Новостите от научните сесии на АСС/АНА



01/06/2014

Ново американско ръководство за поведение при предсърдно мъждене, допълнителни ползи за перкутанните аортни клапи и ресинхронизиращата терапия, и липса на такива за реналната симпатикова денервация - това са само някои от най-актуалните теми, дискутирани по време на тазгодишните научни сесии на Американския кардиологичен колеж и Американската сърдечна асоциация (ACC/AHA*) (1).

Начин на живот

Жени, които консумират две или повече диетични газирани напитки дневно, имат с 29% по-висок риск за значими неблагоприятни сърдечносъдови инциденти (МАСЕ - major adverse cardiac events) в сравнение с представителките на същия пол, които пият подобни напитки рядко - не повече от три на месец.

Данните са от обсервационен анализ на WHI*. Те показват още, че 5% от жените с най-висок прием на диетични газирани напитки (посладени с некалорични подсладители) имат с 26% по-висок риск за обща смъртност и с 52% - за сърдечносъдова смърт.

Всички зависимости са статистически значими дори и след отчитане на влиянието на различни съпътстващи фактори, като калориен внос, физическа активност и общ прием на безалкохолни напитки, посладени със захар или с подсладители.

Известно е, че приемът на обикновени (подсладени със захар) напитки е свързан с увеличаване на телесното тегло, диабет и исхемична болест на сърцето (ИБС). Но с какво диетичните газирани напитки могат да ни навредят - кофеинът, подсладителите или нещо друго - засега остава загадка.

Преместването на часовника с един час напред всяка пролет е свързано с временно увеличаване на честотата на острите миокардни инфаркти (ОМИ). В понеделник, след преминаване към лятно часово време, са наблюдавани с 24% повече ОМИ, изискващи перкутанна коронарна интервенция (PCI), в сравнение с останалите понеделници през годината.

Причината за това вероятно е загубата на един час сън, според авторите на проучването, проведено в щата Мичиган, САЩ. Данните са от проспективен регистър (Blue Cross Blue Shield of Michigan Cardiovascular Consortium PCI registry) за периода 2010-2013 година.

Възстановяването на този час при преминаване към зимно часово време през есента, от своя страна е свързано със статистически значимо 21% намаление на честотата на ОМИ, изискващи РСІ, във вторника след промяната на времето, в сравнение с всички останали вторници.

Известна е ролята на физиологичните стресори като преципитиращ фактор за възникване на ОМИ, особено при по-чуствителните хора. Към тях се отнасят сезонните вариации (повече миокардни инфаркти през зимните месеци) и денонощното разпределение на ОМИ с преобладаване в ранните сутрешни часове, а сега вече в този списък може да се включи и преминаването от зимно към лятно часово време.

Да си семеен е свързано с по-нисък риск за сърдечносъдово заболяване, отколкото ако живееш сам, показаха резултатите от мащабно проучване с повече от 3.5 милиона участници на средна възраст 64 години.

Рискът за настъпване на каквото е да е съдово заболяване е с 5% по-нисък за семейните в сравнение с хората, които никога не са сключвали брак (съотношение на рисковете 0.95). От друга страна рискът при разведените или овдовелите е по-висок в сравнение с този при хората, които никога не са били семейни (съотношение на рисковете от 1.03 до 1.05).

Бракът се отразява благоприятно на сърдечносъдовия риск и при двата пола, но ефектът е по-силен при мъжете, а също така и при по-младите. Механизмите в основата на тази зависимост не са изяснени. Предполага се, че семейните хора са по-старателни по отношение на грижата за здравословното си състояние - следват по-точно назначените им медикаментозни режими и контролни прегледи.

Възможно е да съществува и биологично обяснение, освен социалното - предишни изследвания, например, са доказали, че степента на съдово възпаление е по-ниска при семейните отколкото при несемейните хора.

Проучването Dallas Heart показва, че жените с две или три деца са с най-нисък риск за атеросклеротично ССЗ, оценен чрез дебелината на аортната стена и степента на калцификация на коронарните артерии, в сравнение с тези без или само с едно дете, както и с тези с четири и повече деца.

В изпитването са участвали 1 644 жени. При сравнение между жените без или с едно дете, тези с две или три деца и тези с четири или повече деца се установява двупосочна зависимост, или т.нар. U крива: честотата на коронарната калцификация в посочени групи е съответно 15%, 11% и 27%. Подобна зависимост е установена и за дебелината на аортната стена.

