Стрес-индуцирана (Tакоцубо) кардиомиопатия



01/11/2014

Стрес-индуцираната кардиомиопатия, наричана също Синдром на апикално балониране, Синдром на разбитото сърце и Такоцубо кардиомиопатия (TCM), е все по-често откриван синдром, характеризиращ се основно с преходна систолна дисфункция на апикалните и/или средните сегменти на лявата камера, който имитира миокарден инфаркт, но липсват данни за обструктивна коронарна болест (1,2,3).

Стрес-индуцираната кардиомиопатия е описана първо в Япония през 1990 година от Сато(4), а в последствие и в неазиатски популации, включително в САЩ. В България е описана за първи път през 2006 (5,6).

Терминът „такоцубо“ е от японското име на капан за октоподи (tako tsubo), чиято форма е като апикалното балониране на лявата камера по време на систола, което е типичната форма за това заболяване.

В най-често описваната форма на стрес-индуцираната кардиомиопатия, контрактилната функция на средните апикални сегементи на лявата камера е потисната и има компенсаторна хиперкинезия на базалните стени, причинявайки балоновидната форма на дисталната камера по време на систола.

По-редките (атипични) варианти включват камерна хипокинезия, ограничена в средата на камерата с относително запазване на върха, хипокинезия на базата със запазване на средните сегменти и върха (обратно или инвертирано Такоцубо) и глобална хипокинезия. В 1/3 от случаите са засегнати и двете камери.

Стрес-индуцираната кардиомиопатия е много по-честа при жените. В обзор на 10 проспективни серии жените представляват от 80 до 100% от случаите със средна възраст от 61 до 76 години(7). Но са описани случаи дори на млади мъже (8,9).

Патогенеза

Възникването на стрес-индуцираната кардиомиопатия е често, но не винаги тригерирано от остро медицинско състояние или от силен емоционален (10) или физически стрес (смърт на близък, особено неочаквана, домашни проблеми, скандали, тежки медицински диагнози, финансови загуби, природни бедствия) (11).

Патогенезата на това заболяване не е добре изяснена. Не е ясно защо Синдромът на разбитото сърце засяга диспропорционално повече жените след менопауза или защо са най-засегнати средните и апикалните сегменти на лявата камера.

Въпреки че клиничното представяне имитира остър миокарден инфаркт (МИ), коронарната ангиография обикновено не показва обструктивни лезии и само малка част от пациентите развиват коронарен спазъм с ацетилхолин.

Предполаганите механизми включват катехоламиново свръхнатоварване, спазъм на коронарните артерии и микроваскуларна дисфункция. Алтернативно обяснение е динамична обструкция в средата или изхода на лявата камера, която причинява апикалната дисфункция. Аналогично постоянно, а не само временно, апикално изпъкване се развива при пациенти с хипертрофична кардиомиопатия и среднокамерна обструкция.

Потенциалната роля на руптура на плака с тромбоза и спонтанна тромболиза след това не е добре оценена и резултатите от интраваскуларния ултразвук (IVUS) са разнопосочни.

Въпреки, че едно проучване с IVUS намира данни за коронарна руптура в лявата предна низходяща (LAD) коронарна артерия в пет от пет пациенти, с диагностицирана стрес-индуцирана кардиомиопатия, авторите на други IVUS проучвания не съобщават за виновни лезии в LAD.

Много от характеристиките на стрес-индуцираната кардиомиопатия, включително връзката й с физически или емоционален стрес, предполага, че това заболяване може да е причинено от дифузен катехоламин-индуциран микросъдов спазъм или дисфукция, водещи до миокардно зашеметяване (или пък директно катехоламин-свързана миокардна токсичност.

За част от пациентите със стрес-индуцирана кардиомиопатия единственият открит стресор е излагането на катехоламини или бета-агонисти в рутинни клинични дози.

Подкрепа за възможната патогенна роля на катехоламините идва от проучвания, където плазмените катехоламини са измервани при представянето на болния.

Комбинирайки резултатите от тези проучвания, нивата на плазмения норадреналин са били повишени в 26 от 35 пациента (74%). Повишени катехоламинови нива и обратимо левокамерно балониране са наблюдавани при плъхове с индуциран чрез мобилизация стрес.

Значимостта на катехоламиновото свръхнатоварване при това заболяване е илюстрирана в доклад (12) за измерването на плазмените катехоламинови нива в 13 пациенти със стрес-индуцирана кардиомиопатия и седем пациенти с МИ с Killip клас ІІІ.

