Bisoprolol при лечението на хронична сърдечна недостатъчност



01/09/2014

Bisoprolol, carvedilol и metoprolol са трите бета-блокера (ВВ), показани за лечение на всички пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (ХСН), при които няма противопоказания. Bisoprolol е първият ВВ, за който има доказателства за подобряване на преживяемостта в тази група болни (1).

Честотата на срещане на СН е висока - заболяването засяга 0.4 до 2% от населението на развитите страни, като в този брой не се включват хората с асимптомна левокамерна (ЛК) дисфункция и тези със СН при запазена фракция на изтласкване (ФИ) на ЛК.

Въпреки мощното научно развитие в тази област, прогнозата за болните със СН остава лоша - половината от тях умират в рамките на три до пет години след поставяне на диагнозата, а едногодишната смъртност в случаите с тежка СН достига 50%.

Ръководствата за поведение на всички световни организации са единодушни в препоръките си: за подобрение на прогнозата при всички пациенти с ХСН трябва да се прилагат ВВ, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) или ангиотензин-рецепторни блокери (ARB) и алдостеронови антагонисти; за симптоматично повлияване може да се прилагат диуретици и digoxin (2, 3).

Патофизиологични механизми при СН

Въвеждането на ВВ в терапевтичния алгоритъм при СН е огромен пробив в лечението и интерпретацията на този синдром. Продължително време СН се е разглеждала като хемодинамично нарушение и симпатиковата активация е била считана за благоприятен и търсен компенсаторен отговор, който повишава миокардната контрактилност и сърдечния дебит.

Впоследствие клинични проучвания доказват, че симпатиковата активация при пациентите със СН има независимо значение за влошаване на прогнозата, а в дългосрочен план тя води до увреждане на миокарда и съответно до намаляване на преживяемостта. Причина за това са повишената миокардна кислородна консумация и вероятно предизвикване на исхемия на фона на увреден сърдечен мускул.

Първоначално, сравнително малки едноцентрови проучвания показаха, че ВВ са от полза за повлияване на симптомите при пациенти със СН.

Постепенно изследванията бяха допълвани с данни за благоприятно повлияване при прием на ВВ на параметрите на ЛК ремоделиране, свързани със СН (ЛК дилатация, придобиване на сферична форма на камерата, митрална инсуфициенция) и съответно, значително подобрение на систолната функция на ЛК.

Впоследствие големи рандомизирани клинични проучвания (най-вече CIBIS II*) доказаха положителните ефекти на ВВ върху смъртността (включително внезапната сърдечна смърт) и честотата на хоспитализациите при болните със СН (4).

Това доведе до утвърждаването на ВВ (заедно с ACEi) като средство на първи избор за лечение на СН при понижена систолна функция на ЛК. Приложението им се препоръчва и за болни с преживян миокарден инфаркт с развитие на ЛК систолна дисфункция, независимо от наличието или липсата на симптоматика.

Bisoprolol - фармакология

Бизопролол притежава висока селетивност към бета-1 арденергичните рецептори (по-висока от тази на metoprolol) със съотношение на бета-1 към бета-2 антагонистична активност от 119.

Тази селективност допринася за по-добрата поносимост на медикамента при болни със съпътстваща хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и периферна артериална болест (ПАБ).

Bisoprolol притежава дълъг полуживот, който позволява еднократен дневен прием. При пациентите със СН трябва да се започне с ниски дози (1.25 mg еднократно дневно) и да се титрира постепенно: 2.5 mg, 3.75 mg, 5 mg, 7.5 mg до 10 mg дневно при поносимост.

Интересен е фактът, че в проучването CIBIS (5), в което смъртността не се повлиява, прилаганата доза bisoprolol е 5 mg, докато в CIBIS II (4) bisoprolol 10 mg намалява съществено смъртността.

Може да се наложи дозата на ВВ да се намали в случай на влошаване на проявите на СН или поява на други нежелани хемодинамични ефекти (хипотония, брадикардия). В такава ситуация дозата на ВВ трябва да се понижава постепенно, за да не се провокира тахикардия, аритмии, миокардна исхемия и допълнително влошаване на СН.

Ефекти на bisoprolol при пациенти със СН

Ролята на bisoprolol в лечението на пациенти със СН е доказана и утвърдена в поредицата от проучвания CIBIS*. В първото от тях 641 участници със СН ІІІ или ІV ФК по NYHA с различна етиология и ФИ <40%, с изходна терапия, включваща диуретици и вазодилататори, са рандомизирани на bisoprolol (стартова доза 1.25 mg; таргетна доза 5 mg) или на плацебо и проследени за среден период от 1.9 години (5).

Установява се, че терапията с ВВ е добре поносима - честотата на преустановяване на лечението е еднаква в двете рамена на проучването. Хоспитализациите по повод СН намаляват съществено на фона на bisoprolol в сравнение с плацебо (p<0.01), а ФК се подобрява при 21% от пациентите, рандомизирани на bisoprolol, в сравнение с 15% от тези на плацебо (р=0.03).

