Нефропротекция с калциеви антагонисти? Защо не, ако използваме lercanidipine



01/03/2014

При избор на антихипертензивна терапия с блокери на калциевите канали (ССВ) трябва да отчитаме не само способността на медикаментите да понижават артериалното налягане (АН), но също така и специфичните ефекти на представителите на този клас на различни нива, като например бъбречната циркулация (1). Lercanidipine може да бъде разглеждан като ССВ със специфично нефропротективно действие.

Въведение

В общата популация всеки втори над 50-годишна възраст страда от артериална хипертония (АХ). При пациентите с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) честотата на АХ надхвърля 90%.

Връзката между повишеното АН и бъбречната функция е още по-изразена при наличието на захарен диабет (ЗД): при болните с диабетна нефропатия преобладаването на АХ достига 93% (2).

Дълготрайните ефекти от повишеното АН върху бъбреците се изразяват в съдови промени и оформяне на зони на исхемична кортикална атрофия, съпътствани от бъбречна фиброза, гломерулни лезии и промени в тубулите.

На микроанатомично ниво, хипертоничните промени включват хипоперфузия, повишение на гломерулното налягане с увеличение на скоростта на гломерулната филтрация и поява на протеинурия (3).

Тъй като с развитието на ХБЗ се увеличава както общата, така и сърдечносъдовата смъртност, от съвременната антихипертензивна терапия се изисква нещо повече от понижение и нормализиране на стойностите на АН - необходимо е това лечение да осигурява и органна протекция.

Нефропротекция с антихипертензивни медикаменти

Отдавна е известна ролята на блокерите на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) - инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) и ангиотензин-рецепторни блокери (ARB) - за осигуряване на защита на бъбреците. Медикаменти от тези класове се препоръчват за употреба при хипертоници с начални фази на ХБЗ (4).

Блокерите на калциевите канали (ССВ) са широко използвани медикаменти при лечението на АХ. Ефектите на отделните представители на класа върху бъбречната функция, обаче, не са еднакви, което вероятно е причина за противоречивите данни в научната литература за нефропротективните ефекти на ССВ.

Конвенционалните дихидропиридинови ССВ, като nifedipine и amlodipine, действат предимно върху L-тип калциевите канали. Блокирането на тези канали води до системна вазодилатация и понижение на АН.

В бъбречната циркулация вазодилататорният отговор на L-тип ССВ се наблюдава само в аферентните артериоли, докато еферентните бъбречни артериоли не се повлияват (5). Това води до увеличение на гломерулното капилярно налягане с потенциален ефект - повишение на вътрегломерулното налягане, протеинурия и бъбречно увреждане.

Специфични нефропротективни ефекти на lercanidipine

Lercanidipine е ССВ от трето поколение с висока селективност за съдовата гладка мускулатура и без негативни инотропни ефекти. За разлика от останалите представители на класа (ССВ) той дилатира едновременно аферентната и еферентната артериола в бъбречната микроциркулация.

Благодарение на това гломерулното налягане намалява, редуцира се филтрационната фракция и протеинурията (3). По този начин ефектите на лерканидипин върху гломерулната физиология наподобяват тези на блокерите на РААС и медикаментът протектира бъбречната функция.

В проучването DIAL* е сравнена ефективността на lercanidipine с тази на ramipril за редукция на скоростта на екскреция на албумин в урината при 277 диабетици с лекостепенна до умерена по степен АХ и персистираща микроалбуминурия. Те са рандомизирани на lercanidipine 10-20 mg дневно или на ramipril 5-10 mg дневно и са проследени за период от 9-12 месеца (6).

В края на проследяването, намалението на скоростта на албуминова екскреция е 17.4 mcg/min при прием на lercanidipine и 19.7 mcg/min в групата с прием на ramipril (p<0.05 спрямо изходната стойност и в двата случая), като ефектите в двете сравнявани групи не се различават значимо. Степента на намаление на стойностите на АН също е сравнима в двете рамена на проучването. Заключенията на авторите са, че нефропротективните ефекти на lercanidipine са сравними с тези на ramipril.

В изпитването ZAFRA, при 203 болни с ХБЗ и липса на оптимален контрол на АН на фона на лечение с ACEi (63%) или ARB (37%) към терапията е добавен lercanidipine (7).