Плазмените катехоламини са били сигнификантно по-високи при болните със стрес-индуцирана кардиомиопатия, сравнени с тези с МИ: адреналин 1264 срещу 376 pg/ml и норадреналин 2284 срещу 1100 pg/ml, но повишените нива на плазмените катехоламини не са винаги налични и някои проучвания установяват нормални стойности.

Още доказателства за катехоламиновата хипотеза(13) представлява наблюдаването на аналогична обратима кардиомиопатия с глобална или локална дисфункция при пациенти с феохромоцитом, и в условията на остра миокардна увреда, която също се смята, че може да е свързана с катехоламинов излишък.

Следващите наблюдения подкрепят хипотезата за съдова дисфункция, която може да е катехоламин-индуцирана:

- Намирането понякога на мултифокален коронарен вазоспазъм по време на коронарна ангиография

- Транзиторни нарушения на миокардната перфузия, които се възстановяват с подобряването на миопатията

- Наличието на абнормно TIMI frame counts на ангиографията. TIMI frame counts е броят кинокадри, необходим за достигането на контраста до дисталните части на коронарната артерия

Предразполагащи фактори

Тъй като стрес-индуцираната кардиомиопатия се наблюдава главно при жени след менопауза е вероятно, че някакви тригенериращи фактори предразполагат тяхната чувствителност към заболяването. Напоследък, има две съобщения за фамилни случаи, засягащи две сестри в едно семейство и майка и дъщеря в друго семейство, което повдига възможността за генетична предиспозиция (14).

Обаче досегашните генетични анализи не идентифицират мутация или полиморфизъм. Още повече, че има висока честота на генерализирано тревожно разстройство сред пациентите със стрес-индуцирана кардиомиопатия.

Честотата на стрес-индуцираната кардиомиопатия в интензивните отделения е била проспективно оценена в серия от 92 пациента с некардиологични заболявания и без данни за предшестващо сърдечно заболяване (15).

При всички пациенти е проведена ехокардиография при постъпването и на 3-ия и 7-ия ден от пролежаването за търсене на левокамерно апикално балониране. Докладвани са следните резултати:

- 26 пациента имат левокамерно апикално балониране (21 още при приемането) със средна левокамерна фракция на изтласкване (ЛКФИ) 33%

- Левокамерната функция се нормализира в 20 от пациентите средно за седем дни

- Според многопараметричния анализ, сепсисът е бил единствения предиктор за левокамерно апикално балониране

- Левокамерното апикално балониране предсказва по-ниска двумесечна преживяемост (52 срещу 71% без тази находка)

- Високата честота на транзиторно левокамерно апикално балониране в тази серия изисква оценка в по-големи серии, но се оказва, че този феномен не е рядък в интензивните отделения.

Честота

Някои от най-добрите оценки идват от четири малки серии на последователни пациенти, приети по повод подозрение за остър коронарен синдром - ОКС, които са били включени в голям системен обзор (16).

Всяка от тези серии включва 10 до 16 пациенти със стрес-индуцирана кардиомиопатия, което представлява 1.7 до 2.2% от случаите с подозрение за ОКС. Аналогична честота от 1.2% е докладвана от регистър с 3265 пациенти с тропонин позитивен ОКС (17).

Клинична картина

Клиничната презентация на стрес-индуцираната кардиомиопатия е подобна на тази на острия МИ. Най-честият симптом при представянето е остра ретростернална гръдна болка, но някои пациенти се представят с диспнея, синкоп, шок или ЕКГ-нарушения.

Острите усложнения на стрес-индуцираната кардиомиопатия включват сърдечна недостатъчност, тахиаритмии (включително камерна тахикардия и камерно мъждене), брадиаритмии, митрална регургитация и кардиогенен шок (18).

В обзор на 12 проспективни серии, с 13 до 88 пациенти, белодробен оток е наблюдаван в 0 до 44% от случаите и интра-аортна балонна контрапулсация е била използвана в 0 до 18% от пациентите.

Обструкция на изходния тракт на лявата камера, причинена от хиперкинезията на левокамерната база, може да допринася за развитието на шок и да причини тежка митрална регургитация или шум на хипертрофична кардиомиопатия. Описани са също апикални тромби и инсулт.

