Zofenopril – ефективен в широкия спектър на хипертонични състояния



01/09/2013

Всеки пациент с артериална хипертония (АХ) е уникален по отношение на съчетаването на рискови фактори, увреда на таргетните органи, клинично изявено сърдечносъдово или бъбречно заболяване, индивидуална поносимост и странични ефекти, а също и лични предпочитания за лечението.

Затова не съществува универсална антихипертензивна терапия, но някои медикаменти, като инхибиторът на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) zofenopril, са доказали своето предимство в широк спектър хипертонични състояния:

- неусложнена АХ при нискорискови болни

- хипертония с начална субклинична увреда на таргетни органи (ТО)

- АХ на фона на изявено сърдечносъдово заболяване (ССЗ)

Епидемиология и повлияване на АХ

Според новото ръководство за поведение при АХ от 2013 година (1), това заболяване се среща в Европа при около 30-45% от хората в общата популация, като неговата честота се увеличава рязко при напредване на възрастта. През последното десетилетие, преобладаването на АХ не се е променило съществено.

Това определя една много широка популация от пациенти, които попадат в таргетната група за лечение на АХ. Определянето на общия сърдечносъдов риск е една от основните задачи пред лекуващия лекар. На базата на този риск може да се назначи най-подходящата терапевтична стратегия във всеки конкретен случай.

Съществуват пет основни класа антихипертензивни медикаменти: диуретици, бета-блокери (ВВ), блокери на калциевите канали (ССВ), ACEi и ангиотензин рецепторни блокери (ARB). Според настоящото ръководство, всички те са подходящи за иницииране и поддържане на антихипертензивно лечение, както като монотерапия, така и комбинирани един с друг.

Известно е, обаче, че някои класове антихипертензивни медикаменти не просто повлияват нарушеното хидродинамично състояние в циркулацията, но също така активно въздействат върху биологията на съдовата стена.

ACEi са точно такъв клас медикаменти, които подобряват ендотелната функция, предотвратяват миграцията и растежа на гладкомускулните клетки, формирането на неоинтима и натрупването на холестерол в съдовата стена.

Тези положителни ефекти отчасти се отдават на повишените нива на брадикинин, свързани с прием на ACEi. Той стимулира производството на азотен окис (NO) и има вазодилатиращи и тъканно-протективни ефекти.

Затова ACEi са препоръчваният клас антихипертензивни медикаменти при наличие на редица състояния или заболявания като: асимптомна атеросклероза, левокамерна (ЛК) хипертрофия, метаболитен синдром, диабет тип 2 (ДТ2), микроалбуминурия, протеинурия, нефропатия при диабет тип 1 (ДТ1) и ДТ2, бъбречна дисфункция, краен стадий на бъбречна недостатъчност (при пациенти на хемодиализа), преживян инсулт или миокарден инфаркт (МИ), хронична сърдечна недостатъчност (СН), периферна артериална болест и профилактика на рецидиви на предсърдно мъждене (1).

ACEi, обаче, се различават помежду си по съдържащите се в тях функционални групи. Captopril, например, притежава сулфхидрилна група, enalapril - карбоксилна група, а zofenopril съдържа в структурата си две сулфхидрилни групи.

Сулфхидрилните ACEi стимулират активността на NO, нормализират синтеза му и намаляват оксидативния стрес в ендотелните клетки при пациенти с АХ.

Известно е, че zofenopril увеличава производството на NO в ендотелните клетки, забавя развитието на атеросклеротичния процес и намалява концентрацията на реактивните кислородни радикали, както и податливостта към окисление на плазмените липопротеини с ниска плътност (LDL) в експериментални модели.

Благоприятни ефекти на zofenopril при болни с неусложнена АХ

Група от италиански и американски учени изследва 48 новооткрити хипертоници със систолно артериално налягане (САН) >/=160 mmHg и/или диастолно артериално налягане (ДАН) >/=95 mmHg на средна възраст 43 години (2).

Условие за включване в проучването е участниците да са без допълнителни рискови фактори за атеросклероза (дислипидемия, тютюнопушене, ДТ2 и фамилна анамнеза за ранна исхемична болест на сърцето - ИБС).