Смъртността в двете групи е сравнима, но при подгрупови анализи се установява, че смъртността намалява съществено при болните без анамнеза за миокарден инфаркт, с дилатативна кардиомиопатия и с камерна честота >80 удара/минута.

В CIBIS II отново е изследван ефектът на bisoprolol спрямо плацебо върху общата смъртност, само че този път групата от участници е по-голяма (2 647 болни със СН ІІІ или ІV ФК по NYHA и ФИ </=35%) и таргетната доза на bisoprolol е 10 mg (4). Средният период на проследяване е 1.3 години.

Проучването е спряно преждевременно поради установеното съществено предимство на bisoprolol спрямо плацебо по отношение на общата смъртност (11.8% спрямо 17.3%, p<0.0001).

Честота на сърдечносъдовата смъртност, внезапната смърт и хоспитализациите по повод СН, камерни аритмии и хипотония също се понижават значимо на фона на активно лечение. Положителните терапевтични ефекти персистират и в различни подгрупи според тежестта или етиологията на СН.

Подгрупов анализ на CIBIS II показва, че положителните ефекти на bisoprolol върху смъртността и честотата на хоспитализациите се запазва, независимо от етиологията и тежестта на СН и дозата на bisoprolol.

Тези пациенти, които приемат по-висока доза на bisoprolol, са с по-леко изразени прояви на СН изходно и при тях степента на редукция на смъртността на фона на bisoprolol е по-висока в сравнение с тези, които толерират единствено по-ниските дози.

Ползите от приложение на bisoprolol се запазват и в подгрупите с повишен риск - тези с наличие на захарен диабет, бъбречна недостатъчност, ФК IV по NYHA и в напреднала възраст.

Както в CIBIS, така и в CIBIS II поносимостта на bisoprolol е отлична. Мета-анализ, комбиниращ двете проучвания, с общо 3 288 участници потвърждава високата ефективност на bisoprolol спрямо плацебо за намаляването на смъртността и честотата на хоспитализациите.

Приложението на bisoprolol е свързано с понижение на сърдечната честота (СЧ). В CIBIS и CIBIS II преживяемостта е най-голяма при тази част от изследваните, при които понижението на СЧ е най-изразено.

Анализът на тези проучвания, обаче, показва и друг много важен факт: ползите от терапията с ВВ (bisoprolol) са независими от ефектите върху СЧ - преживяемостта е по-добра в групата с bisoprolol в сравнение с плацебо както при болни с по-висока, така и при тези с по-ниска изходна СЧ, а също и в подгрупите с липса на промяна, с намаление и дори с повишение на СЧ спрямо изходната.

При пациентите със СН ниското артериално налягане (АН) се свързва с повишена смъртност. Ефектите на bisoprolol върху АН се изразяват в понижаването му, но в CIBIS тази промяна в АН не се отразява върху смъртността.

Приемът на bisoprolol повлиява благоприятно ЛК функция. В сравнително малко проучване (28 пациенти със СН) едногодишният прием на bisoprolol води до подобрение в ФИ на ЛК, установено с магнитно резонансно изследване (6).

Известно е, че показателите за неврохормоналната функция са свързани с прогнозата на болните със СН. Отново данни от CIBIS показват, че терапията с bisoprolol увеличава вариабилността на СЧ, както и други параметри, свързани с повишена парасимпатикова и намалена симпатикова активност.

Освен това е доказано, че лечението с bisoprolol е свързано с понижение на плазмената ренинова активност, плазмените нива на норадреналин, ангиотензин ІІ и алдостерон, както и с благоприятни ефекти върху маркерите на възпалителна активност (тумор-некрозис фактор алфа и интерлевкини).

По отношение на качеството на живот, ефектите на ВВ не са така изразени, както благоприятното им отражение върху прогнозата и резултатите от някои мета-анализи показват, че тези ефекти са еквивалентни за bisoprolol и за плацебо.

В CIBIS 21% от пациентите в групата с bisoprolol имат подобрение във функционалния клас (ФК) по NYHA в сравнение с 15% в плацебо-групата (p<0.03). Процентът на влошаване на ФК е подобен в двете групи, както и честотата на преустановяване на терапията поради странични ефекти.

Кой медикамент да бъде пръв при лечението на СН?

Има някои основания да се счита, че при нелекуваните пациенти със СН инициирането на терапия с ВВ би било по-ефективно в сравнение с това с ACEi. Така например, симпатиковата активация може да предшества активацията на ренин-ангиотензиновата система (РАС).

Освен това ВВ редуцират активността на симпатиковата нервна система в по-голяма степен отколкото ACEi потискат РАС. Не е без значение и фактът, че по отношение на ВСС, която е основната причина за смърт в ранните етапи на развитие на СН, протективният ефект на ВВ е значително по-изразен от този на ACEi.

Тези предположения стоят в основата на проучването CIBIS III - хипотезата му е, че инициирането на лечение на СН с ВВ bisoprolol (с добавяне в последствие на enalapril) би било поне толкова ефективно и безопасно (non-inferiority дизайн), колкото стартирането на терапията с enalapril и добавяне по-късно на bisoprolol (7).

