Циротична кардиомиопатия



01/06/2013

Циротичната кардиомиопатия (ЦКМП) е клиничен синдром на хронична сърдечна дисфункция при пациенти с чернодробна цироза и се характеризира с нарушен хемодинамичен отговор на миокарда към физиологичен (физическо натоварване), патологичен или фармaкологичен (вливане на вазоконстриктори) стрес, въпреки увеличения сърдечен дебит в покой.

Поради сложната си патогенеза и дискретна клиника, състоянието често не се диагностицира и лекува адекватно (1).

Около 50% от пациентите с цироза, подложени на чернодробна трансплантация, са с белези на сърдечна дисфункция, като 7 до 21% от смъртните случаи след ортотопна чернодробна трансплантация са резултат от сърдечна недостатъчност (СН).

ЦКМП се дължи на хронично нарушение на миокардната функция при пациентите с портална хипертония и чернодробна цироза, независимо от причината за чернодробното увреждане, и се характеризира с намален контрактилен отговор на миокарда към стрес и/или с нарушена диастолна релаксация и електрофизиологични отклонения, в отсъствието на установено друго сърдечно заболяване (2).

През 50-те години на миналия век Kowalski и Abelmann са първите, които смятат, че напредналото чернодробно заболяване се характеризира с хипердинамичен циркулаторен модел - повишен сърдечен дебит, но намалено систолно артериално налягане и увеличена сърдечна честота, на фона на периферна артериална вазодилатация.

Смята се, че основна причина за периферната вазодилатация при пациентите с цироза, независимо от етиологията на заболяването, е повишеното отделяне на азотен окис (NO) от съдовия ендотел в спланхникусовата област в отговор на циркулиращите цитокини и ендотоксини.

Хомеостазното освобождаване на неврохормони и вазоактивни субстанции (в следствие на активирането на симпатиковата и ренин-ангиотензин-алдостероновата системи - РААС), които действат като вазоконтриктори - норадреналин, ангиотензин II, алдостерон и антидиуретичен хормон, води до задръжка на натрий (Na) и вода от бъбреците. Този процес успява да поддържа циркулаторната стабилност от една страна (компенсаторен механизъм), но от друга - е свързан с нежелани ефекти, които могат да влошат сърдечната структура и функция.

Задръжката на Na e кардинална проява на чернодробната цироза в предасцитен стадий на заболяването, като в началото е налице само при изправено положение на тялото. При пациентите с цироза се наблюдава намалена натриуреза (намалена екскреция на Na в урината) в сравнение със здравите хора, като това води до прогресиращо увеличение на плазмения обем.

Трябва да се има предвид, че експозицията на някои токсини (олово или алкохол) може да окаже допълнително неблагоприятно влияние върху сърдечната структура и функция при болните с цироза.

Терминът циротична КМП е въведен в клиничната практика от Lee и сътр. през 1996 година (3).

Патофизиология на циротичната КМП

Напредналото чернодробно заболяване може да води до значими промени в системното съдово съпротивление. В експериментални модели на пресинусоидална портална хипертония се наблюдава дилатация на кръвоносните съдове в коремната кухина, която се съпътства от намален контрактилитет на миокарда след стимулиране с nitroprusside или isoproterenol и от нарушение на миоцитната калциева обмяна.

Това потвърждава тезата, че порталните съдови промени и портосистемният шънт причиняват развитието на циротична КМП, поне отчасти независимо от паренхимното чернодробно заболяване.

Синусоидалната портална хипертония се характеризира с нарастване на съдовото съпротивление, чиято статична компонента са фиброзните промени в чернодробния паренхим, а динамичната - променената контрактилност на миофибробластите и звездовидните клетки в хепаталните синусоиди. Тези клетки са чувствителни към действието на редица вазоактивни субстанции като NO, ендотелини и простагландини.

Нарастването на кръвния обем при цироза настъпва преди формирането на асцит, а прогресирането на чернодробната декомпенсация води до преразпределение на кръвотока - нарастване в спланхникусовото русло и относително намаление в централната циркулация.

Въпреки значителното увеличение на кръвния обем (главно поради прогресиращата артериална вазодилатация), е налице задръжка на Nа и вода, която се увеличава с напредване на цирозата.

Обемното обременяване и хипердинамичната циркулация при чернодробна цироза и портална хипертония допринасят за електрофизиологичните отклонения, диастолната и систолната сърдечна дисфункция.

С прогресирането на цирозата се наблюдава намаляване на дебелината на съдовете и понижаване на общия съдов тонус (най-вероятно поради намалената гладкомускулна маса, в резултат на свръхпродукцията на NO или на нарушената ендотелна функция).