Механизмът на тази зависимост не е известен, но изследователите предполагат, че повишеният сърдечносъдов риск в двата края на кривата, съответстваща на броя на децата, е резултат на два различни процеса: повишение на риска при чести повторни бременности, както и наличие на по-висок риск при жени, които не могат да забременеят.

Дългосрочното проследяване в проучването CARDIA* установи, че повишената консумация на плодове и зеленчуци е свързана с по-нисък риск за развитие на коронарна атеросклероза при жените. Интересното, обаче, е, че при мъжете подобна зависимост не се установява.

Анализът включва 2 648 мъже и жени на възраст от 18 до 30 години, разделени на терцили според дневната консумация на плодове и зеленчуци. Проследяването е 20 години и оценката на риска за коронарна атеросклероза е чрез определяне на степента на калцификация на коронарните артерии.

След този период при жените с най-висока консумация на плодове и зеленчуци вероятността за наличие на коронарни плаки е с 40% по-ниска в сравнение с тези с най-нисък прием. При мъжете не се установява зависимост между консумацията на плодове и зеленчуци и честотата на развитие на коронарни плаки след 20-годишно проследяване.

Посочената зависимост се запазва и след отчитане на влиянието на фактори като стойности на артериалното налягане и серумните липиди. Авторите на проучването все още не могат да предложат правдоподобно биологично обяснение, защо плодовете и зеленчуците са по-полезни за жените, отколкото за мъжете.

Липидология

Статините подобряват еректилната функция, показаха резултатите от мета-анализ на 11 рандомизирани клинични проучвания, публикуван в Journal of Sexual Medicine (2). Ефектът е клинично значим и, според авторите, може да се сравни с една трета от ефекта, който се постига с прием на инхибитори на фосфодиестераза тип 5.

Участниците са 647 и средният период на проследяване е три месеца. Еректилната функция е първична крайна цел на всяко едно от единадесетте проучвания в този мета-анализ.

Известно е, че еректилната дисфункция може да се разглежда като показател за сърдечносъдовия риск и че наличието й често предхожда клиничната изява на сърдечносъдовото заболяване. Затова пациентите с подобен проблем подлежат на внимателна оценка на сърдечносъдовия риск, включително и изследване на липиден профил.

Фактът, че статините подобряват еректилната функция, може да се използва като средство за подобряване на комплайънса на пациентите, тъй като е известно, че поне половината от пациентите преустановяват лечението си или не спазват точно назначения режим на прием на статини.

Подобрената сексуална функция на фона на прием на статини вероятно може да се отдаде не само на нормализиране на серумните липидни фракции, но и на плейотропните ефекти на статините - основно положителното повлияване на ендотелната функция.

Над една трета от децата са с повишени стойности на холестерола, показаха резултатите от скрининг (12 712 деца), проведен в Тексас, САЩ. Общият холестерол е граничен или повишен при 33.7% от изследваните, LDL-холестеролът (LDL-C) - при 46%, триглицеридите - при 46%, а HDL-холестеролът е понижен или с гранична стойност при 44%.

Около една трета от скринираните деца са със затлъстване и в тази подгрупа липидните нарушения са по-тежки. Данните са изключително обезпокоителни и показват, че първичната профилактика на сърдечносъдовите заболявания трябва да започва от детска възраст и да влезе в задълженията на педиатрите, освен на кардиолозите.

Клиничната изява на атеросклерозата при децата е рядка, но отдавна е известно, че развитието на атеросклеротичния процес започва още от детска възраст и че тежестта на бъдеща изява зависи от кумулативното излагане на повишени плазмени концентрации на някои холестеролови фракции.

В американските стандарти за поведение, скринингът за дислипидемия при деца е възприет като стандартна практика: провежда се двукратно във възрастов интервал 9-11 години и 18-21 години.

Evolocumab, моноклонално антитяло, което инхибира пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9), добавен към диета, ниска доза atorvastatin (10 mg) или висока доза atorvastatin (80 mg) със или без ezetimibe 10 mg, значително намалява стойностите на LDL-C, показаха резултатите от проучването DESCARTES, публикувани в списание New England Journal of Medicine (3)

Изпитването включва 901 участници с LDL-C >1.9 mmol/l на фона на описаната базисна терапия, които са рандомизирани 2:1 на evolocumab 420 mg, приложен подкожно еднократно на всеки четири седмици, или на плацебо. Проследяването е 52 седмици.