В него са включени 1010 участници на възраст над 65 години (средна възраст 72.4 години), с лекостепенна до умерена СН (II или III ФК по NYHA), ФИ </=35% (средна ФИ 28.8%) и в стабилно клинично състояние в предшестващите седем дни.

Те са рандомизирани на bisoprolol с титриране на дозата от 1.25 mg до 10 mg дневно или на enalapril с титриране от 5 mg до 20 mg дневно. След период на монотерапия от шест месеца в първата група е добавен enalapril, а във втората - bisoprolol, и болните са проследени още 6-18 месеца.

Средният период на проследяване е 1.22 години. Първична крайна цел на проучването е обща смъртност и честота на хоспитализации по всякакви причини.

Хипотезата в основата на проучването е доказана - двете изследвани групи с иницииране на терапия с bisoprolol или с enalapril не се различават помежду си по отношение на първичната крайна цел. Самостоятелно разгледани, смъртността и сърдечносъдовата смъртност, хоспитализациите и хоспитализациите по повод СН са подобни в изпитваните групи.

При сравнение на резултатите само в периода на монотерапия (първите шест месеца) отново не се установява разлика между групите. Общата смъртност в края на монотерапевтичната фаза, обаче, е с 28% по-ниска на фона на bisoprolol в сравнение с enalapril, но без да достига статистическа значимост. Тази тенденция се запазва до края на първата година при гранична статистическа значимост.

ВСС в рамките на първата година от проследяването се оказва значително намалена (с 46%) при иницииране на терапията с bisoprolol в сравнение с обратния вариант на включване на медикаментите (p =0.046). Честотата на странични ефекти е еднаква в двете рамена.

Поносимост

Проведените до момента проучвания показват, че лечението с bisoprolol е добре поносимо. В изпитванията от групата CIBIS честотата на преустановяване на лечението поради липса на поносимост е еднаква в активните и в плацебо групите.

Контраиндикациите за приложение на bisoprolol са същите, както и за останалите ВВ: синусова брадикардия, атрио-вентрикуларен блок и бронхиална астма, чуствителна на бета-агонисти.

За отбелязване и напомняне, обаче, е следният факт: въпреки неоспоримите доказателства за прогностична полза, терапията с ВВ все още не се прилага достатъчно често при пациентите със СН или се прилага, но без да се достига до прицелната доза.

Изводите за клиничната практика:

- Приложението на bisoprolol при пациенти със СН намалява смъртността (като цяло, особено при достигната таргетна доза от 10 mg дневно) и в подгрупите без миокарден инфаркт, с дилатативна кардиомиопатия и със сърдечна честота >80 удара/минута; значително се редуцира и честотата на внезапната смърт

- Наблюдава се подобрение във функционалния клас на фона на лечение с bisoprolol спрямо плацебо

- Приемът на bisoprolol в тази група е свързан с понижена честота на хоспитализации по повод декомпенсация на СН и на общия брой на хоспитализациите

- Инициирането на терапия на СН с bisoprolol е еднакво ефективно в сравнение със стартирането с enalapril по отношение на смъртността и хоспитализациите

- Инцидентите на ранна внезапна смърт се повлияват по-благоприятно, ако първоначално избраният медикамент на лечение на СН е bisoprolol вместо enalapril

- Не се наблюдава риск за влошаване на проявите на СН при иницииране на терапия с bisoprolol спрямо enalapril

- Постигнатите благоприятни ефекти са на фона на добра поносимост - честотата на преустановяване на терапията с bisoprolol и плацебо е сходна

Д-р Яна Симова, д.м.

Национална кардиологична болница

* CIBIS - Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study

Използвани източници:

1. Metra M., Nodari S., Bordonali T. et al. Bisoprolol in the treatment of chronic heart failure: from pathophysiology to clinical pharmacology and trial results. Ther Clin Risk Manag. Aug 2007; 3(4): 569-578 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2374926/

2. McMurray J., Adamopoulos S., Anker S. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal (2012) 33, 1787-1847 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/33/14/1787.full.pdf

3. Yancy C., Jessup M., Bozkurt B. et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. Circulation 2013; 128: e240-e327 https://circ.ahajournals.org/content/128/16/e240.full

4. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study: a randomised trial. Lancet. 1999;353:9-13 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(98)11181-9/fulltext

5. CIBIS Investigators and Committees 1994. A Randomized Trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) Circulation. 90:1765-73 http://circ.ahajournals.org/content/90/4/1765.long

6. Dubach P., Myers J., Bonetti P. et al. Effects of bisoprolol fumarate on left ventricular size, function, and exercise capacity in patents with heart failure: analysis with magnetic resonance myocardial tagging. Am Heart J. 2002;143:676-83 www.ahjonline.com/article/S0002-8703(02)69816-3/abstract

7. Willenheimer R., Van Veldhuisen D., Silke B. et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence. Results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation. 2005;112:2426-35 http://circ.ahajournals.org/content/112/16/2426.full