Пулмонална артериална хипертония при вродени сърдечни пороци



01/06/2013

Пулмоналната артериална хипертония (ПАХ) е усложнение на вродените сърдечни малформации (ВСМ), което допринася за влошаване на функционалния капацитет и за увеличение на заболеваемостта и смъртността.

Тежестта на ПАХ зависи от вида на ВСМ и от величината на шънта. Терапията е чрез перкутанно или хирургично затваряне на дефекта, както и чрез медикаментозно лечение, като трябва да бъде индивидуализирана за всеки пациент (1).

ВСМ са третата по честота причина в етиологията на ПАХ - след идиопатичната ПАХ и ПАХ, асоциирана с болести на съединителната тъкан. Въпреки че пациентите с обусловена от ВСМ ПАХ имат по-добра преживяемост, отколкото болните с идиопатична ПАХ, при тях се наблюдава значително влошаване на качеството на живот.

Представяме два клинични случая, които показват две различни клинични изяви на ПАХ и някои от наличните в момента терапевтични алтернативи.

Клиничен случай 1

36-годишна жена посещава лекар след епизод на синкоп без известен провокиращ фактор, възникнал по време на работа. Пациентката се е възстановила бързо, без каквито и да било последствия. Тя отрича гръдна болка или сърцебиене непосредствено преди появата на синкопа, но съобщава, че е изпитала чувство на световъртеж и замъглено зрение.

Болната се оплаква от прогресивна уморяемост и диспнея при физическо натоварване през последните два месеца, но не и от гръдна болка или епизоди на бронхоспазъм. Прегледът показва, че останалите органи и системи са без особености.

Пациентката никога не е пушила. В анамнезата й има данни за хронично главоболие и гранична артериална хипертония, контролирана с диета. Тя рядко е посещавала личния си лекар и единственият медикамент, който е приемала, е орален контрацептив. Жената отрича употребата на прекомерни количества алкохол. Фамилната й анамнеза е без съществени особености.

При физикалния преглед прави впечатление диспнея, настъпила след изминаване на разстоянието от чакалнята до лекарския кабинет. Сърдечната честота (СЧ) е 88 удара/минута, а артериалното налягане (АН) - 149/95 mmHg. Дихателната честота (ДЧ) е 20 вдишвания/минута, а кислородната сатурация - 92% при дишане на стаен въздух и в покой.

Аускултацията на белите дробове показва чисто везикуларно дишане без прибавени хрипове. От прегледа на сърцето се установява хиперактивна дясна камера (ДК), систолен шум по десния стернален ръб и акцентуиран втори сърдечен тон.

Налице са набъбнали шийни вени и хепато-югуларен рефлукс. Установени са и леко изразени отоци по долните крайници. Няма други патологични отклонения от физикалния преглед.

Резултатите от първоначално проведените лабораторни изследвания, включващи пълна кръвна картина (ПКК) и биохимия, са нормални. Рентгенографията на гръдния кош показва разширени хилуси на белите дробове.

Пациентката има прогресивно ограничение на функционалния капацитет, десностранна сърдечна недостатъчност (СН) и сърдечен шум, които насочват към наличието на пулмонална хипертония.

Когато има клинично съмнение за ПАХ, трябва да се извърши по-нататъшна оценка. Данните от физикалния преглед могат да насочат към подлежащо белодробно съдово заболяване.

Барабанните пръсти са индикатор за хронична хипоксия. Може да се аускултира сърдечен шум, обусловен от трикуспидална регургитация, акцентуиран втори тон, а също и трети сърдечен тон.

При по-тежките случаи се установяват десностранна сърдечна недостатъчност с периферни отоци, увеличено югуларно венозно налягане и хепато-югуларен рефлукс. Електрокардиограмата (ЕКГ) може да бъде с данни за обременяване на дясна камера (ДК) и уголемяване на дясното предсърдие (ДП).

Рентгенографията на гръдния кош може да показва увеличение на ДП и ДК и разширени хилуси поради уголемяването на белодробните съдове. Дифузионният капацитет на белия дроб за въглероден окис (diffusion capacity for carbon monoxide - DLCO) често е понижен.

Но всички тези показатели не са нито чувствителни, нито достатъчно специфични за поставяне на диагнозата, като предоставят малко информация относно подлежащата причина или тежестта на заболяването.

