Образни изследвания на сърцето след химиотерапия. Експертно становище на EACVI* и ASE*



01/11/2014

Сърдечна дисфункция, предизвикана от онкотерапевтични медикаменти (cancer-therapeutics-related cardiac dysfunction - CTRCD) е описана за първи път през 60-те години на миналия век, което съвпада със широкото навлизане на антрациклините в онкотерапията.

Определението за CTRCD включва понижение на фракцията на изтласкване на лява камера (ФИЛК) с 10%** до стойност <53%. Това понижение трябва да се потвърди в две последователни образни изследвания през 2-3 седмичен интервал.

Редукцията на ФИЛК може допълнитено да се класифицира като симптомна или асимптомна, или в зависимост от обратимостта:

- Обратима - обратно развитие на редукцията до 5% от изходната стойност при проследяване

- Частично обратима - подобрение с >/=10% спрямо най-ниската достигната стойност, но ФИЛК остава по-ниска с >5% от изходната стойност

- Необратима - подобрение с 5% от изходната стойност

- Неопределима - пациентът не се явява за контролна оценка

Според механизма на токсичност на химиотерапевтиците CTRCD може да бъде два типа.

Ехокардиографска оценка на сърдечната структура и функция при онкологично болни

Ехокардиографията (ЕхоКГ) е основния метод за образна оценка на сърцето при подготовка за, по време на и след химиотерапия, благодарение на широката си достъпност, лесната повтаряемост, доброто познаване на метода, липсата на радиация и безопасност при пациенти със съпътстващо бъбречно увреждане.

Оценката на систолната функция на ЛК се прави по ФИЛК, която трябва да бъде определяна с най-добрия достъпен метод в съответната ЕхоКГ лаборатория (най-добре с триизмерна - 3D ЕхоКГ). Ако се използва двуизмерна (2D) ЕхоКГ, се препоръчва модифицираният метод на Simpson в две равнини.

ФИЛК трябва да се комбинира с анализ на сегментната кинетика (wall motion score index). Важно е да се знае, че с 2D ЕхоКГ оценка на ФИЛК често могат да се пропуснат малки промени в левокамерната контрактилност.

При липса на възможност за оценка на глобален лонгитудинален стрейн (GLS), с помощта на speckle tracking (STE), се препоръчва измерване на лонгитудиналната функция на ЛК с M-mode ЕхоКГ или определяне на систолната скорост от тъканния пулсов Доплер (TDI) в областта на митралния клапен пръстен.

Показателите на диастолна функция на ЛК нямат прогностично значение при CTRCD. Въпреки това те трябва да бъдат изследвани рутинно при онко-болните, което включва определяне на степените на диастолна дисфункция и неинвазивна оценка на наляганията на пълнене на ЛК.

Прогностичното значение на дисфункция на дясна камера не е доказано при пациентите, подложени на химиотерапия, но въпреки това количествена оценка на структурата и функция на ДК трябва да бъде провеждана при тях.

Сърдечните клапи също трябва да се оценяват внимателно в тази популация. При подлежащо клапно заболяване или при установяване на промяна в клапната структура/функция по време на химиотерапия, болните подлежат на серийни ЕхоКГ изследвания в хода на терапията и след нея.

Перикардните болести при онкологичните пациенти могат да бъдат свързани със сърдечни метастази или да са последствие на химиотерапията и/или лъчетерапията. При наличие на перикарден излив трябва да се изчисли неговото количество и да се търсят белези на сърдечна тампонада.

3D ЕхоКГ е предпочитаният метод за мониториране на ЛК функция и за установяване на CTRCD. Предимствата й пред 2D ЕхоКГ са в по-точното установяване на понижение на ФИЛК, по-висока повтаряемост и по-ниска времева вариабилност. Ограничения за широкото й разпространение, обаче, са цената и достъпността, необходимостта от добър ЕхоКГ образ и нуждата от обучение на изследователите.

Използването на ЕхоКГ контраст може да е от полза при болните на химиотерапия, когато ендокарда не се изобразява добре. Според настоящите препоръки, когато два съседни сегмента не се визуализират добре от апикалните срезове, трябва да се приложи контрастно средство.

Стрес ЕхоКГ може да е от полза за оценка на пациенти с интермедиерна или висока вероятност за исхемична болест на сърцето (ИБС) с неинтерпретируема ЕКГ или с невъзможност за бъдат натоварени физически и които ще бъдат лекувани с медикаменти с потенциал да причинят исхемия (fluorouracil, bevacizumab, sorafenib, sunitinib).

Освен това съществуват и две допълнителни областти, в които стрес ЕхоКГ може да се приложи: оценка на суб-клинична ЛК дисфункция и изследване на контрактилен резерв при болни с CTRCD.

Оценка на суб-клинична ЛК дисфункция

Понижението на ФИЛК, изходно или след приложение на антрациклини, е свързано с по-висока честота на нежелани сърдечносъдови инцидентни при проследяване. Възможностите на серийното измерване на ФИЛК по време на и след лечение с цел установяване на CTRCD, обаче, остават противоречиви.

