пол. В норвежко проучване с 92 постменопаузални жени с АХ се сравнява честотата на периферни отоци при осемседмично лечение с lercanidipine 10 mg, с титриране до 20 mg, спрямо amlodipine 5 mg, с титриране до 10 mg (10).

В този случай тежестта на периферните отоци освен клинично и според субективната симптоматика е оцeнена и чрез волуметричен метод. В края на периода на проследяване обемът на долните крайници нараства с 60 ml на фона на терапия с amlodipine спрямо 5 ml при прием на lercanidipine (p<0.001).

Процентът на пациенти с клинични данни за оток около глезените при физикален преглед на фона на терапия с amlodipine или lercanidipine е съответно 33 и 10% (p=0.01), симптоми на подуване на краката се описват при съответно 64 и 22% (p<0.001), а тежест в краката - при 47 и 12%, съответно (p<0.001). Повлияването на стойностите на АН е еднакво в двете сравнявани групи.

По-различен е дизайнът на проучването ELYPSE* - в него се оценява ефективността и поносимостта към lercanidipine във всекидневната клинична практика. При 9059 хипертоници на средна възраст 63 години се назначава терапия с lercanidipine 10 mg и се проследяват за три месеца.

Стойностите на систолното и диастолно АН спадат значително в края на първия месец от лечението, с известно допълнително повлияване до края на третия месец. Общата честота на странични ефекти е 6.5%, сред които най-често срещано е главоболието (2.9%), следвано от периферен оток (1.2%), зачервяване (1.1%) и сърцебиене (0.6%). Преустановяване на лечението се наблюдава при <1% от болните.

Интересни са резултати от проучване с близо 6000 участници, при които дихидропиридинов ССВ се добавя към друг антихипертензивен медикамент и се оценява степента на придържане към терапията (12).

Авторите установяват, че съблюдаването на терапията е най-добро, когато ССВ се добави към инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi), следващо в класацията е добавяне към ангиотензин рецепторен блокер (ARB), а най-ниска степен на придържане се отчита при комбиниране на ССВ с диуретик.

По отношение на придържането към терапията lercanidipine се оказва най-подходящият дихидропиридинов ССВ за добавяне към ACEi или ARB - отчита се значително по-дълъг период на съблюдаване на лечението при комбиниране на ACEi или ARB с lercanidipine в сравнение с amlodipine.

Както видяхме, придържането към терапията е различно при отделните представители на дихидропиридиновите ССВ. Комплайънсът и придържането към терапията определят нейната ефективност, а постигането на оптималните стойности на АН е фактор, който съществено намалява смъртността.

Тази хипотеза изследват Orliz и съавтори (13). Те установяват връзка между прекъсването на новоназначената антихипертензивна терапия с дихидропиридинови ССВ и вероятна смъртност, оценена като времето когато пациентът е престанал да изпълнява в аптеките предписаните му рецепти, при условие че от този момент са минали поне шест месеца.

При останалите представители на дихидропиридиновите ССВ се доказва 88% по-висока честота на преустановяване на терапията и също така по-висок риск за вероятна смъртност в сравнение с lercanidipine (p<0.001 за двете сравнения).

Вероятно, по-добрият профил на поносимост на lercanidipine, в сравнение с останалите представители на дихидрипиридиновите ССВ, се дължи на някои негови фармакологични особености (4).

Активността на lercanidipine не се контролира от плазменото му депо, а по-скоро от депото в артериалната стена, където медикаментът се съхранява за дълги периоди от време.

По-добрата разтворимост на lercanidipine в артериалните клетъчни мембрани и съответно на това относително краткия му плазмен полуживот, вероятно са причината за по-добрата поносимост към този представител на ССВ.

Заключение

Основната цел на антихипертензивната терапия е да се постигне адекватен контрол на АН и да се намали сърдечносъдовият риск при хипертониците. Фармакологичното лечение почти винаги продължава до края на живота на пациента, като от степента на придържане към терапията се определя величината на очакваните сърдечносъдови ползи.

Lercanidipine предоставя отлична възможност за ефективен контрол на АН, комбинирано с понижена честота на странични ефекти и съответно повишена поносимост в сравнение с останалите дихидропиридинови ССВ.

