Ранна тромбоза на митрална клапна протеза на фона на хепарин-индуцирана тромбоцитопения



01/11/2013

Хепарин-индуцираната тромбоцитопения (ХИТ) е животозастрашаващо усложнение на терапията с хепарин. Връзката между тромбоцитопенията и приложението на хепарин е известна от няколко десетилетия.

Съществуват две форми на ХИТ:

- Тип I се характеризира с намаляване на тромбоцитите през първите 24-72 часа от началото на терапията с хепарин. Реакцията не е имунологична и се наблюдава при 10-20% от пациентите. Тромбоцитопенията винаги е лека (тромбоцити - Thr >100x103/mcl), преходна и без клинични прояви. Състоянието е обратимо и прекъсване на хепарина не се налага (1, 2).

- Тип II е известна още като „синдром на белия съсирек” - има по-късна проява, обикновено 5-10 дни след експозицията на хепарин, тромбоцитопенията е сигнификантна (Thr <100x103/mcl) и трае по-дълго. Състоянието е имунологично обусловено и често се съпътства от тромботични и емболични усложнения (1, 2).

В практиката понятието ХИТ се отнася основно за тип II.

Лабораторните и клиничните изяви на ХИТ се дължат на IgG антитела, които се формират срещу комплекса хепарин/ТФ4 (тромбоцитен фактор 4). Антителата активират тромбоцитите с последваща агрегация и изчерпване на тромбоцитите от циркулацията. Включва се коагулационната каскада и възникват тромбози в кръвоносните съдове.

Формирането на хепарин-индуцирани антитела не винаги води до ХИТ. Такива антитела се откриват при 25-50% от пациентите след кардиопулмонален байпас (КПБ) (3, 4, 5, 6). Честотата на ХИТ след сърдечна хирургия е около 2% (3, 7, 8).

Около половината от пациентите с ХИТ развиват тромбози, като артериалната е по-честа от венозната тромбоза при сърдечносъдови пациенти. Смърността при ХИТ е около 30% (7, 9). Хепарин-асоциирана тромбоза е наблюдавана и без лабораторна тромбоцитопения (10, 11).

ХИТ се представя клинично от асимптоматична тромбоцитопения до тежки тромбемболични прояви от страна на различни органи и системи. Жените се засягат по-често от мъжете.

Ранното начало на ХИТ (в първите пет дни) се наблюдава по-често при пациенти, които са били изложени на хепарин в предходните три месеца. Тези пациенти са вече сенсибилизирани (12). При една трета от пациентите ХИТ настъпва между пети и десети ден, обикновено при тези, които не са излагани на хепарин в предходните три месеца.

ХИТ може да бъде и с късно начало - до трета седмица след старта на терапията с хепарин (13). ХИТ може да се заподозре клинично при спадане на тромбоцитите под 100x103/mcl или под 50% от най-високата стойност след експозицията.

Въпреки изразената тромбоцитопения, кървенето е рядък симптом при ХИТ. Най-честите тромбемболични усложнения са дълбоката венозна тромбоза, белодробната емболия, острата исхемия на крайник, мозъчносъдови инциденти. Титърът на антителата корелира добре с честотата и тежестта на тези усложнения (6).

Диагнозата ХИТ се базира на следните клинични и лабораторни критерии:

1. Тромбоцитопения по време на терапия с хепарин

2. Покачване на тромбоцитните стойности след спиране на хепарина

3. Изключване на други причини за тромбоцитопения като ДИК (дисеминирана интравазална коагулация) синдром, сепсис, интрааортна балонна контрапулсация, хемодилуция, консумация от КПБ

4. Лабораторно потвърждаване на хепарин-индуцирани антитела

Важен диагностичен белег е, че броят на тромбоцитите се повишава бързо при спиране на хепарина, обикновено за няколко дни. Лабораторните тестове са две групи - имунологични и активационни. Първите доказват наличието на анти-ТФ4 антитела в серума на пациента и имат висока отрицателна предсказваща стойност.

Активационните тестове доказват агрегацията на стандартни донорски тромбоцити от серум на пациента при добавяне на хепарин и имат висока положителна предсказваща стойност.

За навременното й поставяне диагнозата ХИТ трябва да влиза винаги в съображение.

Проучване показа, че пациентите с ХИТ е по-вероятно да са претърпели сърдечна катетеризация, да са с прояви на сърдечна недостатъчност IV функционален клас по NYHA и да са лекувани с хепарин предоперативно (9).

При суспекция за ХИТ хепаринът се преустановява веднага. Не се използват дори хепаринизирани серуми за проминаване на съдови катетри и се премахават катетрите с хепаринизирано покритие (3, 14).

