Приложение на dabigatran при пациенти с предсърдно мъждене



01/09/2013

Dabigatran е директен тромбинов инхибитор и принадлежи към групата на новите орални антикоагуланти (НОАК) (1). Dabigatran е единственият представител на НОАК с доказано превъзходство спрямо warfarin за намаление на честотата на исхемичния мозъчен инсулт при пациенти с не-клапно предсърдно мъждене (ПМ).

ПМ увеличава риска за инсулт

ПМ е свързано с протромботично състояние в организма, в резултат на което рискът за възникване на мозъчен инсулт нараства пет пъти. Около 90% от тези инсулти са исхемични, а останалите - хеморагични.

Всяка година три милиона души претърпяват мозъчен инсулт, свързан с ПМ. За асоциирания с ПМ инсулт е характерно тежкото и инвалидизиращо протичане с много висока 30-дневна и едногодишна смъртност - съответно 25 и 50%.

Профилактика на инсулта с антитромботична терапия

Рискът за мозъчен инсулт може значително да се намали с използването на антитромботична терапия. Включването на такава терапия трябва да се определя единствено от нивото на емболичния риск.

Необходимостта от антитромботична терапия не зависи от формата на ПМ (пароксизмално, персистиращо или перманентно), нито от избраната терапевтична стратегия (контрол на ритъма или на сърдечната честота).

Според анализ на рандомизирани клинични проучвания (2), ацетил-салициловата киселина (ASA) понижава този риск с 22% спрямо плацебо, комбинацията ASA + clopidogrel - с 28% спрямо самостоятелното приложение на ASA, warfarin е с 43% по-ефективен по този показател спрямо двойната антиагрегантна терапия, а dabigatran редуцира с допълнителни 35% относителния риск за инсулт спрямо приложението на warfarin.

Ако направим индиректно сравнение на ефективността на новите перорални антикоагуланти (НОАК) спрямо плацебо, относителното понижение на риска за инсулт би било в рамките на 70-80%. Разбира се, провеждането на подобно клинично проучване е невъзможно (по етични съображения). Също така няма и проведено до момента директно сравнение между НОАК.

За дълъг период от време антикоагулантната терапия с антагонисти на витамин К (ВКА), която е с много по-голяма ефективност за профилактиката на инсулт и системна емболия в сравнение с антиагрегантната терапия, беше единствената алтернатива за дългосрочна перорална антикоагулация.

На терапита с ВКА, обаче, са присъщи значителен брой ограничения, като тесен терапевтичен прозорец (INR 2.0-3.0); необходимост от рутинен лабораторен контрол и честа корекция на дозата; повишен риск за кървене при предозиране; риск за инсулт или системна емболия при субоптимално дозиране; бавно начало на действието; многобройни взаимодействия с храни и лекарства.

Трябва да се подчертае, че рискът за инсулт при субоптимално дозиран ВКА е също толкова висок, колкото при липса на каквато и да е антитромботична терапия. По-голяма част от посочените ограничения могат вече да бъдат преодолени с използване на новите перорални антикоагуланти.

Dabigatran - факти и доказателства

Dabigatran е синтетичен нискомолекулен пептидомиметик, който се свързва директно и обратимо с тромбина. Полуживотът му е около 12 часа и се прилага двукратно дневно. Елиминира се непроменен през бъбреците.

При използването му е необходимо активно наблюдение при болни с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ). Не се налага промяна в дозата при начална бъбречна дисфункция - клирънс на креатинина (ClCr) между 50 и 80 ml/min.

При умерена бъбречна увреда (ClCr 30-50 ml/min) дозата все още е 150 mg два пъти дневно, но при пациенти с висок риск за кървене, например възраст над 75 години, дозата се редуцира до 110 mg два пъти дневно. Той е противопоказан при пациенти с CrCl<30 ml/min (според ЕМА).

Ключовото проучване, което утвърждава ролята на dabigatran, е RE-LY* (3). В него 18 113 пациенти с неклапно ПМ и поне един рисков фактор за мозъчен инсулт са рандомизирани на dabigatran (110 mg два пъти дневно или 150 mg два пъти дневно) или на warfarin с прицелно INR между 2.0 и 3.0.Средният CHADS2** точков сбор е 2.1, средният период на проследяване - две години, а процентът от време в терапевтични стойности за INR (при лечение с warfarin) - 64%.