Пациентите са рандомизирани на zofenopril 30 mg еднократно дневно или на enalapril 20 mg дневно и проследени за период от пет години. Изходно, на първата, третата и петата година са изследвани дебелината на интима-медия (ИМД) на общата каротидна артерия, диаметърът на лумена на съда и показатели за системен оксидативен стрес (нитрати/нитрити, асиметричен dimethyl-L-arginine - ADMA и изопростани).

Изходните стойности на АН в групата със zofenopril са 172+/-6.2/102.5+/-6.1 mmHg и намаляват съществено в края на петата година до 137.7+/-12.6/77.5+/-10.6 mmHg. Приемът на enalapril също е свързан със значително понижение на стойностите на АН: от 163.5+/-6.4/100+/-5.4 mmHg изходно до 136.6+/-12.5/75.9+/-9.8 mmHg след пет години. Двата антихипертензивни медикамента не показват съществени различия по отношение на ефекта им върху АН.

Степента на атеросклеротично засягане на каротидните артерии и съдовото ремоделиране, обаче, имат значително по-малка прогресия в рамките на петте години проследяване на фона на прием на zofenopril в сравнение с enalapril.

Средната годишна пропорционална промяна в ИМД е 1.14%/година в групата със zofenopril и 2.29%/година при рандомизираните на enalapril. Съответното увеличение на лумена на общата каротидна артерия (положително ремоделиране)* е 0.10%/година за zofenopril и 0.17%/година за enalapril. Наблюдават се подобрение в плазмените нива на маркерите на оксидативен стрес при приема на zofenopril.

По този начин проучването доказва, че дългосрочното лечение със зофеноприл забавя прогресията на неблагоприятните атеросклеротични промени в каротидната артерия. Трябва да се отбележи, че този благоприятен ефект е постигнат при прием на 30 mg zofenorpil в продължение на дълъг период от време - пет години.

Друго клинично изпитване, на приблизително същия авторски колектив, обхваща 96 нелекувани пациенти с умерена по степен АХ, с нормален мастен профил и без клинично изявена увреда на ТО (3). Избрана е и контролна група от 46 нормотонични лица.

Болните са рандомизирани на zofenopril 15-30 mg дневно или на enalapril 20 mg дневно и проследени за 12 седмици. Изходно и в края на този период са изследвани склонността на LDL към окисление (генерирането на малондиалдехид - MDA) и нивото на системния оксидативен стрес (концентрацията на изопростани, ADMA и плазмените нитрати и нитрити).

Изходно се установява, че LDL частиците при хипертоници имат повишена склонност към оксидация в сравнение с тези в контролната група. Освен това изопростаните са значително по-високи при болните с АХ в сравнение със здравите контроли.

След 12-седмично лечение, нивата на MDA намаляват съществено спрямо изходните при прием на zofenopril, но не и след enalapril. Изопростаните се нормализират в групата на zofenopril, а в тази с enalapril не се отчита значима промяна.

И двата ACEi водят до намаление на плазмените нива на нитрати и нитрити. Концентрацията на ADMA също се понижава и в двете групи, но редукцията е по-съществена на фона на прием на zofenopril.

Този анализ показва, че zofenopril намалява оксидативния стрес и подобрява метаболизма на NO, което вероятно стои в основата на съдово-протективния ефект, свързан с приема на този медикамент.

Ползи от приема на zofenopril при клинично изявена увреда на ТО

Най-солидните доказателства за ползите от приложението на zofenopril при пациенти с клинично изявено ССЗ идват от програмата SMILE**.

SMILE-4 е проспективно, двойно-сляпо и рандомизирано клинично изпитване на профила на безопасност и ефикасност на ранното приложение на zofenopril (60 mg дневно) спрямо ramipril (10 mg дневно), добавени към ацетил салицилова киселина - ASA (100 mg дневно), при 771 пациенти с остър МИ и прояви на СН или с фракция на изтласкване (ФИ) <45% (4).

Първичната крайна цел на проучването е едногодишната честота на сърдечносъдова смъртност или хоспитализация поради сърдечносъдови причини (застойна СН, МИ, стенокардия или редукция на ФИ на ЛК с повече от 15%).

В рамките на 12-месечното проследяване е наблюдавано значително намаление на комбинирания риск за сърдечносъдова смъртност или хоспитализация поради сърдечносъдови причини с 30% в полза на zofenopril спрямо ramipril (р=0.028).

