Захарният диабет и артериалната хипертония – с обща метаболитна пътека?



01/06/2013

Захарният диабет (ЗД) и артериалната хипертония (АХ) често се случват заедно. Съществува значително припокриване в етиологията и болестните им механизми. Затлъстяването, възпалението, оксидативният стрес и инсулиновата резистентност се считат за общи пътища. Физическата активност играе важна превантивна роля и при двете заболявания. Познаването на общите причини и механизми позволява по-ефективен и активен подход за тяхната превенция и лечение.

Често срещано съчетание...

Хипертонията и диабетът са два от водещите рискови фактора за атеросклероза и нейните усложнения, включително инфаркти и инсулти. Съществува значително припокриване между ЗД и АХ и по-специално в тяхната етиология и болестен механизъм.

В проучването Hong Kong Cardiovascular Risk Factor Prevalence Study (1) само 42% от хората със ЗД са имали нормално артериално кръвно налягане и само 56% от хората с АХ са имали нормален глюкозен толеранс.

В САЩ хипертония се диагностицира при приблизително 30% от хората с диабет тип 1 и при 50-80% от пациентите с диабет тип 2. Американско проспективно проучване показа, че диабет тип 2 се развива почти 2.5 пъти по-често при пациенти с АХ отколкото при хора с нормално артериално налягане (АН).

Всъщност диабет и хипертония се установяват при един и същи човек по-често отколкото това може да стане случайно, при което припокриването между дислипидемия и повишено артериално налягане е даже по-съществено отколкото между това между диабета и хипертонията. Това предполага участието или на наследствени фактори, или на фактори от околната среда.

Генетика или фактори на околната среда

Резултатите от серия проучвания за единичните нуклеотидни полиморфизми показаха, че полиморфизмите, които предсказват развитието на диабет, предсказват и развитието на хипертония.

Гестационният диабет, недохранването на зародиша и голямото тегло при раждане са трите фактора, които могат да предразположат плода към кардиометаболитен синдром в зряла възраст. Повишеният прием на натрий, алкохол и наситени мазнини, пушенето, липсата на физическа активност и хроничният психологичен стрес са фактори на околната среда (и елементи на нездравословния начин на живот), които могат да увеличат риска за появата на метаболитни нарушения при хората с генетична предиспозиция.

Затлъстяване

Затлъстяването, което е глобален здравен проблем, е и един от най-важните рискови фактори за диабет и хипертония. Проучванията на затлъстяването са довели до по-добро разбиране на феномена от струпването на рискови фактори и на патофизиологичните връзки между хипертонията, затлъстяването, диабета.

Затлъстяването обикновено се счита за комбиниран резултат от дисфункция на хранителния център в мозъка, дисбаланс на енергийния прием и разхода на енергия и генетични вариации. Затлъстяването се определя основно от гените - 50 до 90% от вариациите в теглото са резултат на генетична предразположеност, според проучвания.

Генът на затлъстяването, открит през 1950 година, е първият открит ген, свързан с началото на затлъстяването. Геномните изследвания разкриха различни гени, влияещи на податливостта към затлъстяване.

Генът FTO, провокиращ преяждане и затлъстяване, заедно с гена GNDPA2, предсказват персистентно централно затлъстяване в китайската популация. Други, свързани вероятно с диабет тип 2, гени са BCDIN3D/FAIM2 , SH2B1 и KCTD15, както и CRTC3(за него е известно че забавя скоростта на мастната оксидация).

Не е изненада, че диабет тип 2 и затлъстяването споделят някои общи гени. Тъй като затлъстяването е обичаен фактор в етиологията на хипертонията и диабета (тип 2), бихме могли да очакваме, че хипертонията, диабетът и затлъстяването не само споделят общи патофизиологични пътеки, но също така и общи гени.