При пациентите, рандомизирани на evolocumab, средното намаление на стойностите на LDL-C (след отчитане на промяната в плацебо групата) е 57%. В отделните подгрупи редукцията на LDL-C е: -56% при добяване на evolocumab на фона на диета, -62% - при ниска доза atorvastatin, -57% - при добавяне към висока доза atorvastatin и -48% - на фона на комбинацията atorvastatin + ezetimibe.

Освен LDL-C, лечението с evolocumab е свързано със съществено понижение на стойностите на аполипопротеин В, липопротеин (а) и триглицеридите. Най-често срещаните нежелани странични ефекти са назофарингит, инфекция на горните дихателни пътища, грип и болка в гърба.

Две други проучвания с инхибитора на PCSK9 - evolocumab, също бяха представени на АСС/АНА научните сесии - LAPLACE-2* с 1 899 участници и GAUSS-2* с 307 болни. В тях антитялото в доза 140 mg, инжектирано подкожно на всеки две седмици или 420 mg веднъж месечно, отново е добавено към терапия със статини (умерено или високоинтензивна) или комбинация статин + ezetimibe, а също така и при пациенти с непоносимост към статини.

Във всички групи с evolocumab се наблюдава сигнификантно понижение на LDL-C, както и благоприятно повлияване на останалите липидни фракции.

Тези резултати позиционират evolocumab като обещаваща терапевтична възможност за една не малка част от населението с непоносимост към статини или непоносимост към високоинтензивна статинова терапия и липса на достатъчен ефект от ниски или умерено високи дози, както и при болните, които дори и на фона на високи дози, не успяват да достигнат до прицелните нива на LDL-C.

Ритмология

Новото ръководство за поведение при предсърдно мъждене (ПМ) на АНА, АСС и Сърдечната ритъмна асоциация (HRS*), съвместно с Дружеството по гръдна хирургия (STS*), публикувано едновременно в списанията Journal of the American College of Cardiology (4), Circulation и Heart Rhythm, и дискутирано широко по време на научните сесии на АСС/АНА, включва четири основни промени (спрямо предишните американски версии на това ръководство), които съвпадат с нововъведенията в европейскто ръководство за поведение при ПМ от 2012 година.

1. За оценка на риска за инсулт при пациенти с неклапно ПМ се препоръчва използването на системата CHA2DS2-VASc, която е по-прецизна, включва по-голям брой рискови фактори и следва да замени CHADS2

2. Ролята на ацетилсалициловата киселина (ASA) е ограничена - медикаментът е свързан с явен риск за кървене, а ползите от него за профилактика на инсулт липсват или са незначителни

3. Към терапевтичните възможности за профилактика на инсулт и системна емболия са включени и новите антикоагуланти. Така за болните с CHA2DS2-VASc >/=2, които са показани за антикоагулантна терапия, възможностите са: warfarin (INR 2.0-3.0), dabigatran etexilate (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) или apixaban (Eliquis, Pfizer).

Цената все още остава бариера за широкото приложение на новите антикоагуланти. Dabigatran и rivaroxaban са противипоказани при болни с крайна фаза на бъбречно заболяване или на хемодиализа.

Apixaban наскоро беше одобрен при пациенти на хемодиализа, но опитът с него при това състояние е минимален. В това ръководство няма изразено предпочитание към някои от новите антикоагуланти, поради липса на директни сравнения между тях.

4. Радио-фреквентната катетърна аблация излиза на преден план като терапевтична възможност, дори като терапия на първи избор за контрол на ритъма при рецидивиращо симптомно пароксизмално ПМ.

Обръща се внимание на някои все още нерешени проблеми, например: коя би била най-подходящата антитромбоцитна терапия при пациентите с CHA2DS 2-VASc =1 - ASA или антикоагулант.

Интервенционална кардиология

Една от най-дискутираните теми по време на научните сесии на АСС/АНА бяха негативните резултати от проучването SIMPLICITY HTN-3, публикувани едновременно и в списание New England Journal of Medicine (5).

Резултатите за неуспеха на реналната денервация не са новина - още през януари тази година спонсорът Medtronic, спря проучването преждевременно и съобщи, че първичната крайна цел за ефикасност не е достигната. Подробностите, обаче, се представят за първи път сега.

SIMPLICITY HTN-3 е рандомизирано проучване със симулирана контролна група (това означава, че в групата, в която не се провежда ренална денервация, също се провежда инвазивна процедура, така че пациентът да не може да разбере дали попада в активната или в контролната група - sham-control).