През 2013 година в Journal of Hypertension бе публикуван ретроспективен анализ на SMILE-4, в който ползите от приложението на zofenorpil спрямо това на ramipril при пациенти след остър МИ и с прояви на СН или ЛК систолна дисфункция са разгледани в зависимост от това, дали болните имат или нямат предшестваща АХ (5).

АХ е била установена при 682 души от изследваната група. От тях 525 (77%) са хипертоници, а 157 (23%) - нормотоници. При липса на предшестваща АХ, първичната крайна цел на проучването се наблюдава при 19 от 76 пациенти на лечение със zofenopril (25%) и при 23 от 81 от приемащите ramipril (28%) - р=0.631. Т.е., при нормотоници с остър МИ, усложнен със СН, zofenopril не показва съществени предимства спрямо ramipril.

Какво се случва при хипертониците: дефинираните в проучването нежелани сърдечносъдови събития са описани при 84 от 273 болни от групата със zofenopril (31%) и при 99 от 252 участници на терапия с ramipril (39%). Това може да се изрази като 31% намаление на относителния риск при лечение със zofenopril спрямо ramipril, като разликата е статистически значима (р=0.041).

Превъзходството на zofenopril в сравнение с ramipril е още по-изразено в групата от 13 пациенти с изолирана систолна хипертония.

Изводите за клиничната практика:

- В ранните фази на АХ, когато липсва субклинична увреда на ТО или клинично изявено заболяване, лечението с ACEi и конкретно със zofenopril, е подходяща терапевтична стратегия

- Zofenopril е по-ефективен от enalapril за редукция на оксидативния стрес и на склоността на LDL към оксидация

- Отново при пациенти с неусложнена АХ, zofenopril намалява в по-голяма степен прогресията на атеросклеротичното засягане на каротидните артерии и позитивното съдово ремоделиране в сравнение с enalapril

- След остър МИ, усложнен с прояви на СН или ЛК систолна дисфункция, zofenopril, в съчетание с ASA, е с по-изразена ефективност в сравнение с ramipril + ASA за понижение на комбинираната крайна цел от сърдечносъдова смъртност и хоспитализация по повод сърдечносъдови причини

- Тези предимства на zofenopril спрямо ramipril в посочената група са още по-изразени, когато болните са с анамнеза за предшестваща АХ и особено при наличие на изолирана систолна хипертония.

Д-р Яна СИМОВА, д.м.

Национална кардиологична болница

* SMILE - Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation

** Съдовото ремоделиране може да бъде два основни вида: позитивно ремоделиране, когато луменът на съда се увеличава и негативно - при намаление на лумена. Обикновено съдово ремоделиране се описва в сегменти от артериите с наличие на атеросклеротична плака. В такава ситуация се приема, че позитивното ремоделиране увеличава вулнерабилността на плаката и склоността й към руптура. Данните за ремоделиране в участъци на съда, които не са засегнати от атеросклероза, са оскъдни.

Използвани източници:

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht151 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines_arterial_hypertension-2013.pdf

2. Napoli C., Bruzzesse G., Ignarro L. et al. Long-term treatment with sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition reduces carotid intima-media thickning and improves the nitric oxide/oxidative stress pathways in newly diagnosed patients with mild to moderate hypertension. Am Heart J. 2008;156(6):1154.e1-1154.e8 www.ahjonline.com/article/S0002-8703(08)00791-6/abstract

3. Napoli C., Sica V., de Nigris F. et al. Sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension. American Heart Journal 2004; 148 (1):172 www.ahjonline.com/article/S0002-8703(04)00151-6/abstract

4. Borghi C., Ambrosioni E., Novo S. et al. Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetylsalicylic acid in patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: results of a randomized, double-blind, parallel-group, multicenter, European study (SMILE-4). Clin Cardiol 2012;35(7):416-23 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/clc.22017/abstract;jsessionid=41D67D68F9E7D9D1BE656272DD491558.d04t02

5. Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S. et al. Zofenopril and ramipril and acetylsalicylic acid in postmyocardial infarction patients with left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis in hypertensive patients of the SMILE-4 study. Journal of Hypertension 2013; 31 (6):1256-1264 http://journals.lww.com/jhypertension/Abstract/2013/06000/Zofenopril_and_ramipril_and_acetylsalicylic_acid.28.aspx