Направен е опит да се въведе точкова система за предсказване на вероятността от остра сърдечна недостатъчност (СН) на базата на наличие и липса на три параметъра: възраст над 70 години, физически стрес и ЛКФИ под 40%.

В разглежданата кохорта от 118 пациенти, вероятността за развитие на остра СН е била под 10% при липсата на тези фактори. С 1, 2 или 3 налични рискови фактора рискът е бил съответно 28, 58 и 85%.

Данните за характеристиките на стрес-индуцираната кардиомиопатия идват от серии със сравнително малък брой пациенти. Системен обзор на 14 серии, включващ общо 286 пациента, дава по-подробна оценка на това заболяване.

ЕКГ-отклоненията са най-честата находка (19). Елевация на ST сегмента е била налична в 34 до 56% от пациентите в този системен обзор. Сред тези болни ST-елевацията е най-честа в прекордиалните отвеждания(20).

Останалите случаи имат дълбоки негативни Т-вълни с удължаване на QT-интервала, патологични Q-вълни, неспецифични промени и в някои случаи ЕКГ е била нормална при представянето на пациента (21).

Сърдечните биомаркери, особено високосензитивният тропонин, обикновено са повишени. Повишението типично е леко, което контрастира с тежките нарушения в хемодинамиката.

В този системен обзор сред пациентите, при които са измервани сърдечните тропонини или МВ-фракцията на креатинфосфокиназата, тези нива са повишени в 86 и 74% от болните, съответно. В по-късна серия от 136 пациента нивата на тропонините са били от 0.01 до 5.2 ng/ml.

Левокамерната вентрикулография или ехокардиографията обичайно показват типичното апикално балониране с акинезия или дискинезия на апикалната половина или 2/3 от лявата камера.

Общата систолна функция е редуцирана като докладваната ЛКФИ варира от 20 до 49%. Вариантът със запазване на върха се наблюдава в значителен процент от пациентите, въпреки, че клиничната характеристика на типичната форма и формата със запазване на апекса е аналогична. Не са идентифицирани механизмите за водещи до различните типове на нарушение на регионалната функция (22).

В системния обзор преходна обструкция на изходния тракт на лявата камера е отчетена в 16% от пациентите (21 от 133), при които е проведена левокамерна вентрикулография.

В някои случаи тази обструкция е била придружена със систолно движение напред на предното митрално платно, аналогично на наблюдаваното при пациентите с хипертрофична кардиомиопатия.

Обратими перфузионни нарушения на левокамерния връх са били документирани, докато магнитно резонансното изобразяване (MRI) на сърцето типично показва нарушение на кинетиката на левокамерните апикални и средни сегменти, често в териториите на различни коронарни артерии без да е налице забавено хиперконтрастиране на засегнатите участъци.

Диагноза

Стрес-индуцирана кардиомиопатия трябва да се подозира при постменопаузални жени, които постъпват с ОКС след силен психологически стрес, при които клиничната картина и ЕКГ-аномалиите не са пропорционални на степента на повишаване на сърдечните биомаркери.

Апикално балониране (типичен вариант) и/или среднокамерна хипокинезия обикновено се регистрират при левокамерна вентрикулография или ехокардиография.

В малък процент от случаите преходната левокамерна хипокинезия е ограничена до среднокамерните сегменти („атипичен вариант“ или „щадящ върха вариант“) без засягане на върха. В една серия от 256 пациента 82% са имали апикално, 17% среднокамерно и 34% от случаите са имали деснокамерно засягане (23).

Коронарната ангиография типично демонстрира или нормални съдове, или лека до умерена атеросклероза. Обструктивна коронарна болест рядко може да бъде съпътстваща, особено в популациите с повишен риск за исхемична болест на сърцето (ИБС).

Някои изследователи предполагат, че стресовата кардиомиопатия не е отделна клинична единица, а е проявление на прекъснат преден МИ с дълга, завиваща зад върха LAD.

Временна оклузия на такъв съд, с последваща спонтанна тромболиза, може да причини апикално зашеметяване с нарушение на кинетиката, които да се подобрят при проследяването.

Обаче в една серия наличието на завиваща зад върха LAD при стрес-индуцирана кардиомиопатия е установена само в 27% от случаите, което е аналогично на честотата на такава артерия при пациентите с остър преден миокарден инфаркт със ST-елевация (STEMI).