Спирането на хепарина налага включване на алтернативен антикоагулант. Използват се директни тромбинови инхибитори и инхибитори на фактор Xa. При лабораторно отхвърляне на диагнозата алтернативният антикоагулант се спира и хепаринът се възстановява.

При потвърждаване на диагнозата алтернативният антикоагулант се продължава и се добавя перорален антикоагулант - антагонист на витамин К. Двата антикоагуланта се припокриват за поне пет дни. Въпреки ниските тромбоцитни стойности преливането на тромбоцитна маса е противопоказано, тъй като това може да увеличи тромбозите (3, 14, 15).

Клиничен случай

Представяме случай на 69-годишна жена с дилатативна кардиомиопатия и високостепенна митрална инсуфициенция. Извърши се митрално клапно протезиране с биологична протеза Biointegral №29. Имплантира се епикарден електрод за ресинхронизираща терапия, поради напреднала сърдечна недостатъчност, левокамерна дисфунция и ляв бедрен блок с QRS >120 ms. Лигира се ухото на ляво предсърдие.

Предоперативно пациентката беше с прояви на сърдечна недостатъчност III функционален клас по NYHA, с фракция на изтласкване 40%, с нормални показатели за бъбречна и белодробна функция. Една седмица по-рано е извършена сърдечна катетеризация, при която е използван хепарин в стандартни дози.

Продължителността на КПБ беше 86’, а клампажното време - 59’. За антикоагулация се използва хепарин в доза 375 Е/kg, което удължи активираното време на съсирване до 690’’. Интраоперативно се преляха три единици прясно замразена плазма. На втория ден беше стартиран подкожен хепарин, а на петия ден се премина на венозен хепарин.

Медиастиналният дрен се премахна на трети ден с общо дренирано количество 230 ml. От трети ден се добави и ацетилсалицилова киселина (ASA). Болната беше екстубирана на втория ден.

Диурезата и стойностите на креатинина бяха в норма. Тромбоцитите спаднаха с около 50% на четвърти ден, но при продължаваща терапия с хепарин постепенно се върнаха до изходни стойности (>150x103/mcl).

На 10-ия ден се установи рязък спад на тромбоцитите до стойности 100 удара/min, артериална хипотония със систолно налягане <90 mmHg.

Извърши се ехография, на която се визуализира перикарден излив с признаци на тампонада и тромботични маси, обхващащи стратовете на митралната протеза. Измерените градиенти през клапата бяха около два пъти по-високи в сравнение с ранните постоперативни стойности.

Поради суспекция за ХИТ, терапията с хепарин бе преустановена и се стартира acenocoumarol. Тромбоцитопенията беше съпроводена с умерено покачване на креатинина и чернодробните ензими.

Фибриногенът се понижи с близо 50% от изходното си ниво. Поради невъзможност за експресно имунологично изледване наличието на анти-ТФ4 антитела не беше потвърдено лабораторно.

Според критерите на Duke University, пациентката беше с възможен протезен ендокардит (положителна ехокардиографска находка и наличие на имплантирана протеза при отрицателни хемокултури и липса на други характерни признаци за ендокардит). Но тази диагноза бе отхвърлена след доброто повлияване от спирането на хепарина.

На рентгенографията не се установиха патологични изменения. Крайниците бяха без отоци, зачервяване или болезненост. Коремът беше мек и неболезнен. Не се откриха признаци на неврологична увреда.

Пациентката бе преценена като високорискова за репротезиране на митралната клапа. Извърши се перикардиоцентеза, която доведе до подобряване на клиничното състояние. След спиране на хепарина тромбоцитите бързо се върнаха до стойности над 100x103/mcl.

Поради повторно набиране на перикарден излив с признаци на тампонада, бе извършен оперативен дренаж с парциална перикардектомия. Три дни по-късно, на контролната ехография, бе установена редукция на тромботичните маси върху протезата и спадане на клапния градиент.

Пациентката бе изписана в добро състояние, на терапия с аценокумарол. Пет седмици след тромботичния инцидент беше настъпила пълна резолюция на тромбозата с интактна и добре функционираща клапна протеза.

Обсъждане

Kerendi и сътр. (9) описват някои предоперативни рискови фактори за развитие на ХИТ. Прави впечатление, че при нашия клиничен случай са налични три от тях - скорошна катетеризация, напреднала сърдечна недостатъчност, предоперативно излагане на антикоагуланти. Освен това повишението на креатинина на 10-ия ден съотвества с установената като усложнение на ХИТ бъбречна недостатъчност в същото проучване.

Остава неизяснено, дали пациентката е постъпила сенсибилизирана от предходната катетеризация, но имайки предвид развитието на ХИТ на десетия ден след операцията, по-вероятно причина са новообразувани антитела (12).

Поради увеличаващия се брой на инвазивни сърдечни процедури и приложение на хепарин, е наложително ХИТ винаги да влиза в съображение при тромбоцитопения. Също така след КПБ се изисква стриктно проследяване на стойностите на тромбоцитите.