Включени са 535 участници с резистентна артериална хипертония (АХ). Шест месеца след процедурата средното понижение на систолното артериално налягане (АН) е 14.13 mmHg след ренална денервация и 11.74 mmHg в симулираната контролна група - разликата от 2.39 mmHg не е статистически значима.

Проведено е и 24-часово амбулаторно мониториране на АН в края на шестия месец - понижението на систолното АН е 6.75 mmHg в активната и 4.79 mmHg в контролната група, отново без статистическа значимост за разликата.

Процедурата (поне) е безопасна - няма разлика между двете групи в честотата на комбинираната крайна цел за безопасност (обща смъртност, крайна фаза на бъбречна недостатъчност, емболични инциденти, усложнения от страна на бъбречните или други артерии).

Така получените резултати противоречат на публикуваните до момента данни за ефективността на симпатиковата ренална денервация и подчертават значението на провеждането на заслепени проучвания със симулирана контролна група за оценка на нови медицински устройства, преди те да бъдат одобрени и възприети в клиничната практика.

Реналната симпатикова денервация е одобрена в повече от 80 страни, като до момента са осъществени над 10 000 процедури. Дали ще продължаваме, обаче, да препоръчваме тази процедура на своите пациенти? На този въпрос авторите на проучването и участниците в дискусиите в рамките на АСС/АНА сесиите не дават категоричен отговор.

Повечето от запитаните споделят, че не биха препоръчали провеждане на ренална денервация на своите пациенти след като данните от SIMPLICITY HTN-3 станаха известни, но не биха се ангажирали с препоръки към медицинската общност.

За сега Medtronic няма да се откаже от технологията - на базата на експериментални данни компанията е убедена, че реналната денервация е ефективна и има потенциал да подобри контрола на АН и при хора. В момента тече проверка на това, доколко адекватно е осъществена аблацията на реналните нервни окончания, както и на потенциални взаимодействия с директни вазодилататори.

Резултатите от CoreValve High-Risk Study - ключово проучване на самораздуващата се перкутанна аортна клапна протеза на Medtronic - CoreValve, бяха представени на АСС/АНА научните сесии и едновременно публикувани в New England Journal of Medicine (6).

Те показаха, че пациентите с високостепенна аортна стеноза и висок хирургичен риск имат по-добра едногодишна преживяемост след провеждане на транскатетърна аортна клапна имплантация (ТАVІ) с CoreValve в сравнение с хирургичния подход.

Проучването първоначално е планирано да докаже хипотезата, че едногодишната смъртност след ТАVІ няма да е по-висока в сравнение с тази след хирургично протезиране на аортната клапа (изпитването е с non-inferiority дизайн). След като тази хипотеза се потвърждава, се провежда и допълнителен анализ дали ТАVІ няма предимство пред хирургията в тази група.

Общо 795 пациенти със среден STS* точков сбор 7.5% (рисков калкулатор за периоперативна смъртност) са рандомизирани на ТАVІ с CoreValve или на хирургия. За сравнение, хирургичният риск в CoreValve High-Risk Study е по-нисък спрямо този в аналогичното проучване с перкутанната клапа на Edwards - Sapien: PARTNER A.

В края на първата година от проследяването общата смъртност е значително по-ниска в групата, подложена на ТАVІ с клапа CoreValve, в сравнение с хирургичната група (14.2% срещу 19.1%, p=0.04). Ако сравним отново с PARTNER A - за ТАVІ с клапа Sapien се доказва non-inferiority, но не и предимство спрямо хирургичната интервенция.

От вторичните крайни цели сериозните съдови усложнения за по-чести след ТАVІ, но кървенето и острото бъбречно увреждане - след хирургично клапно протезиране. Рискът за инсулт в рамките на първите 30 дни не се различава съществено в двете рамена.

В ТАVІ групата по-често се налага имплантация на постоянен кардиостимулатор, докато в хирургичната група се среща по-често предсърдно мъждене. Паравалвуларната инсуфициенция (leakage) се наблюдава с по-висока честота след ТАVІ (6.1%) в сравнение с хирургията (0.5%).

Предимствата по отношение на първичната крайна цел (около 30% понижение на смъртността) се запазват и при анализ във всички предварително зададени подгрупи.