Следните характеристики на данните от MRI могат да са полезни за диагнозата на стрес-индуцираната кардиомиопатия.

Късното контрастиране с gadolinium (late gadolinium enhancement - LGE) обикновено липсва при стрес-индуцираната кардиомиопатия в контраст със случаите на МИ, където се наблюдава интензивно (например над 5 стандартни отклонения над средния интензитет на сигнала от отдалечен миокард) субендокардно или трансмурално LGE.

LGE също е полезно в диференциалната диагноза между стрес-индуцираната кардиомиопатия и миокардит, при когото се наблюдава петнисто късно контрастиране с gadolinium.

Обаче когато се използва нисък праг за LGE (например 3 стандартни отклонения над средния интензитет на сигнала на отдалечен миокард), LGE понякога се детектира при стрес-индуцираната кардиомиопатия. Често MRI дава данни за оток на миокарда при стрес-индуцираната кардиомиопатия. Обаче оток на миокарда също се вижда при МИ и миокардит.

В една серия 81% от пациентите са имали данни за фокален миокарден оток на MRI и тези региони кореспондират с областите с нарушена кинетика. MRI подпомага идентификацията на тромби в лявата или дясна камера, които може да не се откриват с ехокардиография.

Множество други синдроми, освен стрес-индуцираната кардиомиопатия, са асоциирани с промени на ST-сегмента при липса на значима ИБС, включително сърдечният синдром Х, миокардит и употреба на кокаин.

Аналогична обратима кардиомиопатия, с глобална или локална дисфункция, може да бъде наблюдавана при пациентите с феохромоцитом и в условията на остра мозъчна увреда.

Американската Mayo Clinic предлага следните диагностични критерии като за диагнозата (трябва да са изпълнени и четирите) (24):

- Транзиторна хипокинезия, акинезия или дискинезия на средните левокамерни сегменти с или без засягане на върха. Регионалните нарушения на кинетиката типично се разпростират отвъд територията на отделна епикардна коронарна артерия. Често, но не винаги, има стресов тригер

- Липса на обструктивна коронарна болест или ангиографски данни за руптура на плака

- Нови EКГ-нарушения (или елевация на ST-сегмента и/или негативиране на Т-вълните), или умерено повишение на сърдечния тропонин

- Липса на феохромоцитома или миокардит

Има редки изключения от тези критерии, например пациенти, при които регионалните нарушения на кинетиката са ограничени до територията на отделна коронарна артерия, или редки случаи на пациенти с ИБС, които развиват стрес-индуцирана кардиомиопатия.

Важна тема е как възможната диагноза на стрес-индуцирана кардиомиопатия трябва да повлияе оценката на предполагаем ОКС. Предлага се следният подход:

- Пациентите, представящи се с елевация на ST сегмента, преминават спешна сърдечна катетеризация с цел първична перкутанна коронарна интервенция (РСІ). Ако е налице стрес-индуцирана кардиомиопатия, ангиографските данни ще покажат интактни коронарни артерии и апикално балониране (или среднокамерна хипокинезия) на левокамерната ангиография

- Болните със ST-елевация, с индикации за реперфузионна терапия в условия без възможност за спешна ангиография и РСІ, обичайно се лекуват с фибринолитична терапия. В такива случаи подозрението за стрес-индуцирана кардиомиопатия не е достатъчно основание да се отложи фибринолитичната терапия, тъй като повечето пациенти с остра ST-елевация имат критична коронарна лезия.

В последния случай диагнозата стрес-индуцирана кардиомиопатия може да се предполага на базата на липса на критични коронарни стенози при последваща коронарна ангиография, умерено повишение на сърдечните ензими и възстановяване на левокамерната функция. Никой от тези белези обаче не е диагностичен, тъй като те могат да отразяват успешна ранна фибринолиза.

- Случаите, които се презентират без ST-елевация, обикновено попадат в профила високорискови пациенти с инфаркт без ST-елевация (NSTEMI). Ранна (под 48 часа) сърдечна катетеризация трябва да бъде проведена при мнозинството от тези болни, като тя ще предположи вярната диагноза.

- Пациенти, при които както сърдечната катетеризация, така и тромболитичната терапия са относително контраиндицирани, са проблемни. При тях типа нарушение на левокамерната кинетика може да се различава между болните със стрес-индуцираната кардиомиопатия и тези с остро запушване на LAD. Първите имат значимо по-голяма дисфункция на свободната стена на дясната камера и на латералната стена на лявата камера, отколкото вторите, в малко ретроспективно ехокардиографско проучване.

