Приложение на lipanthyl за повлияване на остатъчния сърдечносъдов риск



14/11/2013

Атерогенната дислипидемия допринася значително за наличието на остатъчен сърдечносъдов риск и усложнения въпреки спазване на стандартите за поведение при дислипидемия и диабет тип 2 (ДТ2). За нейното повлияване промяната в начина на живот представлява първа стъпка, но често се налага допълнителна фармакотерапия (1).

Атерогенна дислипидемия

Нивата на общия холестерол и LDL (липопротеин с ниска плътност)-холестерола (LDL-C) при пациенти с ДТ2, обикновено са подобни или по-ниски от тези при хората без диабет, но техните липидни профили се различават. Атерогенната дислипидемия, която се среща често при пациентите с ДТ2, метаболитен синдром и изявено сърдечносъдово заболяване, се характеризира с някои особености (2):

- Повишени нива на триглицеридите (ТГ) - на гладно и постпрандиално

- Ниска концентрация на HDL (липопротеин с висока плътност) холестерола - HDL-C

- Увеличение на аполипопротеините - apoB, apoCIII

- Промяна във фракциите на LDLC с преобладаване на малките и плътни (високо атерогенни) LDL частици

Дори, когато при пациентите се постигне намаляване на нивата на LDLC, което представлява основната цел на лечението, както и контролиране на артериалното им налягане и на нивото на глюкозата в кръвта, те все още са с висок остатъчен риск от макроваскуларно събитие като миокарден инфаркт или инсулт и с микроваскуларен остатъчен риск като ретинопатия, нефропатия и невропатия (3).

От особено значение е да се разбере, че рискът, свързан с атерогенната дислипидемия, е независим и добавен към този, асоцииран с повишените нива на LDL-C, поради което се означава и като остатъчен сърдечносъдов риск. Досега терапията със статини се смяташе за крайъгълен камък в поддържането на липидните нива. Въпреки това, се увеличават доказателствата, сочещи към атерогенната дислипидемия като важен фактор за риск от сърдечносъдово заболяване, който се запазва при пациенти, вече лекувани със статини.

Терапията със статини, дори и във високи дози, успява само частично да повлияе този остатъчен риск. При постигнати LDL-C нива <1.8 mmol/l съдовият риск остава с около 40% по-висок, когато HDL-C е нисък (2.3 mmol/l).

Причините за повишените нива на ТГ могат да бъдат генетични, затлъстяване, ДТ2, алкохолна консумация, увеличен прием на моно- и дизахариди, бъбречно заболяване, хипотиреоидизъм, бременност (физиологично удвояване на нивата на ТГ е нормално през третия триместър) и някои автоимунни заболявания, като парапротеинемия и системен лупус еритематозус.

Редица медикаменти могат да повишат концентрацията на ТГ: кортикостероиди, естрогени, tamoxifen, бета-блокери, тиазидни диуретици, isotretinoin, ciclosporin, антиретровирусни лекарства, психотропни медикаменти…

Напоследък се обръща все по-голямо внимание на постпрандиалните стойности на ТГ, измерени два до четири часа след нахранване. Вероятно е техният принос по отношение на сърдечносъдовия риск да е дори по-голям от този на нивата на ТГ на гладно.

Повишените нива на ТГ допринасят за развитието на твърдите ексудати в ретината, диабетната макулопатия и пролиферативна ретинопатия, както и за прогресията на албуминурията.

Фармакологични методи за повлияване на повишения сърдечносъдов риск

Статините безспорно са много ефективни за понижение на LDL-C и apoB, но повлияването на HDL-C и ТГ на фона на тази терапия не е толкова изразено. За повлияването на последните значително по-голяма е ефикасността на агонистите на пероксизом пролифератор-активирания рецептор алфа (PPAR) - фибрати.

PPAR представляват фамилия от рецептори - алфа, бета и гама. PPAR алфа, таргет на фибратите, повлиява оксидацията на мастните киселини, липидния метаболизъм, енергийния баланс и възпалителните процеси.

Основният ефект на фибратите се състои в понижение на стойностите на ТГ (включително и постпрандиалните им нива) - с около 20-30%, въпреки че при пациенти с по-високи изходни нива намалението на концентрацията на ТГ може да бъде и по-голямо.

Приложението на този клас медикаменти води и до повишение на HDLC с около 5-10%, както и до намаление на LDL-C, изразено в по-голяма степен при болни с по-ниски отколкото с повисоки изходни LDL-C стойности. Освен това PPAR агонистите проявяват и противовъзпалително въздействие.