Освен CoreValve High-Risk Study в рамките на АСС/АНА беше представено и първото директно сравнение между двата модела клапи за приложение при ТАVІ Sapien XT и CoreValve - проучването CHOICE*, едновременно публикувано и в JAMA - Journal of the American Medical Association (7).

В него участват 241 болни с високостепенна аортна стеноза и висок хирургичен риск, рандомизирани на ТAVІ с един от двата вида клапни протези. Първичната крайна цел, включваща успешен съдов достъп, имплантиране и изтегляне на интраваскуларните устройства, както и правилното позициониране на клапата, е наблюдавана при 96% от случаите с имплантиране на балон-експандиращата се система (Sapien XT) и при 76% от тези с използване на самоекспандиращата се клапа CoreValve (p<0.001).

Тази разлика в първичната крайна цел идва основно за сметка на по-малко случаи на умерена и високостепенна аортна инсуфициенция и по-рядко използване на повече от една клапа на фона на рандомизиране на Sapien XT. Необходимостта от постоянен кардиостимулатор също е по-ниска в тази група в сравнение с CoreValve.

Между двете групи не се установява разлика в честотата на сърдечносъдова смъртност, кървене и съдови усложнения до края на 30-ия ден.

Проучването търпи и доста критики, като една от тях е, че честотата на паравалвуларната регургитация е оценявана само до края на първия месец, а за CoreValve е известно, че до края на първата година при три-четвърти от пациентите с първоначална паравалвуларна инсуфициенция тази патология изчезва или намалява съществено, в резултат на продължаващото експандиране на клапата.

При пациентите с леко изразени прояви на сърдечна недостатъчност (СН), левокамерна систолна дисфункция и ляв бедрен блок (ЛББ), ранното приложение на сърдечна ресинхронизираща терапия (CRT), комбинирана с кардиовертер дефибрилатор (ICD) - CRT-D, подобрява преживяемостта в сравнение с приложението само на ICD.

Това показаха дългосрочните резултати от проучването MADIT-CRT*, едновременно публикувани и в New England Journal of Medicine (8). Самото проучване е спряно преждевременно, след като междинен анализ на резултатите показва съществено предимство за CRT-D в сравнение със самостоятелното приложение на ICD, ограничено в групата болни с ЛББ.

Допълнителен анализ на резултатите от това изпитване оценява дългосрочните ефекти от приложената терапия при 1 691 участници от MADIT-CRT и 854 пациенти, включени в последващ регистър.

Средната възраст в групата е 65 години, фракцията на изтласкване - 24%, а симптомите на СН - леко изразени (функционален клас по NYHA I или ІІ). Участниците са рандомизирани по модел 3:2 на CRT-D или съответно на ICD.

Седем години след началото на проучването общата смъртност при пациентите с ЛББ е 18% след имплантация на CRT-D и 29% след самостоятелно приложение на ICD (59% понижение на относителния риск) (р<0.001). Дългосрочните ползи от CRT-D не се различават в подгрупи според пола, етиологията на СН или продължителността на QRS комплекса.

При липса на ЛББ, обаче, имплантацията на CRT-D не се свързва с определени клинични ползи, а напротив, дори носи потенциална вреда. По всяка вероятност, резултатите от това проучване ще променят (затегнат) настоящите препоръки за приложение на CRT-D и ще го ограничат единствено до пациенти с ЛББ.

При пациенти с рефрактерна ангина пекторис и коронарни лезии без възможност за реваскуларизация, имплантирането на стент в коронария синус довежда до по-голямо повлияване на клиничната симптоматика в сравнение с контролна плацебо група, показаха резултатите от проучването COSIRA*, съобщени в рамките на на научните сесии на АСС и АНА.

Участниците са 104, на средна възраст 66 години и са рандомизирани на имплантиране на стент в коронарния синус или в симулирана контролна група (sham-control).

Всички те са на оптимална медикаментозна терапия, със стенокардия клас ІІІ или ІV според класификацията на Канадското кардиологично дружество (CCS*), с доказателства за индуцируема миокардна исхемия (чрез dobutamine-стрес ехокардиография) и без подходящи лезии за реваскуларизация.

Хипотезата е, че след имплантирането на стент и намаляване на кръвотока в коронарния синус, налягането ще се повиши и това ще доведе до преразпределение на колатералния кръвоток към исхемичните територии.

И в двете групи се отчита положително повлияване на стенокардната симптоматика: според класификацията на CCS, изходната тежест на стенокардията е 3.2 в активната и 3.1 в контролната група, а след шестмесечно проследяване намалява съответно до 2.1 и 2.7 (р=0.001).