Освен това, при доказването на понижение на ФИЛК след терапия с антрациклини, може да е вече твърде късно за лечение. Това показва необходимостта от наличие на по-чувствителни параметри за установяване на ЛК дисфункция.

Въпреки някои предположения, че промените в диастолната функция на ЛК предхождат тези в систолната функция, липсват доказателства в подкрепа на ролята на тези показатели като предсказващи фактори за възникване на CTRCD.

Най-обещаващ ЕхоКГ метод за оценка на суб-клинична ЛК дисфункция за момента е изследването на миокардната деформация (strain). Тя може да бъде измерена с тъканен Доплер (TDI) или speckle tracking ЕхоКГ (STE), като вторият метод е за предпочитане поради липса на зависимост от ъгъла на изследване.

Нормалните стойности за GLS, определени чрез STE (препоръчваният метод за оценка на деформация за ранно установяване на суб-клинична ЛК дисфункция), зависят от позицията в миокарда, модела на използвания ехокардиографски апарат и версията на софтуера, който извършва анализа.

В най-добрия случай, измерванията по време на химиотерапия трябва да се сравняват с изходните стойности, когато това е възможно. Относителното понижение на GLS 15% е твърде вероятно да показва наличие на нарушение.

Когато STE се прилага за проследяване на онко-пациенти, се препоръчва използване на един и същ модел ЕхоКГ апарат.

Някои биомаркери също могат да се използват като метод за установяване на суб-клинична ЛК дисфункция, тъй като методът е минимално инвазивен и може да бъде повтарян без съществен риск за пациента.

Повишените стойности на тропонин при пациенти на кардиотоксична химиотерапия биха могли да се използват като чувствителен маркер за ранно установяне на токсичност. Серумната концентрация на натриуретичните пептиди изглежда не е от полза за ранна детекция на CTRCD, въпреки че отразява повишените налягания на пълнене на ЛК.

Към момента съществуват няколко бариери за широкото приложение на тропонин като клиничен биомаркер за CTRCD:

- Оптималното време за измерване на тропонин остава под въпрос

- Не е ясно дали единично измерване след всеки цикъл на химиотерапия би имало достатъчно прогностична стойност или са необходими множествени измервания

- Предстои да се дефинира разграничителна стойност с оптимална диагностична точност

- Трябва да се определи и най-подходящият метод на измерване

Значение на ранното установяване на CTRCD и терапевтични възможности

Сърдечната недостатъчност (СН) в резултат на сърдечна дисфункция, предизвикана от онкотерапевтични медикаменти (CTRCD), често е резистентна на лечение, ако диагнозата е поставена късно.

Затова усилията са насочени към предотвратяване на развитие на СН. Начините за постигане на тази цел са два: профилактика на всички пациенти или ранно установяване на начални промени (чрез детекция на суб-клинична ЛК дисфункция или използване на биомаркери) и насочено лечение.

Резултатите от няколко малки клинични проучвания дават основание да се предположи, че различни фармакологични средства, като бета-блокери (ВВ), инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi), статини и dexrazoxane, могат да бъдат от полза за предотвратяване или за ранно лечение на CTRCD, но към настоящия момент все още не могат да бъдат дадени категорични препоръки.

Други образни методи

Радионуклидното изследване на сърцето може да бъде проведено при всички пациенти, без ограничения във връзка с наднормено тегло, лош акустичен прозорец, и имплантирани устройства, като пейсмейкъри или дефибрилатори. То е с висока възпроизводимост и ниска вариабилност.

Основен недостатък, обаче, остава излагането на йонизираща радиация и липсата на възможност за оценка на перикарда, клапните структури и дясна камера.

Сърдечното магнитно-резонансно изследване (MRI) се счита за златен стандарт при оценка на левокамерни и деснокамерни обеми и функция, а приложението на контраст (gadolinium) и изследване на късно контрастиране (LGE) е референтен метод за изследване на виталност на миокарда.

Основното ограничение на MRI е неговата достъпност. Изследването е от особена полза, когато се обсъжда прекъсване на химиотерапията и/или когато има съмнения за правилното измерване на ФИЛК с ЕхоКГ или радионуклидни методи.

Болните с рак на гърдата са специфично предизвикателство за сърдечно изобразяване: мастектомията, облъчването и наличието на импланти често затрудняват ехокардиографското изследване. Всички тези затруднения трябва да се документират при провеждане на ЕхоКГ.

От друга страна, безопасността при провеждане на MRI във връзка с електромагнитното излъчване също трябва да се спазва. Това важи особено за пациентките с рак на гърдата, при които тъканните експандери, използвани за реконструкция, могат да създадат опасност при MRI изследване.

Важно е да се разбере, че различните техники за изобразяване използват различни референтни стойности. Затова в най-добрия случай един и същи метод трябва да се използва при изходната оценка на болния и за неговото проследяване.