Проучването FIELD* е н ай-голямото до момента проучване с фибрати - 10 000 участници с наличие на ДТ2, диагностициран през последните пет години, с ниска честота на макро- и микроваскуларните усложнения (22% и 21%, съответно), рандомизирани на fenofibratе 200 mg или на плацебо (4). Първичната крайна цел на проучването (съвкупността от нефатален миокарден инфаркт и сърдечносъдова смъртност) не се повлиява чувствително от приложението на фибрат.

Общият брой на сърдечносъдовите събития, както и честотата на коронарните реваскуларизации, нефаталният миокарден инфаркт и хоспитализациите поради нестабилна стенокардия, обаче, показват съществена редукция на фона на лечение с fenofibrate.

Поданализ на проучването установява, че приложението на fenofibratе намалява степента на прогресия на албуминурията в сравнение с плацебо, но също така е свързано със значително, макар и обратимо, повишение на серумната концентрация на креатинина.

Медикаментът оказва също така профилактично влияние върху развитието на диабетна ретинопатия, намалявайки необходимостта от лазерна терапия с 30% спрямо контролната група.

Положителният ефект на лечението с fenofibrate върху микроциркулационните увреждания в проучването FIELD допълнително се потвърждава от намаление с 38% на честотата на нетравматични ампутации.

Безопасност

Обикновено фибратите са добре поносими, с леко изразени странични ефекти, най-чести от които са гастроинтестиналните нарушения и кожен обрив. Клинично по-значими странични ефекти са появата на миопатия, повишение на чернодробните ензими и холелитиаза.

Като клас фибратите повишават серумния креатинин, което изисква мониториране веднъж годишно. Ефектът е обратим в рамките на осем седмици след преустановяване на приема и не е наблюдавано трайно увреждане на бъб речната функция.

Данни от проведени клинични проучвания показват допълнителна терапевтична ефикасност при комбинация на фибрат и статин. Възникват, обаче, въпроси относно поносимостта на терапията, особено във връзка с потенциално повишение на токсичността върху скелетната мускулатура, тъй като както фибратите, така и статините са свързани с определен риск за миопатия.

Съществуват, обаче, различия между отделните фибрати по отношение на риска за миопатия. Описаните случаи на рабдомиолиза и миопатия са съответно 15 и 33 пъти по-високи при комбинация gemfibrozil + статин в сравнение с комбинираната терапия fenofibratе + статин. Освен това в проучването FIELD не е описан нито един случай на рабдомиолиза при 890 участници на терапия едновременно с fenofibratе и статин.

По мнението на експерти рискът за миопатия при комбиниран прием на fenofibratе със статин е нисък, особено когато статинът е в по-ниска доза.

SAFARI* представлява 18-седмично рандомизирано проучване, което сравнява ефективността и поносимостта на комбинацията fenofibratе 160 mg + simvastatin 20 mg в сравнение с монотерапията със simvastatin 20 mg при 618 участници с комбинирана дислипидемия (повишени ТГ и LDL-C) (5).

В резултат на лечението се наблюдава понижение на нивата на ТГ с 43% на фона на комбинирана терапия и с 20.1% при монотерапия със симвастатин (p<0.001), намаление на LDL-C с 31.2% и 25.8% съответно при фенофибрат + симвастатин спрямо симвастатин (р<0.001) и повишение на нивата на HDL-C с 18.6% за комбинираната терапия и с 9.7% за монотерапията (p<0.001).

Не са наблюдавани сериозни лекарствено-свързани странични ефекти, клинично проявена миопатия, рабдомиолиза или тежки нарушения в чернодробната функция.

Липидното рамо на проучаването ACCORD* също сравнява комбинацията статин и фибрат (simvastatin + fenofibrate) спрямо монотерапията със статин, но този път по отношение на честотата на нежелани сърдечносъдови събития (6). Включени са 5 518 пациенти с диабет, приемащи simvastatin, които са рандомизирани на fenofibrate или на плацебо и проследени близо пет години.

Данните от проучването по отношение на безопасността на комбинацията fenofibrate-simvastatin показват, че не се увеличава рискът за миопатия в сравнение с плацебо рамото.

Подгрупов анализ на проучването демонстрира статистически значимо намаление с 31% на честотата на сърдечносъдови епизоди (включващи м озъчен и нсулт, ф атална и н ефатална исхемична болест на сърцето) при пациенти на комбинирана терапия fenofibrate-simvastatin с повишени триглицериди (>/=2.3 mmol/l) и нисък HDL-C (</=0.9 mmol/l)

В съчетание с резултатите от проучването FIELD и SAFARI, тези данни потвърждават и разширяват потенциала на fenofibrate за намаляване както на макроваскуларните, така и микроваскуларните усложнения.