Изводи за клиничната практика:

- Липсата на оптимален контрол на АН при хипертоници до известна степен се дължи на недостатъчното придържане към терапията

- Фактори, свързани с нисък комплайънс, са поява на странични ефекти, необходимостта от дългосрочно (доживотно) лечение и полипрагмазията

- Най-често срещаните странични ефекти, специфични за дихидропиридиновите ССВ, са периферен оток, зачервяване и главоболие

- Lercanidipine е антихипертензивен медикамент с висока ефективност, сравнима с тази на останалите дихидропиридинови ССВ

- Lercanidipine е добре поносим както като монотерапия, така и при добавяне към други антихипертензивни медикаменти

- Честотата на странични ефекти, свързани с вазодилатация, на фона на lercanidipine е по-ниска в сравнение с тази при някои от най-често прилаганите ССВ - amlodipine и nifedipine GITS, както и в сравнение с felodipine и nitrendipine

- Пациентите, които преустановяват терапия с lercanidipine поради периферен оток или други странични ефекти, са по-малко отколкото тези, които прекъсват лечение с други дихидропиридинови ССВ, като amlodipine, felodipine, nitrendipine и nifedipine GITS

- Във всекидневната клинична практика, приложението на lercanidipine е свързано с ниска честота на свързани с вазодилатация странични ефекти и преустановяване на терапия при <1% от лекуваните пациенти

Д-р Яна Симова, д.

Национална кардиологична болница

Статията е публикувана със съдействието на Berlin-Chemie, Menarini

Акроними на клинични проучвания:

TOLERANCE - TOlerabilidad de LERcanidipino 20 mg frente a Amlodipino y Nifedipino en CondicionEs normales de uso

ELYPSE - Eficacia de Lercanidipino y su Perfil de Seguridad

Използвани източници:

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht151 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines_arterial_hypertension-2013.pdf

2. Chobanian A., Bakris G., Black H. et al, for the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-1252 http://hyper.ahajournals.org/content/42/6/1206.full

3. Van Wijk B., Klungel O., Heerdink E. et al. Rate and determinants of 10-year persistence with antihypertensive drugs. J Hypertens. 2005;23:2101-2107 http://journals.lww.com/jhypertension/toc/2005/11000

4. Eisenberg M., Brox A., Bestawros A. Calcium channel blockers: An update. Am J Med. 2004;116:35-43 www.amjmed.com/article/S0002-9343(03)00621-1/abstract

5. Messerli F., Oparil S Feng Z. Comparison of efficacy and side effects of combination therapy of angiotensinconverting enzyme inhibitor (benazepril) with calcium antagonist (either nifedipine or amlodipine) versus highdose calcium antagonist monotherapy for systemic hypertension. Am J Cardiol. 2000;86:1182-1187 www.ajconline.org/article/S0002-9149(00)01199-1/abstract

6. Leonetti G., Magnani B., Pessina A. et al, for the COHORT Study Group. Tolerability of long-term treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. Am J Hypertens. 2002;15:932-940 http://ajh.oxfordjournals.org/content/15/11/932.abstract

7. Borghi C., Prandin M., Dormi A. et al. Improved Tolerability of the Dihydropyridine Calcium-Channel Antagonist Lercanidipine: The Lercanidipine Challenge Trial. Blood Pressure 2003; 12 (s1)14-21 http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1080/08038020310000087

8. Makarounas-Kirchmann K., Glover-Koudounas S., Ferrari P. Results of a Meta-Analysis Comparing the Tolerability of Lercanidipine and Other Dihydropyridine Calcium Channel Blockers. Clinical Therapeutics 2009; 31 (8):1652-1663 www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(09)00293-8/abstract

9. Barrios V., Escobar C., De La Figuera M. et al. Tolerability of High Doses of Lercanidipine versus High Doses of Other Dihydropyridines in Daily Clinical Practice: The TOLERANCE Study. Cardiovasc Therapeutics 2008; 26:2-9 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3466.2007.00035.x/full

10. Lund-Johansen P., Stranden E., Helberg S. et al. Quantification of leg oedema in postmenopausal hypertensive patients treated with lercanidipine or amlodipine. J Hypertens 2003; 21:1003-1010 http://journals.lww.com/jhypertension/toc/2003/05000

11. Barrios V., Navarro A., Esteras A. et al. Antihypertensive Efficacy and Tolerability of Lercanidipine in Daily Clinical Practice. The ELYPSE Study. Blood Pressur 2002; 11 (2):95-100 http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1080/08037050211265

12. Calcino G., Ortiz M. Differences in treatment persistence when dihydropyridines are added to other antihypertensives. Hypertension 2009; 53: 1115 http://hyper.ahajournals.org/content/53/6/1098.full.pdf+html

13. Ortiz M., Calcino G. Inferred mortality differences between dihydropyridine antihypertensives. Hypertension 2009; 53: 1116 http://hyper.ahajournals.org/content/53/6/1098.full.pdf+html