След шестмесечно проследяване, приемът на lercanidipine довежда до значително понижение на АН: от 162+/-17 до 132+/-12 mmHg за систолното и от 93+/-8 до 78+/-6 mmHg за диастолното АН. Серумната концентрация на креатинин не се променя спрямо изходната, но клирънсът на креатинина се увеличава (изходна стойност: 41.8 ml/min, в края на проследяването: 45.8 ml/min, p=0.019).

Поносимостта към lercanidipine е добра (не са наблюдавани отоци), а като интересен допълнителен ефект от неговото приложение се отчита значимо понижение на стойностите на серумните липиди.

Същата група от автори изследва и антипротеинуричните ефекти на lercanidipine: при 68 пациенти с протеинурия (>500 mg дневно) и липса на оптимален контрол на АН на фона на терапия с ACEi (51%) или ARB (49%) се добавя lercanidipine 20 mg дневно и групата се проследява шест месеца (8).

В края на периода на проследяване се наблюдава 33% понижение на степента на протеинурия (p<0.001). Контролът на АН се подобрява съществено на фона на lercanidipine. Концентрацията на серумния креатинин и креатининовата екскреция остават непроменени. Отново се отчита значително понижение на стойностите на холестерола и триглицеридите.

Проучванията, изследващи нефропротективните ефекти на lercanidipine, не са толкова многобройни, колкото, например, тези с amlodipine. За амлодипин е доказано при директни сравнения, че нефропротективните ефекти на медикамента са по-слабо изразени в сравнение с тези на ACEi или ARB, но в комбинация с РААС блокери приложението на amlodipine забавя прогресията на бъбречното заболяване.

За разлика от amlodipine, ползите от приложението на lercanidipine за нефропротекция изглеждат подобни на тези от ACEi, а добавянето на медикамента към блокер на РААС води до допълнителна изява на положителни бъбречни ефекти.

Изводи за клиничната практика:

- Съвременната антихипертензивна терапия трябва не само да понижава и нормализира стойностите на АН, но и да предпазва прицелните органи от хипертонично увреждане

- Блокерите на РААС имат доказани нефропротективни ефекти, за ССВ резултатите от клинични проучвания не са еднозначни

- Повечето представители на ССВ дилатират аферентната, без да повлияват еферентната бъбречна артериола и повишават капилярното гломерулно налягане с потенциални неблагоприятни бъбречни ефекти

- Lercanidipine дилатира както аферентната, така и еферентната бъбречна артериола и намалява вътрегломерулното налягане и степента на протеинурия, като по този начин наподобява действието на инхибиторите на РААС

- Проучвания доказаха, че нефропротективните ефекти на lercanidipine са подобни на тези на ramipril, а добавянето на lercanidipine към антихипертензивна терапия с РААС блокер води до допълнителни ползи за бъбречната функция

Д-р Яна СИМОВА, д.м.

Национална кардиологична болница - София

* DIAL - на италиански език: diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina

Използвани източници:

1. Burnier M. Renal protection with calcium antagonists: the role of lercanidipine. Current Medical Research and Opinion 2013; 29 (12):1727-1735 http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1185/03007995.2013.842891

2. Barrios V., Escobar C. Diabetes and hypertension. What is new? Minerva Cardioangiologica 2009;57(6):705-22 www.minervamedica.it/en/journals/minerva-cardioangiologica/article.php?cod=R05Y2009N06A0705

3. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2000;35:775-779 http://hyper.ahajournals.org/content/35/3/775.full

4. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013, 34 (28): 2159-2219 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines_arterial_hypertension-2013.pdf

5. Hayashi K., Homma K., Wakino S. et al. T-type Ca channel blockade as a determinant of kidney protection. Keio J Med 2010; 59:84-95 www.kjm.keio.ac.jp/past/59/3/84.html

6. Dalla Vestra M., Pozza G., Mosca A. et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr Metab. 2004;17(5):259-66

7. Robles N., Ocon J., Gomez C. et al. Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study renal failure. 2005; 27 (1):73-80 http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1081/JDI-42801

8. Robles N., Romero B., Garcia de Vinuesa E. et al. Treatment of proteinuria with lercanidipine associated with renin-angiotensin axis-blocking drugs. Renal Failure 2010; 32 (2):192-197