Интегрален подход

Изходна оценка и мониториране:

- Изисква се съдействие между кардиолози и онколози

- В най-добрия случай, всички пациенти трябва да имат изходна кардиологична оценка преди химиотерапия с потенциално кардиотоксичен медикамент

- Ако последното не е възможно при всички, то такава оценка трябва да получат поне болните с висок риск за развитие на CTRCD (тези с рискови фактори за или с установено сърдечносъдово заболяване, с ЛК дисфункция, над 65-годишна възраст или тези, при които схемата на лечение включва високи дози медикаменти от тип І: >350 mg/m2 или комбинирана химиотерапия с тип І и тип ІІ медикаменти)

- Изходната оценка включва анамнеза, физикален преглед, ЕКГ и образен метод, обикновено ЕхоКГ, за оценка на сърдечната структура и функция

- Желателно е също изходно изследване на GLS и/или тропонин

- При установяване на ФИ <53%, понижение на GLS под долната граница на нормата и/или повишение на тропонин трябва да се проведе консултация между кардиолог и онколог, за да се обсъдят ползите и рисковете на продължаващата химиотерапия

Тип І медикаменти. В миналото се е приемало, че риск за СН съществува при кумулативни дози над 400 mg/m2, но сега се знае, че рискът за doxorubicin-предизвикана CTRCD е количествена величина и че дори и при ниски дози подобен риск съществува.

В резултат на това, настоящото експертно становище препоръчва проследяване след завършване на терапевтичен курс с доза <240 mg/m2, както и шест месеца по-късно. Ако приложените дози надвишават посочените, кардиологична оценка трябва да се провежда преди всеки следващ цикъл на терапия.

Тип ІІ медикаменти. Пациентите, които приемат trastuzumab, подлежат на ЕхоКГ оценка на всеки три месеца по време на терапията. Липсват достатъчно данни за инхибиторите на VEGF рецептора; към момента се препоръчва проследяване на първия месец, след което на всеки трети месец в хода на терапията.

При приложение на trastuzumab, след курс на лечение с медикаменти с тип І токсичност, проследяването трябва да е на всеки три месеца по време на терапията и шест месеца след приключването й.

Установяване на суб-клинична ЛК дисфункция:

- По време на химиотерапия пациентите трябва да бъдат проследявани периодично за откриване на CTRCD или суб-клинична ЛК дисфункция (нарушение в GLS или повишен тропонин)

- При установяване на такава се провежда съвместна консултация между кардиолог и онколог, за да се вземе решение дали да се продължи с медикамента, да се промени терапевтичния режим и/или да се започне кардиопротективна терапия

- Най-добрата стратегия за установяване на суб-клинична ЛК дисфункция е GLS в хода на проследяването да се сравни с изходните стойности.

- Процентно понижение на GLS >15% показва с висока вероятност за увреждане на ЛК, докато промяна <8% изглежда е без клинично значение

- Променените стойности на GLS трябва да се потвърдят с контролно измерване, като двете изследвания трябва да са през период от 2-3 седмици

- Препоръчва се отбелязване на времето на провеждане на ЕхоКГ по отношение на интравенозната инфузия на химиотерапевтик (броят на дните преди или след терапия), както и виталните показатели по време на изследването (артериално налягане и сърдечна честота), тъй като хемодинамичните условия могат да повлияят стойностите на GLS

- Стойностите на тропонин трябва да се измерват преди и/или 24 часа след всеки цикъл на химиотерапия

- Прогностичните стойности на GLS и тропонин се допълват: при патологична промяна и в двата показателя способността за предсказване на CTRCD се повишава до 93%; ако и двата показателя са нормални, CTRCD може да се отхвърли с 91% сигурност

- Препоръчва се използване на MRI в ситуации, когато се обсъжда преустановяване на химиотерапията поради CTRCD или при наличие на технически затруднения пред осъществяване на качествена ЕхоКГ и измерване на ФИЛК

- Към момента липсват убедителни данни, които да подкрепят използването на кардиопротективна терапия при данни за суб-клинична ЛК дисфункция

- При липса на фактори, които допълнително повишават риска и при стабилни показатели за GLS по време на терапията с медикамент тип І и шест месеца след преустановяването й, не е необходимо провеждане на допълнителни образни изследвания

- Ако пациентът не е бил проследяван целенасочено за ранно установяване на суб-клинична ЛК дисфункция по време на химиотерапия, се препоръчват редовни годишни кардиологични прегледи с насочено търсене на ранни белези и симптоми на сърдечносъдово заболяване и назначаване на образни изследвания при необходимост

* EACVI - European Association of Cardiovascular Imaging

ASE - American Society of Echocardiography

** Понижението на ФИЛК се отчита в процентни точки, а не като процент от изходната стойност, т.е. 10% понижение на ФИЛК при изходна ФИЛК 60% означава понижение до 50% (60% - 10% = 50%), а не понижение до 54% [60 - (10% от 60) = 60 - 6 = 54%]

Използвани източници:

Plana J., Galderisi M., Barac A. et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging (2014) 15 (10): 1063-1093 http://ehjcimaging.oxfordjournals.org/content/15/10/1063.full