Zofenopril, в комбинация с ASA, предлага предимство при пациенти с ОМИ



01/06/2013

При пациенти с левокамерна (ЛК) систолна дисфункция след остър миокарден инфаркт (ОМИ), които приемат ацетилсалицилова киселина (ASA), ефективността на инхибитора на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) zofenopril за намаляване на сърдечносъдовата смъртност и хоспитализациите поради сърдечносъдови причини е по-висока в сравнение с тази на ramipril, показаха резултатите от проучването SMILE-4*, публикувани в списание Clinical Cardiology (1).

АСЕi не са еднакви

Zofenopril е широко изследван медикамент при пациенти с ОМИ, като водеща е програмата SMILE с пет независими клинични проучвания и близо 4 000 участници.

В тази високорискова популация zofenopril доказва своята клинична ефективност и безопасност, както спрямо плацебо, така и при сравнение с други инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) - lisinopril и ramipril.

Предполага се, че тези особени и благоприятни качества на zofenopril, както и предимствата на медикамента пред някои от останалите ACEi, се дължат на различия във фармакологичното му действие - наличие на сулфхидрилна група в молекулата му.

Взаимодействие между ACEi и ASA

Комбинацията от ACEi и ASA е широко използвана при пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС) и се препоръчва с висок клас на индикация в ръководството за поведение при ОМИ с елевация на ST сегмента (STEMI) (2).

Безопасността на тази комбинация, обаче, се поставя под въпрос, тъй като и двата класа медикаменти взаимодействат с простагландиновата система. Предпоставка за това са резултатите от различни мета-анализи, които показват намаляване на положителните въздействия на ACEi върху заболеваемостта и смъртността при комбинирането им с ASA.

Повечето от проучванията, изследващи взаимодействието между ACEi и ASA, са ретроспективни или използват хемодинамични крайни цели. Изключение от това, обаче, е изпитването HOPE*, което доказва значително намаление на положителния ефект (редукция) върху относителния риск от големи сърдечносъдови усложнения в групата с едновременен прием на ramipril и ASA, в сравнение с пациентите на монотерапия с ramipril.

Според данни от експериментални проувания (с опитни животни) ACEi, съдържащи сулфхидрилна група (zofenopril и captopril), запазват своите протективни сърдечносъдови ефекти дори и в присъствието на циклооксигеназни инхибитори (например ASA). За останалите ACEi (enalapril, ramipril или lisinopril) това не е валидно.

Освен това, отново в експериментална обстановка, при директно сравнение между zofenopril и ramipril е доказано, че приложението на zofenopril е свързано с по-малко натрупване на брадикинин и простагландини в белия дроб.

Тези дискусии провокираха провеждането на проучване, което да сравни безопасността и ефикасността на ранното приложение на ACEi (zofenopril или ramipril) към терапия с ASA при пациенти с ОМИ, усложнен с ЛК систолна дисфункция.

SMILE-4

SMILE-4 е проспективно, двойно-сляпо и рандомизирано клинично изпитване, което изследва профила на безопасност и ефикасност на ранното приложение на zofenopril (60 mg дневно) спрямо ramipril (10 mg дневно), добавени към ASA (100 mg дневно), при 771 пациенти с ОМИ и прояви на сърдечна недостатъчност (СН) или с фракция на изтласкване (ФИ) <45%.

Проучването има една особеност в дизайна си: в първите четири дни след ОМИ всички пациенти приемат zofenopril с постепенно титриране на дозата (7.5 mg двукратно дневно през първи и втори ден и 15 mg двукратно дневно през трети и четвърти ден), а рандомизацията в две групи (zofenopril 2 x 30 mg или ramipril 2 x 5 mg) се осъществява едва на петия ден.

Изборът на такъв дизайн на проучването не е случаен, а се ръководи от етични съображения: за зофеноприл съществуват убедителни доказателства от програмата SMILE за ефективност и безопасност и подобрение на прогнозата при приложение в ранните фази след ОМИ, докато за рамиприл подобни доказателства липсват.

Първичната крайна цел на проучването е едногодишната честота на сърдечносъдова смъртност или хоспитализация поради сърдечносъдови причини (застойна СН, ОМИ, стенокардия или редукция на ФИ на ЛК с повече от 15%).

Вторичните крайни цели са хоспитализация поради сърдечносъдови причини, промяна във ФИ на ЛК теледиастолни и телесистолни обеми, плазмените концентрации на натриуретичните пептиди (NT-proBNP) и в стойностите на АН, както и общата честота на нежелани събития (извън сърдечносъдовите), тежка хипотония и влошаване на бъбречната функция.

В рамките на 12-месечното проследяване е наблюдавано значително намаление на риска за сърдечносъдова смъртност или хоспитализация поради сърдечносъдови причини - 29% в групата със zofenopril спрямо 37% в тази с ramipril или относителна редукция на риска с 30%, (р=0.028) в полза на zofenopril.

При анализ на вторичните крайни цели се установява, че значителното намаление на сърдечносъдовите хоспитализации (35%, р=0.006) на фона на лечение с zofenopril е това, което повлиява основно първичната крайна цел на проучването. Сърдечносъдовата смъртност в двете изследвани групи не се различава съществено.

Едно от потенциалните обяснения за липса на повлияване на смъртността би могло да бъде споменатата особеност в протокола - в ранния период (първите четири дни) след ОМИ, когато възможностите за повлияване върху сърдечносъдовата смъртност са най-големи, всички включени в проучването пациенти приемат zofenopril.

Това означава, че е възможно zofenopril, приложен непосредствено след ОМИ, да намалява смъртността, но този ефект се изявява върху цялата изследвана популация и не се отчита при сравнение между рандомизираните групи.

Стойностите на АН не показват съществена промяна по време на едногодишното проследяване. Плазмените концентрации на натриуретичните пептиди намаляват значимо, но в еднаква степен в двете терапевтични рамена.

Подобрение в ЛК систолна функция (повишение на ФИ с >/=5%) се наблюдава при 65% от участниците, независимо от приемания ACEi. Процентът от болните с данни за влошаване на бъбречната функция, както и профилът на безопасност на двата медикамента, също не се различават между групите.

SMILE-4 демонстрира по-голяма ефикасност на zofenopril в сравнение с ramipril за намаление в честотата на сърдечносъдовата смъртност и хоспитализации поради сърдечносъдови причини при едногодишно проследяване на високорискова група пациенти след ОМИ и с ЛК систолна дисфункция.

Освен това ефикасността на zofenopril в тази популация не се намалява при комбинираното му приложение с ASA (задължителен компонент в терапията след преживян МИ). Редукцията в честотата на неблагоприятните сърдечносъдови събития в SMILE-4 е сходна с тази в останалите проучвания от програмата SMILE.

Д-р Яна СИМОВА, д.м.

Национална кардиологична болница

* Акроними на клинични проучвания:

SMILE - Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation

HOPE - Heart Outcomes Prevention Evaluation Study

Използвани източници:

1. Borghi C., Ambrosioni E., Novo S. et al. Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetylsalicylic acid in patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: results of a randomized, double-blind, parallel-group, multicenter, European study (SMILE-4). Clin Cardiol 2012;35(7):416-23 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/clc.22017/abstract;jsessionid=41D67D68F9E7D9D1BE656272DD491558.d04t02

2. Steg P., James S., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal 2012; 33:2569-2619 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines_AMI_STEMI.pdf