Тиенопиридини или обратими инхибитори на P2Y12?

Тромбоцитите притежават многобройни рецептори на повърхността си, които се активират или инхибират от различни субстанции. Те участват в система, позволяваща бърза адхезия и агрегация на мястото на съдовото увреждане, като в същото време се ограничава рискът за формирането на оклузивен тромб (1).

При наличието на големи и високотромбогенни дефекти в съдовата стена (например руптура на атеросклеротична плака), превес имат процесите на активация на тромбоцитите с формирането на тромб.

Колагенът и други адхезивни лиганди в субендотелните слоеве свързват тромбоцитите, а последващата им активация води до освобождаването на thromboxane A2, adenosine diphosphate (ADP) и 5-hydroxytryptamine (serotonin, 5-HT).

Активираните тромбоцити играят важна роля в поддържането на продукцията на тромбин и стимулират възпалителните реакции в съдовата стена. Аденозин дифосфатът (ADP) се освобождава от плътните гранули като се свързва с два повърхностни рецептора, единият от които - P2Y12, играе ключова роля в ускоряването на тромбоцитната активация.

Тази функция на P2Y12 го прави важна цел в терапията и превенцията на артериалната тромбоза. Съществуват два основни класа медикаменти, които инхибират P2Y12: тиенопиридини и обратими инхибитори на P2Y12.

Фармакология на тиенопиридините

Тиенопиридините (TPD) са пролекарства, които включват ticlopidine, clopidogrel и prasugrel. След перорална абсорбция, те се конвертират в активни метаболити, които се свързват необратимо с тромбоцитния P2Y12 рецептор. Степента на инхибиране на тромбоцитната функция е пропорционална на степента на рецепторна блокада.

Измерването на тромбоцитната агрегация, индуцирана от ADP, е лесен метод за оценка на степента на инхибиране на P2Y12 рецепторите, тъй като тяхното активиране е необходимо за усилване и поддържане на индуцираната от ADP тромбоцитна агрегация.

Възстановяването на ADP-индуцирана тромбоцитна агрегация, след приложението на TPD, става след освобождаването на нови тромбоцити в циркулацията. Този период на пълно възстановяване продължава 7-10 дни и зависи от степента на тромбоцитен обмен.

Конверсията на clopidogrel до активен метаболит изисква две реакции, които се медиират от чернодробните цитохром (CYP) P450 ензими. Този процес може да се възпрепятства от бързата конверсия на clopidogrel до неактивен метаболит от плазмените естерази.

Увеличението на натоварващата доза clopidogrel от 300 на 600 mg повишава инхибицията на тромбоцитната агрегация, като дозата от 900 mg няма допълнителни предимства пред тази от 600 mg.

Макар увеличението на натоварващата доза да е свързано с по-значим антитромбоцитен ефект, трябва да се има предвид наличието на значителен процент на индивидуални разлики в отговора към доза от 600 mg.

Prasugrel се конвертира бързо от плазмените естерази до междинен метаболит, който след това преминава само една CYP-медиирана реакция за формиране на активен метаболит. Тази разлика обяснява защо prasugrel образува по-бързо активен метаболит, отколкото clopidogrel.

Тъй като количеството активен метаболит определя степента и значимостта на P2Y12 рецепторната блокада, натоварващата доза prasugrel 60 mg осигурява по-бърза и по-значима инхибиция на тромбоцитната функция, в сравнение с clopidogrel 600 mg. Същото се отнася и до дневните поддържащи дози на двата медикамента (prasugrel осигурява по-значима тромбоцитна инхибиция от clopidogrel).

Тиенопиридините и обратимите инхибитори на P2Y12 са създадени за преодоляване на някои ограничения на антитромбоцитните ефекти на acetylsalicylic acid (ASA, ацетилсалицилова киселина). Комбинираната терапия с TPD и ASA има адитивен ефект, тъй като те действат по различни пътища.

Двойната антитромбоцитна терапия е свързана с по-ефективна тромбоцитна инхибиция и по-значим ефект върху хемостазата, в сравнение с приложението на един от двата медикамента, но от друга страна води до по-висок риск за кървене.

Фармакология на обратимите инхибитори на P2Y12

Двата обратими инхибитора на P2Y12 рецептора (ticagrelor и cangrelor, който все още се намира в етап на клинично развитие) притежават важни разлики във фармакологичните си свойства, като в същото време имат и някои сходни качества.

