Двойната инхибиция на ангиотензин и неприлизин като алтернатива на АСЕ-инхибицията при хронична систолна СН



01/09/2014

Счита се че неврохормоналните пътища са от фундаментална важност в патофизиологията на сърдечната недостатъчност (СН). Активацията на определени неврохуморални пътища, като например ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) и симпатиковата нервна система (SNS), представлява реакция на дис-адаптация при СН и е логична основа на терапията.

Решаващата роля на RAAS се подкрепя от благоприятните ефекти на инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi), ангиотензин-рецепторните блокери (ARB) и минералкортикостероидните рецепторни антагонисти (MRA). По същия начин и ползите от бета-блокерите (ВВ) при СН се определят от блокирането на SNS.

Въпреки че фокусът на терапевтичната интервенция е върху блокирането на тези пътеки, за които се счита че са вредни, потенциално благоприятни противорегулаторни системи също се активират при СН.

Тези пътища подкрепят по различен начин вазодилатацията и натриурезата, инхибират абнормния растеж на кардиомиоцитите и интерстициалната миокардна фиброза, потискат активността на RAAS и SNS, инхибират освобождаването и действията на вазопресина. Най-добре изучените медиатори, проявяващи такива качества, са натриуретичните пептиди (NP).

Първият от тях - атриален тип натриуретичен пептид (ANP), се секретира в отговор на предсърдно разширение, увеличава интрацелуларния цикличен гуанозин монофосфат (cGMP) и се изчиства от действието на ензима неутрална ендопептидаза (NEP), известна също и като неприлизин (neprilysin). Мозъчният тип натриуретичeн пептид (BNP), секретиран основно от камерите в отговор на увеличения стрес на стената, проявява подобни свойства и се изчиства по същия начин (разгражда се от NEP).

Увеличението на NP се счита като терапевтична стратегия при СН вече повече от две десетилетия. Тъй като пероралното приемане на тези пептиди не е ефективно, а дълготрайното парентерално приемане е проблемно, блокадата на разлагането на натриуретични пептиди чрез инхибицията на неприлизин е разработена като алтернативен подход за увеличаване на NP.

Молекула, която е едновременно инхибитор на ACE и на NEP, а именно omapatrilat, е изследвана при артериална хипертония и СН (в проучването OVERTURE*), но нейната разработка е била прекратена поради неприемливи случаи на ангиоедем.

Предполага се, че този неблагоприятен ефект се получава поради това, че инхибицията както на АСЕ, така и на NEP води до увеличение на брадикинина, който директно или индиректно може да причини ангиоедем, а също и поради това че omapatrilat може също да инхибира трети ензим, метаболизиращ брадикинина - аминопептидаза Р.

Ангиотензин рецепторните неприлизин инхибитори (ARNi), като LCZ696 (valsartan и sacubitril), са нов клас лекарства, разработени за блокиране на RAAS и увеличаване на натриуретичните пептиди. Чрез това си действие, ARNi имат потенциала да модулират благоприятно неврохормоналния дисбаланс, който характеризира СН.

Тъй като при ARNi потискането на RAAS се получава чрез блокиране на ангиотензин II рецепторa, а не чрез инхибиране на АСЕ (или на аминопептидаза Р), хипотезата, че рискът за ангиоедем няма да бъде увеличен (поради повишаване на концентрацията на брадикинин) е тестван в серия проучвания, предшестващи PARADIGM-HF* (1).

PARADIGM-HF обхваща повече от 8 400 участници със СН II-IV ФК по NYHA, фракция на изтласкване (ФИ) на лява камера (ЛК)<40% (по-късно променена на <35%) и с повишени нива на натриуретичните пептиди. Те са рандомизирани на LCZ696 или на enalapril.

Проучването е спряно преждевременно през месец април тази година, след като междинен анализ показва, че LCZ696 в доза 200 mg два пъти дневно значително понижава сърдечносъдовата смъртност в сравнение с enalapril 2 х 10 mg дневно - 20% редукция на риска (р<0.001).

Освен това пациентите, рандомизирани на LCZ696, са с 16% по-ниска обща смъртност и с 21% понижена вероятност за хоспитализация по повод СН в сравнение с тези на enalapril, (р<0.001 за двете сравнения).

Заслужава да се отбележи следният факт: редукцията на риска за сърдечносъдова смърт или хоспитализация за СН е с 20% в групата с LCZ696 в сравнение с тази с enalapril, като статистическата значимост на тази зависимост (стойността на р от 0.0000002) е толкова изразена, че доказателствената стойност на PARADIGM-HF се равнява по степен на тази на пет положителни рандомизирани клинични проучвания (със стойности за р<0.05).