Нарушенията на кинетиката при стрес-индуцирана кардиомиопатия типично засягат региони по-големи от тези, кръвоснабдявани от една отделна коронарна артерия.

Повечето проучвания на стрес-индуцираната кардиомиопатия се фокусират върху преходната дисфункция на лявата камера. Има обаче все повече данни, че дясната камера е също засегната в някои случаи.

Честотата и значимостта на деснокамерното засягане е илюстрирано в серия от 34 пациенти със стрес-индуцирана кардиомиопатия, при които е проведено изследване с MRI.

Девет пациенти (26%) имат нарушение на кинетиката на дясната камера. Болните с деснокамерна дисфункция имат по-ниска левокамерна фракция в сравнение с пациентите с нормална деснокамерна функция (40 срещу 48%), и също е по-вероятно да има плеврални изливи.

Средно една година след първоначалната симптоматика, контролното MRI показва подобрение или възстановяване на деснокамерната функция в 8 от тези 9 пациенти.

Лечение и прогноза

Въпреки тежестта на острото състояние, стрес-индуцираната кардиомиопатия е преходно заболяване, третирано с подкрепяща терапия. Консервативното лечение, с отстраняване на физическия или емоционален стрес, обикновено води до бързо изчезване на симптоматиката (25).

Обща терапия. След поставянето на диагнозата стрес-индуцирана кардиомиопатия, лечението се базира на общото състояние на пациента. Няма контролирани данни, за да определим оптималния медицински режим, но е основателно да лекуваме тези случаи със стандартните медикаменти за левокамерна систолна дисфункция.

Това включва АСЕ-инхибитори, бета-блокери, диуретици при задръжка на течности. Ацетил салициловата киселина (ASA) е уместен при наличие на съпътстваща коронарна атеросклероза.

Стрес-индуцираната кардиомиопатия е преходно заболяване. Поради липсата на достатъчно данни от контролирани клинични проучвания, оптималната продължителност на лечението не е известна.

Обикновено болните биват лекувани със стандартната медикаментозна терапия за СН до възстановяване на систолната функция, което в повечето случаи настъпва за 1 до 4 седмици.

Тъй като състоянието може да рецидивира, адренергичната блокада с бета-блокер или комбиниран алфа- и бета-блокер, се препоръчва постоянно при липсата на контраиндикации или непоносимост.

Хипотония и шок. Пациентите, които са в шок, трябва да бъдат спешно изследвани ехокардиографски, за да се определи дали има обструкция на изходния тракт на лявата камера, която е била описана в 13 от 18% от случаите.

Без обструкция на левокамерния изходен тракт. Болните без значима обструкция на левокамерния изходен тракт, които са хипотензивни поради помпена дисфункция, могат да бъдат лекувани внимателно с инотропни медикаменти като добутамин и допамин.

Тъй като състоянието е вероятно причинено от катехоламинов излишък, влиянието на симпатикомиметиците остава да бъде оценено. При пациентите с хипотония, дължаща се на помпена слабост, инотропните средства могат да причинят обструкция на левокамерния изходен тракт, но тя обикновено е лека.

Не е необходима промяна в терапевтичния план ако се развие лека обструкция на изходния тракт на лявата камера. IABP е предпочитания метод на лечение, когато има манифестна левокамерна дисфункция с тежка хипотония или шок.

С обструкция на левокамерния изходен тракт. Обратно на хипотонията, дължаща се на помпена слабост, хипотонията при обструкция на левокамерния изходен тракт НЕ трябва да бъде лекувана с инотропни средства понеже те могат да засилят обструкцията.

Предпочитаният подход към пациентите с умерена до тежка обструкция на левокамерния изходен тракт включва употребата на бета-блокери, които могат да подобрят хемодинамиката чрез намаляване на обструкцията. В допълнение, при липса на значим белодробен застой, са уместни обемни вливания.

Както пациентите с шок поради помпена слабост, така и тези с обструкция на левокамерния изходен тракт също имат полза от IABP, въпреки че има известен риск причиненото от този метод намаление на следнатоварването да влоши обструкцията.

Началното лечение при тези пациенти трябва да третира подлежащия патофизиологичен механизъм с обемно заместване, бета-блокери и други негативни инотропни средства.