Те се свързват директно и обратимо с P2Y12 рецептора без необходимост от чернодробна трансформация до активни метаболити, а инхибиторните им ефекти отзвучават след като плазмените нива намалеят достатъчно, за да настъпи дисоциация на медикамента от рецептора.

Ticagrelor получи одобрение от ЕМА през 2010 да се прилага при остри коронарни синдроми - ACS (нестабилна стенокардия - UA, миокарден инфаркт без и с елевация на ST сегмента - NSTEMI, STEMI) в комбинация с ASA за превенция на тромботични събития (сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт) при пациенти, лекувани медикаментозно или подложени на перкутанна коронарна интервенция (PCI) или на аорто-коронарен байпас графт операция (CABG).

- ticagrelor е първият обратим инхибитор на P2Y12 рецептора и принадлежи към класа cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine (CPTP). Той се свързва с различна от ADP част на рецептора и предотвратява активирането на P2Y12.

Ticagrelor не инхибира значително свързването на ADP с рецептора и най-вероятно действа чрез алостерични механизми (конформационни промени в рецептора). Има бързо начало на действие и осигурява по-мощна тромбоцитна инхибиция на първия час, в сравнение с висока натоварваща доза clopidogrel (600 mg).

Пиковият инхибиторен ефект настъпва на втория час след приложението на натоварваща или поддържаща доза. Подобно на prasugrel, ticagrelor постига по-значителна тромбоцитна инхибиция по време на поддържаща терапия при пациенти със стабилна стенокардия и ACS (ОКС), в сравнение с clopidogrel.

Ticagrelor има плазмен полуживот 8-12 часа, който може да се удължи при приложение на CYP3A4 инхибитори (като diltiazem). Инхибиторните му ефекти отзвучават 72 часа след прекратяване на приема, а нормалната тромбоцитна функция се възстановява след пет дни.

За сравнение - ефектите на clopidogrel при висока тромбоцитна инхибиция отзвучават след 5-10 дни, а възстановяването на нормалната тромбоцитна функция настъпва след 10 дни. Има данни, че ticagrelor увеличава коронарния кръвоток чрез немедииран от P2Y12 ефект върху обратното залавяне на adenosine.

- cangrelor e аналог на adenosine triphosphate (ATP). Той е активен само при интравенозно приложение и се свързва бързо с P2Y12 рецептора. Има предимно компетитивен инхибиторен ефект върху ADP рецепторната активация.

Високи нива на рецепторна инхибиция се постигат няколко минути след интравенозен болус и в рамките на 30 min след продължителна инфузия без първоначална болус доза.

Бързата дефосфорилация на cangrelor го инактивира, като плазменият му полуживот е <10 min при болни с ACS. Поради много краткия полуживот и обратимост, ефектите на cangrelor отзвучават 1-2 часа след спирането на инфузията.

Трябва да се има предвид, че свързването на cangrelor с P2Y12 блокира свързването на активните метаболити на TPD и за постигането на терапевтичен ефект с clopidogrel е необходимо ефектите на cangrelor да отзвучат.

Сangrelor е изследван до момента в проучванията CHAMPION*-PLATFORM и CHAMPION-PCI, спрени преждевременно поради липса на ефективност, CHAMPION PHOENIX, публикувано 2013 година и доказващо ефективност за cangrelor, и BRIDGE* при пациенти с ACS, на които предстои оперативна реваскуларизация.

Клинични проучвания с TPD и обратими инхибитори на P2Y12

- clopidogrel (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg дневно поддържаща доза) е сравнен с плацебо в проучването CURE*. Резултатите показват намаление с 20% на относителния и с 2.1% на абсолютния риск за първичната крайна точка (смърт поради сърдечносъдова причина, нефатален МИ или инсулт).

Предимства на терапията с clopidogrel са отчетени още през първите 24 часа. Честотата на значимо кървене е била 3.7% срещу 2.7% (увеличение с 38% на относителния риск).

В изследването са включени пациенти с NSTE ACS в рамките на 24 часа след началото на симптоматиката и преди извършването на коронарна реваскуларизация. Приложението на clopidogrel е било от особена полза при болни, подложени на PCI.

Две фаза 3 клинични проучвания показаха, обаче, че prasugrel и ticagrelor превъзхождат clopidogrel при пациенти със STEMI поради по-бързото им начало на действие и по-значимата инхибиция на тромбоцитната функция.