Епидемиология, анамнеза и клинична изява на циротичната КПМ

Съществуват ограничени данни за епидемиологията и честота на циротичната КМП, поради трудната диагноза - почти нормална сърдечна функция в покой. По-голямата част от болните се диагностицират при декомпенсация на чернодробното заболяване, с изява на диастолна СН и/или СН с повишен ударен обем.

Диагностика на циротичната КМП

Състоянието е добре толерирано и асимптомно в продължение на месеци до години и симптомите често са трудно различими от тези на подлежащото основно заболяване, което прави прогнозата и отговора към терапията неясни.

Нарушенията в артериалния тонус при цироза водят до функционална хиповолемия (намалено преднатоварване). Нарушеният сърдечен отговор при циротична КМП не може да преодолее този спад в циркулаторния обем поради артериална вазодилатация.

От друга страна, вазодилатацията в коремната област отбременява левокамерната работа и може да маскира наличието на левокамерна недостатъчност. Автономната дисфункция и нарушените обемни и барорецепторни рефлекси също допринасят за нарушения сърдечен отговор.

В експериментални модели на цироза, след прилагане на калциев тетрахлорид, бързата корекция на функционалната хиповолемия със солеви разтвори води до рязък спад на сърдечния дебит.

Това обяснява развитието на СН при пациенти с цироза след трансюгуларен интрахепатален портосистемен шънт (TIPS) или чернодробна трансплантация.

Наблюдаваните електрофизиологични промени при цироза (удължен QT интервал, електрическа и механична диссинхрония, хронотропна недостатъчност) са резултат от развитие на автономна дисфункция, тежка портална хипертония и чернодробна дисфункция, отделяне на различни цитокини и ендотоксини.

Удължаването на QT над 0.44 секунди е регистрирано дори при минимално нарастване на порталното налягане и е асоциирано с повишена честота на камерни тахиаритмии.

Забавената деполяризация на кардиомиоцитите, вследствие на дисфункция на калиевите (К) канали и симпатикоадренергична хиперактивност, също води до удължаване на QT-интервала, който варира в зависимост от циркулаторния и автономния неврологичен статус и кислородните потребности. QT-интервалът се нормализира само в 50% от случаите след чернодробна трансплантация.

Докладвани са случаи на внезапна сърдечна смърт, резултат от камерни аритмии, при пациенти, лекувани с вазопресин, поради кървене от варици. Нарушенията в синхрона между възбуждението и контракцията също се наблюдават при болни с цироза с удължен QT интервал, което може да се дължи на дефект в К канали на камерните кардиомиоцити.

Хипертензивни и нормотензивни пациенти с компенсирана цироза имат намален сърдечен индекс и увеличено системно съдово съпротивление, нарушена способност за увеличаване на сърдечната честота или на ФИ на лявата камера при физическо натоварване, стимулиране с медикаменти или промяна в положението на тялото.

При цироза диастолната и систолна дисфункция могат да настъпят едновременно. Най-честите причини за диастолна дисфункция са нарушен обратен венозен кръвоток след TIPS и нарушена миокардна релаксация, вследствие на дисрегулация на калциевия (Ca) обмен в кардиомиоцитите.

Пациенти с по-голяма дебелина на миокарда и изразена диастолна дисфункция са по-склонни към развитие на СН след чернодробна трансплантация. Диастолната дисфункция показва тенденция за обратно развитие 6 до 12 месеца след чернодробна трансплантация.

Систолната функция при чернодробна цироза е нормална в покой, но намалява при стрес, физическо натоварване или друга стимулация.

Потенциални терапевтични възможности

На настоящия етап няма утвърдено фармакологично лечение на циротичната КМП. Липсват дългосрочни клинични проучвания за ефектите на бета блокерите (ВВ) и диуретиците в тази популация. Резултатите по отношение на употребата на ангиотензин ІІ рецепторни антагонисти са противоречиви (4). Началният опит с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) изглежда положителен (5), но и в тази насока са необходими допълнителни проучвания.

Диуретиците са много ефективни за повлияване на водната задръжка при пациенти с цироза - бримковите намаляват бъбречната реабсорбция на натрий и вода, докато алдостероновите антагонисти инхибират РААС, намаляват съдовия обем и порталната хипертония като по този начин повлияват благоприятно хиперкинетичния синдром.

Доказано е също така, че алдостероновата блокада намалява дебелината на левокамерната стена при болните с чернодробна цироза и подобрява диастолното пълнене на ЛК (6). Алдостероновите антагонисти притежават антифибротични ефекти и подобряват преживяемостта при наличие на хронична СН.

Първоначално ВВ са били въведени за предотвратяване на епизоди на кървене от варици на хранопровода на фона на чернодробна цироза, като в последствие се доказва, че този клас медикаменти повлиява благоприятно плътността на бета-рецепторите - гъстотата на последните е намалена при тази патология.