Въпреки че това е първичната крайна точка, замисълът на проучването е да се установи предимството на LCZ696 спрямо enalapril по отношение на ефекта върху смъртността по всякакви сърдечни причини. При това сравнение статистическата значимост (стойността на р) е 0.00004, което означава, че силата на доказателственост на PARADIGM-HF по този параметър е равна на тази на три независими проучвания с положителен резултат.

Поносимостта към новия медикамент е добра: по-малко болни преустановяват терапията с LCZ696 в сравнение с тази с enalapril (р=0.02). Хипотония и лек ангиоедем се срещат по-често в първата група, докато бъбречно увреждане**, хиперкалиемия и кашлица - в тази с еналаприл.

LCZ696 е първият в класа ARNi

Няколко характерни черти на проекта PARADIGM-HF са ценни за обсъждане.

Пациентите, включени в проучването, са подобни на участниците в SOLVD-Treatment (СН ФК ІІ-ІV по NYHA и фракция на изтласкване на лява камера - ЛКФИ</=35%).

В проучването има включващи критерии, свързани със стойностите на натриуретичните пептиди: входен праг за BNP=/>150 pg/ml (или NT-proBNP=/>600 pg/ml) при първа визита или BNP =/>100 pg/ml (или NT-proBNP >/=400 pg/ml), ако пациентът е хоспитализиран за СН в рамките на последните 12 месеца.

Това е така, тъй като BNP и NT-proBNP са мощни предиктори на сърдечносъдови инциденти при СН и поради това са полезни за подбора на по-високорискова популация.

Това е било необходимо, за да се осигури достатъчна мощност на проучването. Важно е изискването участниците в проучването да се лекуват с ВВ, освен ако не са с контраиндикации, както и с MRA (блокери на aldosterone - spironolactone или eplerenone).

Изборът на контролна група с активен медикамент - enalapril (а не с плацебо) е базиран на изпитването SOLVD-Treatment - ключово проучване за смъртността и заболеваемостта при използване на АСЕi за широк спектър от пациенти със СН и редуцирана ЛКФИ.

В това изследване (SOLVD) таргетната доза е била 10 mg enalapril два пъти дневно, а средната предписана доза - 16.6 mg. Същата таргетна доза enalapril е била използвана в поне седем други големи проучвания за СН.

Тези опити и други големи проучвания с повече от 17 500 пациенти са постигнали средна доза enalapril между 15 и 18 mg. Две изпитвания, които са имали по-високи таргетни цели (20 mg два пъти дневно и 30 mg два пъти дневно), са постигнали само леко по-високи средни дози с по-малко от половината пациенти титрирани до целта.

Поради това, от регулаторна гледна точка, „златният стандарт” сравнимо лекарство за LCZ696 е enalapril - 10 mg два пъти дневно - най-тестваният АСЕi при СН и понижена ЛКФИ.

Изборът на доза от LCZ696 е базиран най-напред върху нуждата да се получи серумна концентрация на valsartan, еквивалентна на тази от valsartan във формулата на Diovan - 160 mg два пъти дневно, дозата, която е показала че е ефективна в проучванията Val-HeFT и VALIANT. Второто условие е дозата на LCZ696 да постигне също и адекватна инхибиция на неприлизин.

LCZ696 от 200 mg два пъти дневно постига системно изявяване на действие, подобно на valsartan 160 mg два пъти дневно, и при тази доза достига също 90% от максималната инхибиция на неприлизин като води до поддържано увеличение на плазмените концентрации на cGМP при здрави доброволци.

Освен това, при пациенти с хипертония LCZ696 от 200 mg един път дневно понижава систолното (разлика от 5.3 mmHg) и диастолното (разлика 3.0 mmHg) артериално налягане в седнало положение повече от valsartan 160 mg два пъти дневно.

Следващата стъпка е оценка на ефективността на ARNi при пациенти със СН при запазена ЛКФИ - за момента разполагаме с окуражаващите резултати от 12-седмичното проучване от втора фаза PARAMOUNT* (2), като вече е стартирало набиране на пациенти за голямо и дългосрочно проучване от трета фаза в тази популация - PARAGON-HF. И двата проекта сравняват ARNi с ARB (valsartan).