- prasugrel (60 mg натоварваща доза последвана от 10 mg поддържаща доза дневно) е сравнен с clopidogrel (300 mg натоварваща доза последвана от 75 mg дневна доза) в проучването TRITON-TIMI 38* при пациенти с NSTE ACS или STEMI, планирани за PCI.

Prasugrel е прилаган от момента на рандомизиране до един час след напускането на катетеризационната зала, като едно от изискванията за рандомизация е коронарната анатомия да е известна. Тази стратегия е различна от приложената в CURE и цели намаление на риска за значимо кървене при болни, подложени на CABG.

Първичната крайна точка (сърдечносъдова смърт, МИ или инсулт) е била по-ниска в групата с prasugrel в сравнение с получавалите clopidogrel (9.9 срещу 12.1%, намаление с 13% на относителния риск).

Честотата на значимо кървене, несвързана с CABG, е била увеличена от 1.8 на 2.4% (дефинирана по критериите на TIMI), a честотата на фатално кървене - от 0.1 на 0.4% в групата с prasugrel.

При малкия брой пациенти, подложени на CABG (2.7%), честотата на кървене е била увеличена четири пъти.

Prasugrel е бил с предимства пред clopidogrel при болни със захарен диабет и STEMI, но резултатите от неговото приложение не са толкова добри при пациенти на възраст над 75 години (повишена честота на кървене) или тези с телесно тегло<60 kg (по-малка ефективност) - в тези две групи prasugrel не показва предимства пред clopidogrel.

В кратката характеристика на продукта фигурира, че употребата на prasugrel при болни над 75-годишна възраст не се препоръчва. Ако все пак лечението се сметне за необходимо, поддържащата доза трябва да се намали на 5 mg. При телесно тегло под 60 kg отново се препоръчва същата намалена поддържаща доза.

Според резултатите от TRITON-TIMI 38 prasugrel влошава прогнозата при пациентите с анамнеза за инсулт или транзиторна исхемична атака (ТИА, преходно нарушение в мозъчното кръвообращение - ПНК) в сравнение с clopidogrel. В резултат на това, анамнезата за инсулт или ТИА представлява противопоказание за приложението на prasugrel.

- ticagrelor (180 mg натоварваща доза и 90 mg два пъти дневно поддържаща доза) (n=6732) е сравнен с clopidogrel (300 или 600 mg натоварваща доза при PCI и 75 mg дневно поддържаща доза) (n=6676) в голямото многоцентрово международно клинично изпитване (18 624 пациенти от 43 страни) PLATO* при лечение на ACS (с или без ST елевация). На всички пациенти е приложена и ASA в доза 75-100 mg.

След период на наблюдение от една година е установено, че честотата на фатален изход в резултат на сърдечносъдови причини, МИ или инсулт (първичен краен показател) е сигнификантно по-ниска в групата с ticagrelor (9.8%) в сравнение с clopidogrel (10.7%) (p<0.001).

Подобно сигнификантно намаление е било регистрирано и по отношение на вторичните показатели за МИ (5.8 срещу 6.9%) и сърдечносъдова смърт (4 срещу 5.1%, p<0.001).

Освен това, данните от PLATO (за разлика от TRITON) не установяват по-малки ползи от ticagrelor, в сравнение с clopidogrel, за намаляване на смъртността при пациенти на възраст над 75 години отколкото при тези под 75 години. С други думи, ticagrelor се различава в това отношение от prasugrel.

В PLATO не е отчетена сигнификантна разлика между двете групи по отношение на честотата на значимо кървене (11.6 срещу 11.2% съответно, р=0.43), но е регистрирана по-висока честота на несвързано с CABG значимо кървене в групата с ticagrelor (4.5 срещу 3.8%, р=0.03).

Положителните терапевтични ефекти на ticagrelor са наблюдавани независимо от приложението на инвазивна или консервативна стратегия, както и от дозировката на clopidogrel в контролната група.

Макар че при ticagrelor е наблюдавано леко повишаване на нивата на креатинин, той е бил с предимство пред clopidogrel при пациенти с хронично бъбречно заболяване.

Наличието на диабет не е променило намалението на сърдечносъдовия риск, наблюдавано при ticagrelor. За отбелязване е, че за разлика от clopidogrel, ефектите на ticagrelor не се повлияват от вида на CYP2C19 генотипа.