Възпаление и оксидативен стрес

Слаб възпалителен процес се получава и при хипертония, и при диабет. Даже хроничният периодонтит е латентен фактор за развитие на диабет, хипертония, сърдечносъдови заболявания и метаболитен синдром. Това, до известна степен, дава основание да считаме диабетът и хипертонията за хронични възпалителни заболявания.

Възпалителните маркери (например C-реактивният протеин - СRP) са повишени при пациенти с диабет, хипертония и метаболитен синдром, а също така и предсказват развитието на тези заболявания.

Локалната ренин-ангиотензин-алдостеронова система (RAАS) играе много важна роля при съдовата патофизиология. Ангиотензин преобразуващият ензим (АСЕ) се проявява в плаките на коронарните артерия.

Ангиотензин ІІ (Ang II) е отговорен до голяма степен за отключването на съдови възпаления и за предизвикването на оксидативен стрес. Той стимулира NADH/NADPN оксидазата и активира Rho/Rho киназата, протеин С киназата и митоген активираната протеин киназа (MAPK).

Също така Ang II регулира надолу провъзпалителните фактори, като ядрения фактор-кВ (NF-kB), водещи до генериране и секреция на реактивни кислородни разновидности (ROS), възпалителни цитокини (например интерлевкин-6), хемокини и адхезионни молекули. Това води до ендотелна дисфункция и съдови травми.

Анализът на генната регулаторна система разкрива оксидативния стрес като ключ в основата на молекулярния механизъм при диабет и хипертония. Оксидативната стрес-опосредствана регулационна каскада е общата механична връзка между патогенезата на диабета, хипертонията и други свързани възпалителни заболявания.

Активаторите на PPAR (peroxisome proliferators-activated receptor) намаляват артериалното налягане, предизвикват благоприятен ефект върху сърцето и облекчават ендотелната дисфункция чрез антиоксидантни, антивъзпалителни, антипролиферативни, антихипертрофични и антифибротични ефекти.

Ang II регулира надолу mRNA и протеина на PPAR-alpha и PPAR-gamma, водещо до редукция на PPAR антивъзпалителния капацитет и активиране на възпалението. PPAR-alpha и PPAR-gamma активаторите са показали, че имат кардиоваскуларни протективни ефекти, независимо от техните метаболитни действия.

Но последните изследвания с двойни PPAR активатори породиха съмнения относно техните клинични ефекти при сърдечносъдова превенция, когато те са сравнявани с оригиналните PPAR активатори, продавани в момента.

Традиционните фармакологични подходи като статините, АСЕ инхибиторите и Ang II рецепторните блокери (ARB), които редуцират сърдечносъдовите инциденти, намаляват и съдовите възпаления при пациенти с диабет и хипертония.

Оптимизацията на начина на живот (например отслабване, редовни физически упражнения и спазване на "средиземноморска" диета) също има ефект за намаляване на съдовите възпаления.

Инсулинова резистентност

Инсулинът е плейотропен хормон, с водеща роля при развитието на хипертония, диабет и метаболитен синдром. Основните метаболитни действия на инсулина са да стимулира повишаването на нивото на глюкозата в скелетната мускулатура и сърцето и да потиска производството на глюкоза и липопротеин с много ниска плътност в черния дроб.

При недохранване, секрецията на инсулин се потиска, което води до увеличен синтез на глюкоза в черния дроб и бъбреците (глюконеогенеза) и увеличава конверсията на глюкоген в глюкоза в черния дроб (глюкогенолиза). Инсулинът стимулира симпатиковата нервна система да увеличи сърдечния дебит, както и доставянето и използването на глюкозата в периферните тъкани.

Другите метаболитни ефекти на инсулина включват инхибиция на освобождаването на глюкоза от черния дроб, инхибиция на освобождаването на свободни мастни киселини от адипозни тъкани и стимулация на процеса, чрез който аминокиселините се вграждат в протеина.