Резултатите показват намаление в честота на първичната крайна цел (инсулт или системна емболия) от 1.71% годишно на фона на warfarin до 1.54% на фона на dabigatran 2 x 110 mg или 10% относителна редукция на риска (p<0.001 за noninferiority - изпитваният медикамент е поне толкова добър, колкото и контролния).

Първичната крайна цел се понижава до 1.11% на фона на dabigatran 2 x 150 mg или намаление на относителния риск с 35% (p<0.001 за по-добра ефективност).

В дозов режим dabigatran 2 x 150 mg относителния риск за настъпване на исхемичен инсулт намалява с 25%. Засега dabigatran 2 x 150 mg е единственият от НОАК, който понижава сигнификантно този показател спрямо warfarin. Честотата на хеморагичния инсулт се понижава с 74%. Общата честота на вътречерепно кървене е редуцирана с 59% в сравнение с антагонистът на витамин К.

Честотата на клинично значимо кървене при нискодозовия режим на dabigatran е по-ниска в сравнение с тази при прием на warfarin, а при по-високите дози на dabigatran е еднаква в двете сравнявани групи.

С други думи, и при двата дозови режима на dabigatran се установява предимство в сравнение с warfarin: по-ниската доза (2 x 110 mg) е свързана с намалена честота на кървене, а по-високата (2 x 150 mg) понижава честотата на инсултите и емболичните инциденти.

По отношение на общата смъртност не се отчита съществена разлика. Допълнителен анализ на проучването показва, че ползата от приложението на dabigatran е по-изразена в тези центрове, в които контролът на INR е по-лош.

На базата на резултатите от проучването RE-LY, dabigatran е одобрен от FDA и EMA за профилактика на инсулт и системна емболия при неклапно ПМ като алтернатива на антагонистите на витамин К.

В продължението на проучването RE-LY (RELY-ABLE) е оценена дългосрочната ефикасност и безопасност на dabigatran в част от популацията, рандомизирана в RE-LY - 2 914 пациенти с прием на dabigatran 2 x 110 mg дневно и 2 937 души на по-високата доза (2 х 150 mg дневно).

Допълнителният период на лечение след приключване на RE-LY е 2.3 години при общо средно проследяване от 4.3 години. По време на този разширен период процентите на инсулти и масивно кървене остават ниски и са в съответствие с тези, наблюдавани в RE-LY.

И при двете дози dabigatran честотата на хеморагичните инсулти е много ниска. Dabigatran 2 x 150 mg намалява исхемичните инсулти, но увеличава епизодите на масивно кървене в сравнение с dabigatran 2 x 110 mg. Смъртността е сходна и при двата дозови режима. Засега само за dabigatran има данни от по-продължително лечение и от реалния живот.

Настъпването на вътречерепна хеморагия (ВЧХ) е едно от най-плашещите усложнения на традиционната антитромботична терапия, което може да бъде животозастрашаващо. Използването на ASA увеличава риска за настъпване на това усложнение с 40%, а приложението на warfarin го удвоява, като допълнително увеличава и тежестта на вътречерепния кръвоизлив.

Честотата на ВЧХ на фона на лечение с dabigatran намалява статистически значимо в сравнение с тази при приложение на warfarin, като това положително повлияване е характерно и за двете изпитвани и одобрени доза на медикамента: 2 х 150 mg и 2 х 110 mg дневно.

Основните цели на антикоагулантната терапия по принцип са намаляване на случаите на мозъчен инсулт и системна емболия.

Обобщавайки резултатите от двете споменати проучвания, можем да твърдим, че в сравнение с warfarin, dabigatran показва по-висока ефективност за намаляване на честотата на инсулт и системна емболия. Освен това терапията с dabigatran е свързана с намаление на броя на хеморагични инсулти, вътречерепно кървене и животозастрашаващи хеморагии.

На базата на натрупания клиничен опит с медикамента, могат да се определят няколко конкретни области, в които единствено за dabigatran са доказани предимства.