При пациентите с хипотония, с или без обструкция на левокамерния изходен тракт, които не отговарят на началната медицинска терапия, се препоръчва употребата на IABP.

При случаите с обструкция на левокамерния изходен тракт и тежка хипотония, които или не толерират, или не отговарят адекватно на бета-блокери, може да се добави внимателно, под мониторинг, алфа-агонист.

Рhenylephrine е чист алфа-адренергичен агонист, който може да намали градиента, повишавайки следнатоварването и така може да подобри общата хемодинамика. Това лечение може да помогне за повишаване на артериалното налягане, докато бета-блокерът се прилага да намали инотропията.

Обаче вазоконстриктивните ефекти на алфа-агонистите може да са вредни, особено при болните, които са предразположени към вазоспазъм. Затова, ако се използва фенилефрин, това трябва да бъде направено внимателно при стриктно мониториране на хемодинамиката и тъканната перфузия.

Тромбемболизъм. Трябва да се има предвид възможният риск за образуване на вътрекамерен тромб и системна емболия. Ехокардиографията (и MRI, ако е това изследване е достъпно) трябва да оценят наличието на възможен тромб и обширността на нарушението на левокамерната кинетика.

Налице са оскъдни данни за идентифициране на подходящите критерии за употреба на антикоагуланти за профилактика на тромбемболизма при стресова кардиомиопатия.

Индиректни данни са достъпни от рандомизираните проучвания за антикоагулация, за профилактика на левокамерен тромб при пациентите с остър МИ. Тези проучвания показват, че около 10-дневна антикоагулация намалява честотата на левокамерния тромб.

Употребата на антикоагуланти за профилактика на емболиите при пациенти с известен левокамерен тромб се подкрепя от индиректните данни от обсервационни проучвания при пациенти с левокамерен тромб след МИ. В тези изпитвания антикоагулация от 4 до 6 месеца е свързана с намаляване на честотата на емболиите.

Препоръчва се 3-месечна антикоагулация при болни със стресова кардиомиопатия, при които е открит вътрекамерен тромб. Продължителността на антикоагулацията може да се променя според бързината на възстановяване на камерната функция и резолюцията на тромба.

При пациенти без тромб, но с тежка левокамерна дисфункция, се препоръчва антикоагулация до изчезването на акинезията или дискинезията, или до три месеца, което настъпи първо.

Прогноза. Докладваната вътреболнична смъртност варира от 0 до 8%. В голяма серия от 136 пациенти има три смъртни случая по време на болничния престой.

Пациентите, които преживяват острия епизод обикновено възстановяват левокамерната функция за 1 до 4 седмици. В две серии, например, средната левокамерна фракция на изтласкване се повишава от 29% в началото до 63% за 6 дни и в другата серия от средно 20% в началото, до 60% след 2 до 4 седмици.

Най-дългото проследяване е в проучване при 100 пациенти при средно проследяване от 4.4+/-4.6 години. 31 участници продължават да имат епизоди на гръдна болка и 10 имат рецидив на заболяването. 17 болни умират, но няма разлика в преживяемостта спрямо контролите от същата възраст и пол (26).

Доц. д-р Сотир МАРЧЕВ, д.м.

www.4xm.com

Използвани източници:

1. Aizawa K., Suzuki T. Takotsubo cardiomyopathy: Japanese perspective. Heart Fail Clin 2013; 9: 243-247

2. Prasad A., Dangas G., Srinivasan M. et al. Incidence and angiographic characteristics of patients with apical ballooning syndrome (takotsubo/stress cardiomyopathy) in the HORIZONS-AMI trial: An Analysis from a Multicenter, International Study of ST-elevation Myocardial Infarction. Catheter Cardiovasc Interv 2014; 83: 343-348

3. Summers MR., Prasad A. Takotsubo cardiomyopathy: Definition and clinical profile. Heart Fail Clin 2013; 9: 111-122

4. Sato H., Tateishi H., Uchida T. et al. Takotsubo type cardiomyopathy due to multivessel spasm in Clinical Aspect of Myocardial Injury: From Ischaemia to Heart Failure. [ed.] Haze K, Hon M Kodama K. Tokyo : Kagakuhyouronsya, 1990: 56-64

5. Marchev S. Clinical cases: Takotsubo in Bulgaria. Sofia, 2006. ESC echocardiography course: Advanced Clinical Echocardiography with Live Demonstrations