Инсулиновата резистентност се повишава поради различни генетични, придобити и фактори на околната среда, включително и затлъстяването. Повишената активност на RAAS може също да причини инсулинова резистентност чрез стимулиране на Ang ІІ тип 1 рецепторите, които отключват повишена продукция на реактивни кислородни разновидности в адипоцитите, скелетната мускулатура и сърдечносъдовата тъкан на хората със затлъстяване.

Свободните мастни киселини индуцират инсулинова резистентност и повишават нивото на оксидативния стрес, водейки до ендотелна дисфункция и атерогенеза. Инсулиновата резистентност се свързва с влошено сигнализиране за инсулин, влошена фибринолиза и възпаление.

Вече има данни, че инсулиновата резистентност може да се причини от абнормности в ключови молекули на инсулин-сигналните пътеки, включително свръхекспресия на фосфати и регулиране надолу на протеинкиназните каскади, водещо до абнормности в експресията и действията на различни цитокинази, фактори на растежа, пептиди и свърпродукция на VLDL (very low density lipoprotein) холестерола.

Инсулиновата резистентност може също така да води до влошена фибринолиза, характеризираща се с хиперкоагулативност и увеличаване на фибриногена и плазминоген-активаторния инхибитор.

Активността на този инхибитор е повишена в широк диапазон при инсулинo-резистентни пациенти. Даже при хора с нормален глюкозен толеранс, повишените нива на инсулина на гладно се свързват с влошена фибринолиза.

Следователно, инсулиновата резистентност е протромботично състояние, характеризиращо се с елевация на плазминоген активаторния инхибитор и фибриногенните нива, което води до повишен риск за сърдечносъдови инциденти.

Повечето пациенти с диабет тип 2 са инсулино-резистентни и около половината от тези с артериална хипертония са също инсулино-резистентни, което показва, че инсулиновата резистентност е важна обща връзка между диабета и хипертонията.

Психологичен стрес и симпатикова нервна система

Стресорите са вътрешни и външни стимули, водещи до нарушаване на психологията и физиологията, и могат да застрашат здравето. В сравнение с физическите стресори, съвременните стресори, възникващи от психологически заплахи (работен стрес, домашно насилие и природни катастрофи), са по-постоянни.

Хроничният психически стрес, получаващ се от модерния начин на живот, често се асоциира с физиологични и психически нарушения и индиректно може да доведе до диабет и хипертония.

Въпреки че епидемиологичните изследвания показват, че психологическият стрес е свързан с хипертонията, сърдечносъдовите заболявания, затлъстяването и метаболитния синдром (което включва нарушената глюкозна хомеостаза като компонент), ефектът от менталния стрес върху целия организъм не е напълно ясен.

Стимулацията на симпатиковата нервна система, причинена от хроничен стрес, повишава сърдечната честота и сърдечния дебит в минута, като активира също и RAAS, което е друг важен пресиращ механизъм.

Повишената активност на симпатиковата нервна система също така има участие във влошаването на глюкозния и липидния метаболизъм. Изучаването на симпатиковата нервна система и RAAS позволява да се разбере ролята им в етиологията и лечението на хипертонията, метаболитния синдром и диабета.

Има също така и връзка между менталния стрес и затлъстяването при пациенти с хипертония и диабет. Превалирането на хипертонията при затлъстели пациенти се свързва с психосоциални фактори, включващи хроничен стрес.

Физическа активност

В проучване за влошаване на глюкозния толеранс (2) честотата на диабет тип 2 (ДТ2) се е намалила с 46% в групата с физическо натоварване. В нерандомизираното изпитване Malmo Feasibility Study (3), при 260 мъже на средна възраст с нарушен глюкозен толеранс, случаите с ДТ2 са били с 50% по-малко в групата с редовно физическо натоварване, в сравнение с контролите, след пет години.

Във Finish Diabetes Prevention Study (4), участниците с промяна от умерени към по-тежки тренировки в свободното време, са имали с 49 до 65% по-малка вероятност за развитие на ДТ2.