В някои фаза 2 клинични проучвания като неблагоприятен страничен ефект на ticagrelor е отбелязана диспнея. В PLATO, в групата с ticagrelor е имало по-висока честота на диспнея, отколкото в групата с clopidogrel (13.8 срещу 7.8%, р <0.001), което е довело до преустановяване на терапията съответно в 0.9 срещу 0.1% от случаите.

Сравнение между prasugrel и ticagrelor

Няма проучване, което директно да сравнява профилите на ефективност и безопасност на двата медикамента.

Резултатите от TRITON и PLATO подкрепят становището, че по-значимото инхибиране на P2Y12 е свързано с намален риск за МИ и тромбоза на стент, но с повишен риск за спонтанно кървене.

Важни разлики в дизайна на двете проучвания обясняват защо prasugrel e с по-значими предимства пред clopidogrel отколкото ticagrelor.

Ранното предимство на prasugrel в TRITON, особено при болни със захарен диабет и STEMI, най-вероятно се дължи на недостатъчната подготовка с clopidogrel преди PCI (в повечето случаи е прилагана доза от 300 mg). Това може да обясни намалението на ранната смъртност в групата с prasugrel при STEMI и значителните разлики в ранния изход при диабетиците в TRITON.

От друга страна, по-ефективната подготовка с clopidogrel в PLATO обяснява защо разликите между ticagrelor и clopidogrel в първите 30 дни не са толкова значими с изключение може би на носителите на променен CYP2C19 генотип.

Висока честота на несвързано с CABG значимо кървене е била регистрирана при prasugrel и ticagrelor съответно в проучванията TRITON и PLATO. Високата честота на свързано с CABG кървене при prasugrel най-вероятно отразява необратимата инхибиция на P2Y12.

Обратимите ефекти на ticagrelor са предимство при пациенти, които са подложени на CABG, като експертите съветват медикаментът да се спре поне 24-72 часа преди оперативната интервенция - период, който е достатъчен за значително намаление на степента на тромбоцитна инхибиция. За отбелязване е, че честотата на свързано с CABG кървене е по-ниска при ticagrelor отколкото при clopidogrel.

Важна разлика между резултатите в TRITON и PLATO е, че честотата на фатално кървене е по-висока при prasugrel, отколкото при clopidogrel (0.4 срещу 0.1%), което не се отнася за ticagrelor в сравнение с clopidogrel (0.3 срещу 0.3%). Към момента няма обяснение за тези разлики, но най-вероятно трябва да се имат предвид различните характеристики на пациентите.

В TRITON, крайният изход при prasugrel е бил по-неблагоприятен при пациенти с предходен исхемичен инсулт или ТИА, което се е дължало основно на по-високата честота на интракраниални кръвоизливи, докато това не се е отнасяло за ticagrelor в PLATO.

Рrasugrel е противопоказан при пациенти с анамнеза за исхемичен инсулт или ТИА, както и е свързан с по-неблагоприятни резултати при пациенти на възраст над 75 години, поради което ticagrelor е средство на избор при тази подгрупа пациенти.

Трябва да се отбележи, че нито рrasugrel, нито ticagrelor са безопасни за пациенти с предходен вътремозъчен кръвоизлив.

Освен риска за кървене, налице са значими разлики в неблагоприятните странични ефекти на prasugrel и ticagrelor.

Диспнеята е нежелана странична реакция на обратимите инхибитори на P2Y12 рецептора, която не се среща при TPD. Когато задухът не се толерира от болни на терапия с ticagrelor, те могат да преминат на TPD като алтернативно лечение.

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

* Акроними на клинични проучвания:

CHAMPION - Cangrelor versus Standard Therapy to Achieve Optimal Management of Platelet Inhibition

BRIDGE - Bridging antiplatelet therapy with cangrelor in patients undergoing cardiac surgery

CURE - Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events

TRITON - Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition -- Thrombolysis in Myocardial Infarction 38

PLATO - Platelet Inhibition and Patient Outcomes

Използвани източници:

1. Storey R. Thienopyridines vs reversibly-binding P2Y12 inhibitors: What`s the difference? www.medscape.org/viewarticle/732209_3

2. Cannon C., Harrington R., Waksman R. Choosing and using oral antiplatelet therapies in ACS: State of the art www.medscape.org/viewarticle/782658