LCZ696 200 mg два пъти дневно, сравняван с valsartan 160 mg два пъти дневно, е довел до поддържана редукция за повече от 36 седмици на плазмената концентрация на NT-proBNP (маркер за диастолен стрес на левокамерната стена) и до намаляване на левопредсърдния размер (като потенциален маркер за левопредсърдно и левокамерно телесистолно налягане).

Активният период на PARADIGM обслужваше две основни функции. Първо, през тези периоди и enalapril и LCZ696 максимизираха постигането на таргетните дози за всяко от лекарствата.

Работният период за LCZ696 осигури също, макар и за кратък период, информация за безопасността на ARNi, която беше важна в светлината на ограничените данни за поносимостта на LCZ696 при пациенти със СН.

Всъщност, развойната програма за LCZ696 избегна типичната фаза ІІ на клинични проучвания. Решението за това е базирано на значителния и препотвърждаващ се опит за профила на безопасност на LCZ696 при хипертоници и натрупания предишен опит с omaрatrilat.

С цел увеличаване на мерките за безопасност, в проучването бяха включени и два кратки изчистващи от лекарството периода. Тези изчистващи периоди са замислени за минимизиране на придружаващата неприлизин и АСЕ инхибиция, което вероятно увеличава риска за ангиоедем.

Въпреки че очакванията бяха, че рискът за ангиоедем ще бъде нисък, поради изтъкнатите по-рано причини, специален комитет от експерти е обсъждал всички случаи на суспектен ангиоедем при PARADIGM и други проучвания с LCZ696.

Първоначалният комбиниран резултат като сърдечносъдова смърт или хоспитализация поради СН е бил избран като най-добре отразяващ основното бреме по отношение на този синдром и е бил използван от други неотдавнашни проучвания, включително CHARM-added, SHIFT и EMPHASIS-HF.

Интересно е да се отбележи, че влошаване на бъбречната функция (вторична крайна точка) се наблюдава числено с по-висока честота в групата с enalapril, в сравнение с тази с LCZ696, без да се отчита статистически значима разлика между групите. Вероятно това се дължи на факта, че NP активацията (NEP инхибицията) увеличава гломерулната филтрация и притежава допълнителни бъбречни протективни ефекти (3).

В проучването OVERTURE бъбречното влошаване като страничен ефект също е по-малко от обичайното с omapatrilat (NEP-ACEi) отколкото с enalapril (ACEi) - 6.8% спрямо съответно 10.1% от участниците.

В заключение, PARADIGM-HF адресира, в рамките на клиничния опит, мястото на ARNi LCZ696 като алтернатива на „златния стандарт” - АСЕi enalapril, при пациенти с хронична систолна СН. Като най-голямото клинично проучване на СН досега, PARADIGM-HF ще промени подхода ни към неврохуморалните модулации при СН.

Проф. д-р Цветана КЪТОВА, д.м.н.

Национална кардиологична болница

* Акроними на клинични проучвания:

OVERTURE - Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events

PARADIGM-HF - Prospective comparison of ARNI [Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor] with ACEI [Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor] to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure

PARAMOUNT - Prospective comparison of ARNI with ARB on Management of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

** Двойната ACEi/ARB терапия бе свързана в клинични проучвания с повишен риск за нежелани странични ефекти като хиперкалиемия и остро бъбречно увреждане. Сходни резултати бяха наблюдавани и при комбинирането на RASi (ACEi или ARB) с директен ренинов инхибитор (aliskiren) като алтернативен подход за блокада на RAAS.

Натриуретичната пептидна система (NP) е неврохормонална система, която противодейства на RAАS. Поради това, увеличаването на активността на NP посредством NEP инхибиция може да бъде от допълнителна полза при състояния на повишена активация на RAАS като СН, артериална хипертония и хронично бъбречно заболяване. NEPi води до повишаване на натриурезата и вазодилатация, до понижаване на гломерулното капилярно налягане и на протеинурията (3).

Използвани източници:

1. McMurray J., Packer M., Desai A. et al. for the PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014, DOI: 10.1056/NEJMoa1409077 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1409077?query=OF#t=articleTop

2. Kraigher-Krainer E., Shah A., Gupta D. et al. PARAMOUNT Investigators. Impaired systolic function by strain imaging in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2014;63(5):447-456. Erratum in J Am Coll Cardiol. 2014;64(3):335 http://content.onlinejacc.org/journal.aspx

3. Judge P., Haynes R., Landray M., Baigent C. Neprilysin inhibition in chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2014 doi: 10.1093/ndt/gfu269 http://ndt.oxfordjournals.org/content/early/2014/08/20/ndt.gfu269.full