Донорите на азотен оксид в лечението на стабилната ангина пекторис



01/09/2013

Целта на фармакологичното лечение на стабилната ангина пекторис (САП) е да се подобри качеството на живот чрез намаляване тежестта и/или честотата на исхемичните симптоми и да се подобри прогнозата на пациента.

Нитратите са основното средство за купиране на симптомите при САП. За съжаление, основен техен недостатък е бързото развитие на толеранс към действието им, при което те стават на практика безполезни.

Molsidomine е вазодилататор с действие, подобно на органичните нитрати, нo с много по-слаба степен и честота на развитие на толеранс. Неговото приложение като симптоматично средство при САП се препоръчва в последното ръководство за лечение на САП на Европейското кардиологично дружество от 2013 година (1, 2).

Като средство на първи избор за облекчение на стенокардна симптоматика в това ръководство са посочени нитратите, бета-блокерите и/или блокерите на калциевите канали, но отделно на това, в случаи на развитие на толеранс, molsidomin се препоръчва като медикамент от първа линия.

Molsidomine е дериват на сиднонимин - донор на азотен оксид (NO), който отдавна е известен като ендотел-релаксиращ фактор. Той е вазодилататор, модулиращ съдовия тонус, артериалното налягане и хемодинамика, което определя приложението му при ангина пекторис, сърдечна недостатъчност, белодробна хипертония и еректилна дисфункция (3).

Една от нежеланите реакции, наблюдавана при приема на органични нитрати, е появата на толерантност към тях, което значително намалява техния антиангинозен ефект. Толерансът може да се развие сравнително кратко време след началото на терапията с нитрати - още през първите 12-24 часа (4).

Освен толеранс към действието на нитратите, съществува и кръстосан толеранс. Той се проявява при продължителен прием на дългодействащ нитрат (например изосорбид динитрат), на чийто фон се наблюдава освен понижение ефекта на изосорбид динитрат и редукция или липса на ефект на сублингвално приложен NTG (нитроглицерин) (5).

Толерансът може да бъде избегнат чрез осигуряване на най-малко 12-часов период, чист от нитрати, всеки ден (6, 7). Друг начин да се избегне толерансът, е да се използват лекарства с нитратоподобно действие, към които по-рядко и в по-слаба степен се развива толеранс. Такъв медикамент е molsidomine. Той е вазодилататор с действие, подобно на органичните нитрати, и, в оптимална дозировка, е ефективно антиисхемично и антиангинозно средство (2).

Molsidomine разширява капацитивните съдове, намалява преднатоварването, левокамерното теледиастолно и систолно налягане, и ударния обем на сърцето. Понижава системното и белодробното артериално налягане и така подобрява помпената функция на сърцето и понижава кислородната консумация в миокарда.

Антистенокардният ефект се проявява около 15 минути след орално приемане и продължава около 6-8 часа. Началната доза обикновено е 2 mg 2-3 пъти дневно след хранене. При необходимост дневната доза може да се повиши до 16 mg (3-4 пъти по 4 mg).

При пациенти с чернодробна недостатъчност дозировката може да бъде намалена, поради увеличен риск от свръхдоза, във връзка с метаболизирането му в черния дроб. Плазменият полуживот на molsidomine не се променя при нарушена бъбречна функция. С урината се отделят 90% от медикамента и неговите метаболити.

Известно е, че нивото на циркулиращите ICAM-1* се използва като биохимичен маркер на ендотелната функция. В проучване, едногодишното лечение с 16 mg molsidomine в допълнение с изосорбид динитрат при 172-ма пациенти със САП е довело, освен до редуциране на ангинозните пристъпи и намаляване на количеството на използвания нитрат, но и до значимо редуциране нивата на ICAM-1.

Освен това, намаляването на използвания изосорбид динитрат е било най-изразено в групата с най-голямо понижение на ICAM-1 (8). Тези данни показват, че molsidomine, като донор на NO, подобрява ендотелната функция. Това може да обясни наблюдаваната в някои проучвания по-ниска честота на рестенози при перкутанна коронарна интервенция (PCI) при лечение с molsidomine.

В проучване Lablanche и сътр. демонстрират при 700 пациенти със стабилна исхемична болест на сърцето (ИБС), че приложението на molsidomine по време на и шест месеца след РCI се асоциира с по-ниска степен на намаляване на лумена на артерията, отчетено на шестия месец при повторна коронарография (9).

Друго изпитване също потвърждава данните, че локалното приложение на molsidomine потиска интималната хиперплазия след PCI (10). В модел на кардиоренален синдром с ниска наличност на NO при плъхове се установява, че molsidomine като донор на NO възстановява нивата на последния при едновременно подобряване на систолната и диастолната функция (11).

Molsidomine има антиоксидантен, антиатерогенен, антитромбоцитен и противовъзпалителен ефект (12).

Проф. д-р Димитър РАЕВ, д.м.н.

Началник на Клиника по вътрешни болести УМБАЛ “Света Анна”, София

* ICAM-1 - intercellular adhesion molecule 1 - междуклетъчна адхезионна молекула 1

Използвани източници:

1. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J (2013)doi: 10.1093/eurheartj/eht296 http://eurheartj. oxfordjour nals.org/content/early/2013/08/28/eurhear tj. eht296.full

2. Messin R.et al. Efficacy and safety of molsidomine once-aday in patients with stable angina pectoris. Int. J. Cardiol. 2005; 98: 79-89

3. Levine A., Punihaole D. et al. Characterization of the role of nitric oxide and its clinical applications. Cardiology. 2012;122(1):55-68

4. Thadani U. Nitrate tolerance, rebound, and their clinical relevance in stable angina pectoris, unstable angina, and heart failure. Cardiovasc. Drugs Ther. 1997; 10: 735-742

5. Kosmicki M., Szwed H., Sadowski Z. Anti-ischaemic response to sublingual nitroglycerin during oral administration of isosorbide in patientsw with stable angina pectoris: when does cross-tolerance occur? Cardiovas. Drugs Ther. 2004; 18 (1): 47-55

6. Mots H., Glasser S. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina. J. Am. Coll. Cardiol. 1989; 13: 786-795

7. Parker J. et al. Effect of intervals between doses on the development of tolerance to isosorbide dinitrate. N. Engl. J. Med. 1987; 316: 1440-1444

8. Hove C. Long-term treatment with the NO-donor molsidomine reduces circulating ICAM-1 levels in patients with stable angina. Atherosclerosis 2005; 180: 399-405

9. Lablanche J. Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after coronary balloon angioplasty. The ACCORD Study. Angioplastic Coronaire Corvasal Diltiazem. Circulation. 1997; 95 (1): 83-89

10. Harnek J. Intimal hyperplasia in balloon dilated coronary arteries is reduced by local delivery of the NO donor, SIN-1 via a cGMP-dependent pathway. BMC Cardiovasc. Disord. 2011; 11: 30

11. Bongartz L. The nitric oxide donor molsidomine rescues cardiac function in rats with chronic kidney disease and cardiac dysfunction. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2010; 299: H2037-2045

12. Задионченко В. et. al. Роль NO в кардиоваскулярном гомеостазе. 2002