Дабигатран е единственият антикоагулант:

- с доказано превъзходство за намаление на исхемичен мозъчен инсулт спрямо варфарин при пациенти с не-клапно ПМ - данни от RE-LY (3)

- за който съществуват доказателства за понижение на съдовата смъртност спрямо warfarin на фона на не-клапно ПМ - данни от RE-LY (3)

- който се препоръчва след инсулт, ако болният е приемал преди това друг медикамент от групата на НОАК - дадено като насока в обновената версия на ръководството за поведение при ПМ на Европейското кардиологично дружество от 2012 година (4)

- за който има данни и препоръки за приложение при кардиоверсио; алгоритъмът за приложение е сходен, както този при ВКА - три седмици преди и четири седмици след кардиоверсио; изведено като препоръка в посоченото ръководство (4)

Междулекарствени взаимодействия

Въпреки че потенциалът за междулекарствени взаимодействия за dabigatran е нисък и значително намален спрямо този на ВКА, трябва да се отчетат някои възможни взаимодействия и контраиндикации:

- Verapamil увеличава с 20-150% ефективността на dabigatran, поради което при необходимост от съвместно приложение се препоръчва да се използва ниската доза dabigatran (2 x 110 mg)

- Quinidine (chinidine) и amiodarone, обикновено използвани в съчетание с антикоагулантна терапия, повишават ефективността на dabigatran съответно с 50 и 60%; в тези случаи антикоагулантът трябва да се използва предпазливо, след оценка на риска за кървене

- Едновременната употреба с ticagrelor увеличава експозицията на дабигатран и може да покаже фармакодинамично взаимодействие, което може да доведе до повишен риск за кървене

- По отношение на clarithromycin препоръките са същите както за quinidine и amiodarine

- Dronedarone повишава ефективността на dabigatran с 100%, а rifampicin я намалява с 67%; и за двата медикамента не се препоръчва съвместната употреба с dabigatran

- Dabigatran е контраиндициран при болни със системна употреба на ketoconazole, itraconazole, tacrolimus, dronedarone, cyclosporine

- Dabigatran е противопоказан при пациенти със сърдечни клапни протези

Определяне на риска за инсулт и кървене

През 2012 година Европейското кардиологично дружество публикува ново ръководство за поведение при ПМ (4). Според него за всички болни с ПМ, които имат поне един рисков фактор за инсулт, се препоръчва ефективна профилактика с единствен избор антикоагулация: ВKA при добър контрол на терапията (INR в диапазон 2-3 с висок процент на време в терапевтичните граници - ВТГ, например поне 70%) или някой от НOAK.

Системата CHADS2** за оценка на риска за инсулт е опростена, но не включва много от честосрещаните рискови фактори, като например съдовите заболявания. Рискът за инсулт също така нараства още от възраст >65 години (а не единствено >75 години, както е отразено в системата CHADS2).

Така много пациенти, класифицирани като нискорискови с използването на CHADS2 (точков сбор 0), са с честота на инсулти >1.5% годишно, което означава, че CHADS2 = 0 не може достоверно да различи “истински нискорисковите” болни с ПМ.

Затова към момента се препоръчва подход, базиран на оценка на рисковите фактори, според системата CHA2DS2-VASc**. Антитромбоцитна терапия не е показана единствено за „истински нискорисковите” болни (CHA2DS2-VASc = 0) - възраст <65 години и изолирано ПМ, независимо от пола.

При CHA2DS2-VASc >/=2 се препоръчва приложение на ВКА според INR или НОАК. Когато CHA2DS2-VASc = 1 могат да се приложат ВКА според INR или НОАК, отчитайки риска за кървене и предпочитанията на пациента.