За да се постави със сигурност диагнозата ПАХ, е необходимо да се измери пулмоналното артериално налягане (ПАН). Ехокардиографията (ЕхоК) е неинвазивен метод за оценка на ПАН и дава възможност както за диагностициране на ПАХ, така и за проследяване на прогресията на заболяването и на отговора към терапията.

С оглед на диференциалната диагноза при представената пациентка, наличието на хиперреактивност на дихателните пътища може да е асоциирано с ограничение на физическия капацитет, но е много малко вероятно да обуслови установените при физикалния преглед аномалии. Поради това, провокационна проба с метахолин не е показана на този етап.

Също така, диагнозата исхемична болест на сърцето (ИБС) е малко вероятна, поради възрастта и пола на пациентката. Емпиричната терапия излага жената на потенциални странични ефекти и може да забави поставянето на диагнозата, поради което трябва да се избягва.

На базата на симптомите и данните от клиничния преглед при тази болна, е възникнало съмнение за ПАХ и е извършена ЕхоК. Изследването показва умерена трикуспидална регургитация с изчислено систолно налягане в ДК от 100 mmHg. Установено е и умерено уголемяване с дисфункция на ДК.

Левокамерната функция е била съхранена, с нормална фракция на изтласкване (ФИ) на ЛК. Контрастната ЕхоК с ажитиран (разбъркан) физиологичен разтвор е показала наличието на шънт на предсърдно ниво. Не са визуализирани други патологични отклонения.

Въпреки че ЕхоК при представената пациентка е с данни за ПАХ и съответства на находката от физикалния преглед, тя не потвърждава диагнозата. За тази цел е необходима дeснoстранна сърдечна катетеризация (ДСК).

Независимо от етиологията, ПАХ се дефинира като повишение на средното налагане в белодробната артерия в покой >25 mmHg, пулмокапилярно налягане (pulmonary capillary wedge pressure - PCWP) >15 mmHg или крайно диастолно налягане в лява камера (left ventricular end-diastolic pressure - LVEDP) >15 mmHg и белодробно съдово съпротивление (pulmonary vascular resistance - PVR, БСС) >3 Wood единици.

Въпреки че определените чрез ЕхоК стойности на ПАН корелират добре с извършените чрез катетеризация измервания, те могат както да подценят, така и да надценят тези стойности.

ДСК дава възможност за точно измерване на кардиопулмоналната хемодинамика и на налягането в белодробната артерия, като тя е стандартът за потвърждаване на диагнозата и за определяне на тежестта на ПАХ.

Чрез вазодилататорни проби се определят терапевтичните режими и прогнозата. ДСК е показана при всички пациенти със съмнение за ПАХ. Изследването трябва да се извършва всяка година или на по-кратки интервали, ако настъпи значимо клинично влошаване. Поради установеното чрез ЕхоК шънтиране на предсърдно ниво при пациентката, е важно да се локализира дефектът.

Вродените сърдечни малформации (ВСМ) се срещат при приблизително 0.4% от популацията, като около 30% от пациентите с ВСМ развиват ПАХ, ако не са претърпяли хирургична корекция на дефекта в детска възраст.

При ВСМ с ляво-десен шънт се стига до увеличаване на кръвотока в белодробната циркулация, което води до ендотелно увреждане, освобождаване на медиатори на възпалението и последваща вазоконстрикция. По този начин налягането се увеличава още повече и се стига до потенциално необратим цикъл, който може да причини фиброза и апоптоза на съдовете.

По-чувствителната трансезофагеална ехокардиография (TEE) е показана за по-добро визуализиране на съдечните структури и за идентифициране на етиологията на шънта.

TEE предоставя възможност за разграничаване на персистиращ foramen ovale (PFO)* от по-рядко срещания междупредсърден дефект (atrial septal defect - ASD).

Тъй като пациентката има диспнея при физическо натоварване и получава орални контрацептиви, то при нея е показано извършването на усилена с контраст копютърна томография (СТ) или вентилационно-перфузионена сцинтиграфия (V/Q-скен) за изключване на белодробен тромбемболизъм (БТЕ) като етиологичен фактор за ПАХ.