Обичайната индикация за ВВ при пациенти с цироза е редукция на порталната хипертония и профилактика на кървене от гастроинтестиналния тракт. Освен това, обаче, те упражняват отрицателен инотропен ефект по отношение на сърдечния мускул, намаляват кислородната консумация на миокарда и скъсяват QT интервала.

Основно използвани са неселективните ВВ, като propranolol. Чрез тях се постига понижение на спланхникусовия кръвоток по няколко механизма:

- Блокирането на бета-1 рецепторите води до понижение на сърдечния дебит (отрицателно инотропно и хронотропно действие) и причинява вазоконстрикция на спланхникусовите съдове чрез рефлексна активация на бета рецепторите в тази област

- Антагонизирането на бета-2 рецепторите намалява спланхникусовата вазодилатация

- Намаленият кръвоток, в резултат на описаните по-горе действия, понижава налягането на разстягане на съдовата стена (shear stress), редуцира локалното освобождаване на NO и така по още един механизъм се противодейства на спланхникусовата вазодилатация

- ВВ намаляват бактериалната транслокация и отделянето на цитокини, които активират NO синтетазата

Нитратите може да се комбинират с ВВ - те потенциират ефекта на ВВ върху порталната хипертония, с което вероятно допълнително намаляват риска за кървене.

При напредналите стадии на чернодробна цироза се отчита свръхактивация на РААС. Освен това ангиотензин ІІ играе пряка и съществена роля в интрахепаталната вазоконстрикция. Ниски дози losartan, ангиотензин ІІ рецепторен антагонист, понижават порталното налягане при остро и хронично приложение и имат натриуретичен ефект (4).

Резултатите от клиничните проучвания, обаче, са противоречиви, тъй като дългосрочното лечение в ниски дози (losartan 7.5 mg) не води до значимо намаление на порталното налягане, докато по-високите дози, които повлияват благоприятно порталната хипертония, са свързани с нежелани системни циркулаторни ефекти - основно артериална хипотония.

Captopril (ACEi) потиска хипералдостеронизма без да повлиява бъбречната функция. Пероралното приложение на медикамента при пациенти с цироза и асцит не променя съществено сърдечния дебит и бъбречния кръвоток, но средното АН, системното и бъбречното съдово съпротивление спадат значително.

Чернодробната трансплантация е метод за излекуване на цирозата, като се очаква той да доведе и до подобрение на свързаната с нея кардиомиопатия.

В проучване на 40 пациенти с цироза, подложени на чернодробна трансплантация, бе наблюдавано обратно развитие на ЛК хипертрофия и на диастолната дисфункция, както и нормализиране на систолния отговор и на физическия капацитет по време на натоварване.

Въпреки това, чернодробната трансплантация е свързана със сърдечносъдови усложнения, които настъпват при почти 25% от пациентите, като случаите с нарушена сърдечна функция имат по-висок риск за развитието на постоперативен белодробен оток (в резултат на бързите хемодинамични промени след провеждането на тази процедура).

Приетите общи стандарти за лечение на сърдечната недостатъчност се прилагат и при пациентите с цироза.

Прогноза

Пациентите с цироза имат неблагоприятна прогноза, като подобрение в състоянието се постига след чернодробна трансплантация. Болните са с повишен риск за хепатоцелуларен карцином, хеморагия и инфекция, а сърдечната дисфункция често не се диагностицира и лекува, което допълнително влошава състоянието им.

Д-р Олберк ИБИШЕВ

Използвани източници:

1. Zardi E., Abbate A., Zardi D. et al. Cirrhotic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2010; 56(7): 539-549 www.content.onlinejacc.org

2. Wong F. Cirrhotic cardiomyopathy. Hepatol Int 2009;3:294-304 www.springer.com/medicine/internal/journal/12072

3. Ma Z., Lee S. Cirrhotic cardiomyopathy: getting to the heart of the matter. Hepatology 1996; 24:451-459 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002/(ISSN)1527-3350

4. Wong F., Liu P., Blendis L. The mechanism of improved sodium homeostasis of low-dose losartan in preascitic cirrhosis. Hepatology 2002;35:1449-1458

5. Gonzalez-Abraldes J., Albillos A., Banares R. et al. Randomized comparison of long-term losartan versus propranolol in lowering portal pressure in cirrhosis. Gastroenterology 2001;121:382-388 www.gastrojournal.org

6. Pozzi M., Ratti L., Guidi C. et al. Potential therapeutic targets in cirrhotic cardiomyopathy. Cardiovasc Haematolog Disord Drug Targets 2007;7:21-26 http://www.benthamscience.com/cdtchd/sample/chddt7-1/0004X.pdf