Някои особености за системата CHA2DS2-VASc:

- Заболяванията на щитовидната жлеза не са включени в нея, защото не се приемат за независим рисков фактор за възникване на инсулт

- Сърдечната недостатъчност (СН) се приема като рисков фактор при документирана умерена и напреднала левокамерна (ЛК) систолна дисфункция или при пациенти със скорошна декомпенсация на СН, наложила хоспитализация, независимо от фракцията на изтласкване (ФИ)

- Женският пол е независим рисков фактор за инсулт с изключение на случаите с изолирано ПМ на възраст <65 години

CHA2DS2-VASc е оценена в различни популации система, която е доказала своята способност да разграничава „истински нискорисковите” болни с ПМ. Трябва да се отбележи, че напредналото ХБЗ също е рисков фактор за инсулт, но тази конкретна популация не е достатъчно изследвана.

При индивидуални решения относно тромбопрофилактиката, трябва да се отчита както рискът за възникване на тромбемболични усложнения, така и рискът за кървене. Препоръчва се използването на опростената система (скор) за оценка на риска за кървене HAS-BLED**, която има по-добра предсказваща стойност в сравнение с останалите подобни системи и поставя акцента върху рискови фактори, които могат да бъдат активно повлияни с оглед намаляване на този риск.

Системата е валидирана в няколко независими кохорти от пациенти. Оценка на риска за кървене се препоръчва при всички пациенти с ПМ. Когато HAS-BLED сборът е >/=3, трябва да се подхожда внимателно, да се провеждат чести контролни прегледи и да се положат всички усилия за коригиране на потенциално обратимите рискови фактори за кървене.

Сам по себе си, HAS-BLED скорът не бива да се използва като повод за въздържане от антикоагулантна терапия. Всъщност, при болните с повишен риск за кървене (висок HAS-BLED сбор) нетната клинична полза от включването на ОАК е по-висока.

Това е така, защото високият риск за кървене обикновено е свързан и с повишен риск за инсулт, и ползите от значителното намаление на тромбемболичните инциденти с ОАК терапия в тези случаи надвишават рисковете от малкото абсолютно повишение на риска за кървене.

Доказателствата за ефективна профилактика на инсулт с ASA при ПМ са слаби, с възможност дори за вредни ефекти, тъй като има данни, че рискът за клинично значимо кървене или ВЧХ на фона на ASA не се различава значимо от този при употребата на ОАК, особено в по-напреднала възраст.

Достъпността на НОАК трябва да ограничи антиагрегантната терапия (комбинацията ASA-clopidogrel или ASA монотерапия) за профилактика на инсулт при ПМ само до единични случаи, които категорично отказват всякаква форма на антикоагулантно лечение.

Монотерапията с ASA трябва да се прилага само при отказ от антикоагулантна терапия и наличие на противопоказания или непоносимост към двойната антиагрегантна терапия с ASA и clopidogrel.

Дозиране, пропускане на доза и превключване между антикоагулантите

С двукратния дневен прием се осигурява по-висока ефективност и безопасност на медикамента. По този начин се постига стабилна антикоагулация, без значими вариациии в плазмените нива на медикамента (съотношението между максималната плазмена концентрация и плазмената концентрация в края на дозовия интервал e само 2:1).

Ако пациентът пропусне доза, се прилага правилото на шесте часа: при време от пропуснатата доза под шест часа - таблетката се приема; когато е изтекъл по-дълъг от шестчасовия интервал - болният трябва да изчака до следващата редовна доза.

Ако желаем да преминем от друг антикоагулант към dabigatran, важат следните насоки:

- От ВКА към dabigatran: ВКА се спира, проследява се INR докато се понижи под 2.0, след което се започва dabigatran

- От парентерален антикоагулант с подкожно приложение: dabigatran се започна два часа преди следващото по план приложение на парентералния антикоагулант, като последният не се прилага повече

- От парентерален антикоагулант с продължителна интравенозна инфузия: първата доза dabigatran трябва да съвпадне с момента на преустановяване на интравенозната инфузия

Поведение при хирургични интервенции

При хирургични интервенции или инвазивни процедури с риск за кървене се налага временно прекъсване на антикоагулантната терапия с dabigatran. Застъпване с парентерални антикоагуланти не е необходимо, поради предвидимата степен и скорост на намаление на антикоагулантния ефект след преустановяване на приема на dabigatran.

Интервалът, за който антикоагулантната терапия трябва да се прекъсне, се определя в зависимост от риска за кървене по време на хирургичната интервенция и от бъбречната функция.