Дори при пациенти на статинова терапия, при които са постигнати целевите нива на LDL-C, fenofibrate може да се счита като едно допълнение към терапията за по-нататъшно намаляване на остатъчния макроваскуларен и микроваскуларен риск.

В ръководството за поведение при дислипемии на Европейското кардиологично дружество и Европейската асоциация по атеросклероза (ESC/EAS) също се обръща внимание на остатъчния риск и се препоръчва ТГ да бъдат измервани преди началото на лечението на дислипидемия, тъй като дават допълнителна информация за сърдечносъдовия риск, както и да бъдат мониторирани в хода на лечението на дислипидемия при високи стойности на ТГ (7).

Въпреки, че сърдечносъдовият риск е повишен при стойности на гладно на ТГ>1.7 mmol/l, използване на лекарства за понижение на тези нива (предимно фибрати) се препоръчва при ТГ>2.3 mmol/l и то тогава, когато промяната в начина на живот не оказва достатъчно влияние и когато пациентът е с висок сърдечносъдов риск. При пациентите с ДТ2 се препоръчва интервенция при стойности >1.7 mmol/l.

По отношение на комбинираната терапия статин-фибрат при повишени ТГ, поради ниския потенциал на fenofibrate за предизвикване на миопатии, ESC/EAS препоръчва изписването на fenofibrate със статин с цел достигане на желаните нива на липидите при пациенти с комбинирана атерогенна дислипидемия, особено при пациенти с метаболитен синдром и/или диабет.

През 2012 година Международната диабетна федерация публикува „глобално” ръководство за поведение при ДТ2, в което се препоръчва добавяне на fenofibrate при диабетици с дислипидемия, когато серумните ТГ>2.3 mmol/l и HDL-C е нисък, особено при наличие на ретинопатия (8). Комбинацията gemfibrozil и статин не се препоръчва.

Изводите за клиничната практика:

- ТГ да бъдат измервани преди началото на лечението на дислипидемия, тъй като дават допълнителна информация за сърдечносъдовия риск, както и да бъдат мониторирани в хода на лечението на дислипидемия при високи стойности на ТГ

- Фенофибрат има малък потенциал за предизвикване на миопатии, поради което може да се комбинира със статин

- ESC/EAS препоръчва изписването на fenofibrate със статин с цел достигане на желаните нива на липидите при пациенти с комбинирана атерогенна дислипидемия, особено при пациенти с метаболитен синдром и/или диабет

- Резултатите от проучването FIELD, SAFARI и ACCORD-Lipid доказват, че приложението на фенофибрат води до намаляване на остатъчния сърдечносъдов риск чрез повлияване на макроваскуларните и микроваскуларните усложнения

- Международната диабетна федерация препоръчва добавяне на fenofibrate при пациенти с ДТ2 и дислипидемия, когато серумните ТГ>2.3 mmol/l и HDL-C е нисък, особено при наличие на ретинопатия

Д-р Яна СИМОВА, д.м.

Национална кардиологична болница

* Акроними на клинични проучвания:

FIELD - Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes

SAFARI - Simvastatin plus Fenofibrate for Combined Hyperlipidemia

ACCORD - Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes

Статията се издава с финансовата подкрепа на Абот Продъктс ЕООД

Използвани източници:

1. Fruchart J., Sacks F., Hermans M. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidaemic patients. Diab Vasc Dis Res 2008; 5: 319-335 http:// dvr.sagepub.com/content/5/4/319.abstract

2. Assmann G., Cullen P., Schulte H. Non-LDL-related dyslipidaemia and coronary risk: a case-control study. Diab Vasc Dis Res 2010;7:204-12 http://dvr.sagepub.com/content/7/3/204.abstract

3. Kearney P., Blackwell L., Collins R. et al. Efficacy of cholesterollowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371:117-25 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS01406736(08)60104-X/abstract

4. Keech A., Simes R., Barter P. et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005; 26; 366(9500):1849-61 www.thelancet.com/ journals/lancet/article/PIIS0140-6736(05)67667-2/abstract

5. Grundy S., Vega G., Yuan Z. et al. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). American Journal of Cardiology 2005; 95 (4):462468 www.ajconline.org/article/S0002-9149(04)01636-4/abstract

6. The ACCORD Study Group Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2010; 362:15631574 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1001282

7. Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. et al. The Task Force for the management of dyslipidemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society. ESC/ EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. EHJ 2011; 32:1769-1818 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/ GuidelinesDocuments/guidelines-dyslipidemias-FT.pdf

8. International Diabetes Federation, 2012 Clinical Guidelines Task Force Global Guideline for Type 2 Diabetes. ISBN 2-930229-43-8 www.idf.org/sites/default/files/IDF-GuidelineforType-2-Diabetes.pdf