В проучването САRDIA (5)*, с над 15-годишен период на проследяване, намаляването на риска за инцидентна хипертония е със 17% за всяко средно нарастване на физическата активност с 300 единици**.

Оптимална терапия за хипертоници с диабет тип 2

При пациентите с диабет и хипертония основният фактор, който определя благоприятните сърдечносъдови и бъбречни ефекти на антихипертензивната терапия, е степентта на понижение на АН на фона на терапията. Препоръчваните таргетни стойности на АН в тази популация (<130/80 mmHg) бяха поставени под въпрос на базата на резултатите от проучванията ACCORD и INVEST*.

Водещата роля на понижението на АН е неоспорима, но се натрупват все повече доказателства, че някои антихипертензивни комбинации, например инхибитори на RAAS и блокери на калциевите канали (ССВ), имат специфични кардио-, съдово- и ренопротективни предимства, които са независими от действието им върху АН.

Така например, в малко рандомизирано проучване, комбинацията от инхибитор на АСЕ - trandolapril и ССВ - verapamil повишава в по-голяма степен концентрацията на адипонектина (хормон, секретиран от мастната тъкан, с протективни сърдечносъдови ефекти) в сравнение с монотерапията с trandolapril след тримесечно лечение на група от хипертоници с диабет тип 2 (6).

В изпитването INVEST, с участието на 22 576 хипертоници, проследени за среден период от 2.7 години, антихипертензивната комбинация от АСЕ инхибитор и ССВ (trandolapril + verapamil) понижава в значително по-голяма степен честотата на нововъзникнал диабет в сравнения с терапия, базирана на бета-блокер и тиазиден диуретик (atenolol + hydrochlorothiazide), при еднаква степен на понижение на АН.

Проф. д-р Цветана Кътова, д.н.

Национална кардиологична болница

* Акроними на клинични проучвания:

САRDIA - Coronary Artery Risk Development in Young Adults

ACCORD - Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes

INVEST - International Verapamil SR-Trandolapril Study

** 300 единици (дефинирани според препоръките на American College of Sports Medicinе) означават: степен на физическо натоварване, което е необходимо за поддържане на загубата на тегло или това са 5 тренировки, водещи до изразходване на 1260 kJ (300 kcal) енергия на седмица

Използвани източници:

1. Cheung B., Wat N., Man Y. et al. Relationship between the metabolic syndrome and the development of hypertension in the Hong Kong Cardiovascular Risk Factor Prevalence Study-2 (CRISPS2). Am J Hypertens (2008) 21 (1): 17-22 http://ajh.oxfordjournals.org/content/21/1/17.short

2. Li G., Zhang P., Wang J. et al. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing DiabetesPrevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet 2008; 371 (9626):1783-1789 http://cmbi.bjmu.edu.cn/news/report/2008/china2008/1783-1789.pdf

3. Eriksson K., Lindgarde F. Prevention of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmo feasibility study. Diabetologia 1991; 34 (12):891-898 www.mendeley.com/catalog/prevention-type-2-non-insulin-dependent-diabetes-mellitus-diet-physical-exercise-6-year-malm%C3%B6-feasib

4. Lindstrom J., Louheranta A., Mannelin M. et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS). Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003; 26:3230-3236 http://care.diabetesjournals.org/content/26/12/3230.full.pdf

5. Pletcher M., Bibbins-Domingo K., Liu K. et al. Nonoptimal lipids commonly present in young adults and coronary calcium later in life: The CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) study. Ann Intern Med 2010: 153:137-146 http://annals.org/article.aspx?articleid=745936

6. Rubio-Guerra A., Vargas-Robles H., Vargas-Ayala G. et al. Impact of trandolapril therapy and its combination with a calcium channel blocker on plasma adiponectin levels in patients with type 2 diabetes and hypertension. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2011;5(4):193-7 http://tak.sagepub.com/content/5/4/193.abstract