Високорискови за кървене са хирургичните интервенции в областта на сърдечната хирургия, неврохирургията, абдоминалната хирургия и при хирургична интервенция на голям орган. Спиналната анестезия също налага пълно възстановяване на хемостазната функция.

Когато се налага провеждане на спешна хирургична интервенция приемът на dabigatran се преустановява. При възможност, интервенцията се отлага поне 12 (и още по-добре 24) часа след последния прием на антикоагуланта.

Постоперативна фаза

След инвазивна процедура или хирургична операция лечението с дабигатран етексилат трябва да се поднови веднага, при условие че клиничната ситуация позволява и има адекватна хемостаза.

При възстановяване на приема на dabigatran важат следните правила:

- За процедури с осъществена пълна хемостаза - 6-8 часа след интервенцията

- След атравматична спинална/епидурална анестезия или чиста лумбална пункция - изчаква се 6-8 часа

- За интервенции, свързани с имобилизация - при постигната хемостаза 6-8 часа след операцията се започва приложение на парентерални антикоагуланти в профилактична доза, а инициирането на dabigatran се отлага за 48-72 часа след процедурата

Поведение в случай на кървене

Повечето случаи на кървене могат лесно да се овладеят с наличните в момента подходи. При леко кървене обикновено е достатъчно да се отложи следващата доза или временно да се преустанови приема на медикамента.

Ако кървенето е умерено до тежко по сила се прилага симптоматично лечение, механична компресия, обемно заместване, хемотрансфузия, евентуално активен въглен и хемодиализа.

При живозастрашаващо кървене се повтарят всички изброени дотук мерки като допълнително биха могли да се приложат концентрат на протромбиновия комплекс и активен рекомбинантен фактор VІІ.

Към момента за нито един от НОАК няма разработен антидот, преминал фаза 3 клинични проучвания. Активността и интересът в тази област са много високи, така че вероятно скоро може да очакваме въвеждането на подобен антидот.

Проблем ли е диспепсията?

Диспепсия се наблюдава при 5 до 10% от пациентите на лечение с dabigatran и води до преустановяване на лечението в около 2% от случаите в рамките на проучването RE-LY. Желателно е на болните да се обясни възможността за поява на диспепсия от самото начало на терапията, за да се намали риска за спиране на лечението.

Обикновено симптомите са леки и преходни и започват рано след началото на терапията. За тяхното предотвратяване или облекчаване се препоръчва прием на медикамента с по-голямо количество вода и/или храна. Може да се включи също така и инхибитор на протонната помпа.

При пациенти с гастрит, езофагит или гастроезофагеална рефлуксна болест препоръчваната доза dabigatran е 2 x 110 mg дневно.

Комбиниране с антиагрегантна терапия

Информация относно възможността за комбиниране на антиагреганти (ASA и clopidogrel) с някой от новите антикоагуланти за момента е достъпна единствено за dabigatran на базата на резултатите от RE-LY - 38% от участниците са получавали съпътстваща антиагрегантна терапия.

Рискът за кървене се увеличава значително при комбинирането на антикоагулант с антиагреганти, независимо от използвания антикоагулант. Относителното повишение на риска е сходно при трите терапевтични режима в RE-LY, но абсолютният риск за кървене е най-нисък на фона на dabigatran 2 x 110 mg - евентуален добър избор за болните с ПМ, при които се налага и антиагрегантна терапия.

Измерване на антикоагулантния ефект

НОАК не изискват рутинно мониториране на антикоагулацията. Нито дозата, нито интервалите на прием трябва да се променят в отговор на изменения в определени лабораторни показатели.

За разлика от антикоагулацията с ВКА, при интерпретацията на промените в хемостазните показатели на фона на терапия с НОАК ни е необходимо да знаем точно кога е последният прием на медикамента. Максималният ефект настъпва приблизително три часа след прием на НОАК.

От трите НОАК dabigatran е единствения, по отношение на който може да се направи относително точна оценка на антикоагулантния ефект. Активираното парциално тромбопластиново време (аРТТ) може да даде качествена оценка за активността на медикамента.