Всеки тромбемболичен инцидент по време на терапия с хепарин трябва да се приема за ХИТ, като се спира хепаринът, започва се алтернативен антикоагулант и се извършва лабораторно потвърждаване на диагнозата.

Тромбозата на клапна протеза е рядко усложнение на ХИТ (9). Поради малкия опит, все още не е ясен най-правилният подход в тези ситуации. Фибринолизата е противопоказана, тъй като може да причини откъсване на множество микротромби.

При пациенти с клапна тромбоза, но без ХИТ, хирургичната тромбектомия е предпочитан подход при наличие на големи тромби (16). При случаи с ХИТ, в острата фаза на състоянието операция с КПБ е противопоказана поради невъзможността за използване на хепарин и неустановената сигурност на другите антикоагуланти в условията на екстракорпорална циркулация (1, 3).

Нашият случай, заедно с другите описани случаи в литературата, показва, че консервативното поведение при клапна тромбоза на фона ХИТ е успешно и, имайки предвид високия риск от реоперация при тези пациенти, трябва да се разглежда като приемлива алтернатива (17, 18).

Доц. д-р Владимир ДАНОВ, д.м.

Д-р Георги МАНЧЕВ

Д-р Васил ГЕГУСКОВ, д.м.

Клиника по кардиохирургия

УМБАЛ Св. Анна, София

Използвани източници:

1. Gurbuz A., Elliott W., Zia A. Heparin-induced thrombocytopenia in the cardiovascular patient: diagnostic and treatment guidelines. Eur J Cardioth Surg 2005; 27:138-149

2. Brieger D., Kottke-Marchant K., Topol E. Heparin-Induced Thrombocytopenia. J Am Coll Card 1998; 31:1449-59

3. Warkentin T., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2003; 76:638-48

4. Bauer T., Arepally G., Konkle B. et al. Prevalance of heparin-associated antibodies without thrombosis in patients undergoing cardiopulmonary bypass. Circulation 1997; 95:1242-6

5. Pouplard C., May M., Iochmann S. et al. Antibodies to platelet factor 4-heparin after cardiopulmonary bypass in patients anticoagulated with unfractionated heparin or a low-molecular-weght heparin: clinical implications for heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 1999; 99:2530-36

6. Mattioli A., Bonetti L., Carletti U. et al. Thrombotic events in patients with antiplatelet factor 4/heparin antibodies. Heart 2009; 95:1350-4

7. Wan C., Warner M., DeVarennes B. et al. Clinical presentation, temporal relationship, and outcome in thirty-three patients with type 2 heparin-induced thrombocytopenia after cardiotomy. Ann Thorac Surg 2006; 82:21-7

8. Selling S., Malowsky B., Strobel U. et al. Early-onset and persisting thrombocytopenia in post-cardiacsurgery patients is rarely due to heparin-induced thrombocytopenia, even when antibody tests are positive. J Throm Hemost 2010; 8:30-6

9. Kerendi F., Thourani V., Puskas J. et al. Impact of heparin-induced thrombocytopenia on postoperative outcomes after cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2007; 84:1548-55

10. Ricome S., Provenchere S., Aubier B. et al. Two cases of valvular thrombosis secondary to heparin-induced thrombocytopenia managed without surgery. Circulation 2011; 123:1355-57

11. Tibayan F., Leung L., Burdon T., Fann J. Heparin-induced thrombosis without thrombocytopenia. J Thorac Cardiovasc Surg 2010; 139:e6-7

12. Lubenow N., Kempf R., Eichner A. et al. Heparin-induced thrombocytopenia: temporal pattern of thrombocytopenia in relation to initial use or reexposure to heparin. Chest 2002; 122:37-42

13. Warkentin T., Kelton J. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. Ann Intern Med 2001; 135: 502-6

14. Warkentin T. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management. Brit J Haemat 2003; 121:535-55

15. Norfolk D., Ancliffe P., Contreras M. et al. Consensus conference on platelet transfusion, royal college of physicians of Edinburgh, 27-28 November 1997: Synopsis of background papers. Brit J Haemat 1998, 101:609-17

16. Roudaut R., Serri K., Lafitte S. Thrombosis of prosthetic heart valves: diagnosis and therapeutic considerations. Heart 2007; 93:137-42

17. Zlotnick A., Shehadeh J., Flugeman M. et al. Acute reversible bioprosthetic mitral valve stenosis caused by heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 2008; 118:e73-e75

18. Abraham B., Chow C., Latter D., Mazer C. Natural course of left atrial thrombi after bioprosthetic mitral valve replacement in a patient with heparin-induced thrombocytopenia. Can J Cardiol 2005; 21:1307-8