6. Marchev S. Takotsubo in Bulgaria. Lisbon, Portugal, 2007. The Eleventh Annual Meeting of the European Association of Echocardiography (EUROECHO 2007)

7. Akashi Y., Goldstein D., Barbaro G., Ueyama T. Takotsubo cardiomyopathy: a new form of acute, reversible heart failure. Circulation 2008; 118:2754

8. Marchev S., D. Petrova, D. Makaveeva, A. Jivkov, T. Vekov. Can a 48-year-old man have TakoTsubo cardiomyopathy? 7th International Meeting Intensive Cardiac Care - Tel Aviv, Israel. October 30-November 1, 2011

9. Patel SM, Chokka RG, Prasad K., Prasad A. Distinctive clinical characteristics according to age and gender in apical ballooning syndrome (takotsubo/stress cardiomyopathy): An analysis focusing on men and young women. J Card Fail 2013; 19: 306-310

10. Delmas C., Lairez O., Mulin E. et al. Anxiodepressive disorders and chronic psychological stress are associated with Tako-tsubo cardiomyopathy: New physiopathological hypothesis. Circ J 2013; 77: 175-180

11. Redfors B., Shao Y., Omerovic E. Stress-induced cardiomyopathy (Takotsubo): Broken heart and mind? Vasc Health Risk Manag 2013; 9: 149-154

12. Wittstein I., Thiemann D., Lima J. et al. Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress. N Engl J Med 2005; 352:539

13. Paur H., Wright P., Sikkel M. et al. High levels of circulating epinephrine trigger apical cardiodepression in a b2-adrenergic receptor/Gi-dependent manner: A new model of takotsubo cardiomyopathy. Circulation 2012; 126: 697-706

14. Kumar G., Holmes D., Prasad A. „Familial“ apical ballooning syndrome (Takotsubo cardiomyopathy). Int J Cardiol 2010; 144:444

15. Park J., Kang S., Song J. et al. Left ventricular apical ballooning due to severe physical stress in patients admitted to the medical ICU. Chest 2005; 128:296

16. Haghi D., Roehm S., Hamm K., et al. Takotsubo cardiomyopathy is not due to plaque rupture: an intravascular ultrasound study. Clin Cardiol 2010; 33:307

17. Kurowski V., Kaiser A., von Hof K. et al. Apical and midventricular transient left ventricular dysfunction syndrome (tako-tsubo cardiomyopathy): frequency, mechanisms, and prognosis. Chest 2007; 132:809

18. Pant S., Deshmukh A., Mehta K. et al. Burden of arrhythmias in patients with Takotsubo Cardiomyopathy (apical ballooning syndrome). Int J Cardiol 2013; 170: 64-68

19. Perazzolo M, Zorzi A., Corbetti F. et al. Apicobasal gradient of left ventricular myocardial edema underlies transient T-wave inversion and QT interval prolongation (Wellens’ ECG pattern) in Tako-Tsubo cardiomyopathy. Heart Rhythm 2013; 10: 70-77

20. Namgung J. Electrocardiographic findings in takotsubo cardiomyopathy: ECG evolution and its difference from the ECG of acute coronary syndrome. Clin Med Insights Cardiol 2014; 8: 29-34

21. Johnson N., Chavez J., Mosley W. et al. Performance of electrocardiographic criteria to differentiate Takotsubo cardiomyopathy from acute anterior ST elevation myocardial infarction. Int J Cardiol 2013; 164: 345-348

22. Ehl N., Zurek M., Rickli H., Maeder M. “Double takotsubo”: First description of the sequence of classical followed by inverted type in a young woman. Int J Cardiol 2014; 174: e36-e37, doi:10.1016/j.ijcard.2014.04.064

23. Madias J.. Appropriate implementation of echocardiography in Takotsubo syndrome: Earlier and more frequently. Echocardiography 2013; 30: 1123-1125

24. Kawai S., Kitabatake A., Tomoike H. Guidelines for diagnosis of takotsubo (ampulla) cardiomyopathy. Circ J. 2007;71(6):990-992

25. Марчев С., Т. Веков. Рациональная фармакотерапия при кардиомиопатии Такоцубо. РФК 2012;8(6): 777-780

26. Elesber A., Prasad A., Lennon R. et al. Four-year recurrence rate and prognosis of the apical ballooning syndrome. J Am Coll Cardiol 2007; 50:448