При хронична терапия в доза 150 mg два пъти дневно, пиковата стойност на аРРТ е около два пъти по-висока от нормата, а 12 часа след последния прием - 1.5 пъти над горната граница на нормата (ГГН).

Повишен риск за кървене на фона на терапия с dabigatran е налице ако aPTT при минимален ефект на медикамента (поне 12 часа след последния прием) е над два пъти ГГН (80 ms).

Някои други показатели на хемостазата могат също да бъдат използвани за оценка на риска за кървене при прием на dabigatran:

- разредено тромбиново време (dTT) поне 12 часа след последния прием >200 ng/ml или >65 s

- екариново време на съсирване (ECT) >/=3 пъти ГГН

Поведение при инсулт

В ръководството за приложение на НОАК, издадено съвместно от Европейското кардиологично дружество и Европейската ритъмна асоциация (5), са дадени следните насоки:

- При възникване на остър исхемичен мозъчен инсулт при прием на НОАК, последните се преустановяват

- Не се препоръчва тромболитична терапия

- За възстановяване на антикоагулантната терапия може да се приложи правилото 1-3-6-12: един ден след транзиторна исхемична атака (ТИА), три дни след малък инсулт без остатъчна симптоматика, шест дни след умерено голям инсулт и поне две, дори три седмици след масивен инсулт.

Изводите за клиничната практика:

- ПМ увеличава риска за инсулт

- Повечето инсулти, свързани с ПМ, са исхемични

- Чрез своите усложнения ПМ може да доведе до трайна загуба на трудоспособност или смърт

- Традиционните лекарства за профилактика на инсулт при ПМ имат ограничения, включително риск за ВЧХ

- Много от пациентите получават субоптимална антикоагулация

- Цел на антитромботичната терапия при ПМ е да предотврати исхемичния инсулт и да намали риска за хеморагичен инсулт

- НОАК значително намаляват риска за хеморагичен инсулт и ВЧХ спрямо warfarin

- Единствено dabigatran 150 mg два пъти дневно клинично значимо намалява риска за исхемичен инсулт спрямо warfarin

Д-р Яна СИМОВА, д.

Национална кардиологична болница

Доц. д-р Николай ДИМИТРОВ, д.н.

Университетска болница “Св. Екатерина”

Д-р Румен ИЛИЕВ, д.

Университетска болница “Св. Екатерина”

* RE-LY - Randomized Evaluaion of Long-term Anticoagulant Therapy

** CHADS2

C - застойна сърдечна недостатъчност - 1 т.

H - хипертония - 1

А - възраст > 75 години - 1

D - диабет - 1

S - предишен инсулт - 2

CHA2DS2-VASc

C - застойна сърдечна недостатъчност - 1 т.

H - хипертония - 1

А - възраст >75 години - 2

D - диабет - 1

S - предишен инсулт - 2

V - съдово заболяване - 1

А - възраст >65 години - 1

S - женски пол - 1

HAS BLED

H - хипертония - 1 т.

А - абнормна бъбречна/чернодробна функция - всяко по 1

S - предишен инсулт - 1

B - анамнеза или предиспозиция за кървене - 1

L - лабилен INR - 1

Е - възраст >65 години - 1

D - медикаменти/алкохол - всяко по 1

В уебсайта на списанията Кардио Д, Доктор Д и МД (www.spisaniemd.bg) има повече от 30 статии по темата

Използвани източници:

1. http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2013/20130715126093/anx_126093_bg.pdf

2. Granger C., Armaganijan L. Newer oral anticoagulants should be used as first-line agents to prevent thromboembolism in patients with atrial fibrillation and risk factors for stroke or thromboembolism. Circulation. 2012; 125: 159-164 http://circ.ahajournals.org/content/125/1/159.full

3. Connolly S., Ezekowitz M., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0905561

4. Camm A., Lip G., De Caterina R. et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs253 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines_Focused_Update_Atrial_Fib_FT.pdf

5. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Advance Access published, European Heart Journal.213; DOI: 10.1093/eurheartj/eht134 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2013/04/25/eurheartj.eht134.abstract?sid=beb84b09-c144-44f0-9e76-ce629943873a