Първичната крайна цел (подобрение с поне две степени на тежестта на стенокардия според критериите на CCS) се наблюдава при 35% от пациентите след имплантация на стент в коронарния синус, спрямо 15% честота в контролната група (р=0.024). Подобрение с поне един CCS клас се отчита при 71% от болните след имплантация на стент в сравнение с 42% от тези със симулирана процедура (р=0.003).

Имплантирането на стент в коронарния синус е свързано също така и с подобрение в качеството на живот и честотата на изява на стенокардна симптоматика. Технически успешна процедура е постигната в 96% от случаите.

Перикардни заболявания

Colchicine е ефективен не само при лечението на остър епизод на перикардит и за предотвратяване на първи рецидив, но също така намалява броя на последващите рецидиви, показаха резултатите от двойно сляпо италианско проучване (CORP-2*), публикувано в списание Lancet (9) едновременно с представянето му на научните сесии на АСС/АНА.

240 пациенти са рандомизирани на colchicine, дозиран спрямо телесното тегло (0.5 mg два пъти дневно при тегло над 70 kg и 0.5 mg еднократно при по-ниско телесно тегло), или на плацебо, добавени към стандартната противовъзпалителна терапия с ацетилсалицилова киселина, ibuprofen или indomethacin.

По време на шестмесечното лечение в групата с колхицин при 26 от болните се наблюдава рецидив на перикардита, в сравнение с 51 случая в контролната група. Това съответства на 51% относително понижение на риска (95% доверителен интервал 0.24-0.65, р=0.0009).

Данните от CORP-2 затвърждават ролята на колхицин като терапия на първи избор при наличие на рецидивиращ перикардит. Трябва да се отчетат, обаче, и някои странични ефекти на медикамента, като диария, както и необходимостта от повишено внимание при неговото приложение при съпътстваща бъбречна дисфункция.

* Използвани акроними:

ACC - American College of Cardiology

AHA - American Heart Association

WHI - Women’s Health Initiative

CARDIA - Coronary Artery Risk Development in Young Adults

DESCARTES - Durable Effect of PCSK9 Antibody Compared with Placebo Study

LAPLACE-2 - LDL-C Assessment with PCSK9 MonoclonaL Antibody Inhibition Combined with Statin ThErapy-2

GAUSS-2 - Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects -2

HRS - Heart Rhythm Society

STS - Society of Thoracic Surgery

SYMPLICITY HTN - Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension

CHOICE - Comparison of Transcatheter Heart Valves in High Risk Patients With Severe Aortic Stenosis: Medtronic CoreValve vs Edwards SAPIEN XT

MADIT-CRT - Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy

COSIRA - Coronary Sinus Reducer for Treatment of Refractory Angina

CCS - Canadian Cardiovascular Society

CORP-2 - Colchicine for treatment of multiple recurrences of pericarditis

Използвани източници:

1. www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ACC

2. Kostis J., Dobrzynski J. The effect of statins on erectile dysfunction: A meta-analysis of randomized trials. The Journal of Sexual Medicine 2014 DOI: 10.1111/jsm.12521 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jsm.12521/abstract

3. Blom D., Hala D., Bolognese M. et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1316222 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1316222#t=abstract

4. January C., Wann S., Alpert J. et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2014;():. doi:10.1016/j.jacc.2014.03.021 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleID=1854230

5. Bhatt D., Kandzari D., O`Neill W. et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014; 370:1393-1401 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1402670

6. Adams D., Popma J., Reardon M. et al. Transcatheter aortic-valve replacement with a self-expanding prosthesis. N Engl J Med 2014; DOI: 10.1056/NEJMoa400590 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1400590

7. Abdel-Wahab M., Mehilli J., Frerkeret C. et al. Comparison of balloon-expandable vs self-expandable valves in patients undergoing transcatheter aortic valve replacement: The CHOICE Randomized Clinical Trial. JAMA 2014; DOI: 10.1001/jama.2014.3316 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1854355

8. Goldenberg I., Kutyifa V., Klein H et al. Survival with cardiac-resynchronization therapy in mild heart failure. N Engl J Med 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1401426 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1401426

9. Imazio M., Belli R., Brucato A. et al. Efficacy and safety of colchicine for treatment of multiple recurrences of pericarditis (CORP-2): A multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2014; DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62709-9 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)62709-9/fulltext