CT може да бъде от полза и при идентифицирането на белодробни артериовенозни малформации като потенциален източник на шънта. Използването на контраст при пациентите със синдром на Eisenmenger може да провокира развитието на бъбречна недостатъчност, поради което трябва да се прилага предпазливо.

Освен това, трябва да бъдат изключени и други потенциални етиологични фактори за ПАХ. Пулмонална хипертония се развива при приблизително 0.5% от инфектираните с HIV, дори и когато нямат други симптоми, обусловени от инфекцията.

Всички болни с ПАХ трябва да бъдат подложени на съответните изследвания, тъй като лечението на подлежащата инфекция може да бъде достатъчно за терапевтично повлияване на ПАХ и за превенция на по-нататъшната прогресия на заболяването.

Изследванията, проведени по време на вдишване на 100% О2, могат да бъдат от полза при установяване на ролята на шънта за възникването на хипоксия. Ако хипоксията е обусловена от шънтирането на нивото на дефекта, кислородната сатурация ще остане ниска по време на пробата.

Провеждането на пулс-оксиметрия през нощта се препоръчва при повечето пациенти с ПАХ. Нощната хипоксия е често срещана при напреднало заболяване и оксиметрията през нощта може да помогне при идентифицирането на пациентите, които биха имали полза от допълнителното приложение на кислород.

Ако има съмнения за нарушения на съня, които причиняват или допринасят за ПАХ, може да се извърши полисомнография. Коронарна ангиография не е показана при тази млада жена със съхранена функция на ЛК, без рискови фактори за сърдечносъдово заболяване и без данни за ИБС.

Извършен е и вентилационно-перфузионен скен на гръдния кош, който не е показал никакви данни за БТЕ. Серологията за HIV е била негативна. Изследването на белодробната функция е показало умерено понижен DLCO. Извършена е и TEE, която е демонстрирала ASD тип ostium secundum с размер 2 cm.

Проведена е ДСК за потвърждаване на диагнозата. Налягането в ДП е било леко увеличено до 11 mmHg, налягането в ДК е било сигнификантно повишено до 107/11 mmHg, пулмоналното артериално налягане е било също значително повишено до 107/33 mmHg (средно 55 mmHg). Сърдечният дебит и сърдечният индекс са били съответно 7.6 l/min и 3.7 l/min/m2. Пулмокапилярното налягане е било нормално - 13 mmHg.

Oксиметрията по време на ДСК е показала следните данни - SpO2 64% в горна празна вена, 66% в долна празна вена, 68% в ДП, 70% в ДК, 70% в белодробната артерия и 84% в аортата. Съотношението между белодробния и системния кръвоток (Qp/Qs) е изчислено на 1.2.

Тежката ПАХ и прогресията към изравняване на наляганията между лявата и дясната сърдечна половина са довели до възникването на сравнително малък ляво-десен шънт при тази пациентка.

За това говори липсата на значима разлика в стойностите на кислородната сатурация по време на оксиметрията. Освен това, Qp/Qs съотношението е 1.2; стойност <1.5 е индикатор за малък ляво-десен шънт.

PCWP дава индиректна оценка на налягането в ЛП. Тъй като налягането в ДП е било повишено (норма 0-5 mmHg) и се приближава по стойност на налягането в ЛП, то това говори за наличието на дясно-ляв шънт. Освен това сатурацията на кислорода в системната циркулация (в аортата) е само 84%.

При липсата на белодробно заболяване, тази стойност трябва да бъде около 97% - равна на кислородната сатурация на кръвта, връщаща се към ЛП от белодробните вени. Това понижение на сатурацията също насочва към наличието на значим дясно-ляв шънт, известен като синдром на Eisenmenger.

Синдромът на Eisenmenger е най-напредналата форма на ПАХ, асоциирана с ВСМ. Описан за първи път при кърмачета с големи междукамерни дефекти (ventricular septal defects - VSD), този термин днес се използва за обозначаване на „обръщането“ на шънта при която и да било ВСМ.

В ранните фази на патологичния процес, поради по-високото съпротивление в системната циркулация, кръвта първоначално се шънтира от системната към пулмоналната циркулация (ляво-десен шънт).

При наличието на голям дефект и задържащ се ляво-десен шънт, повишените кръвоток и налягане причиняват прогресивни морфологични промени в белодробните съдове. Хипертрофията на медията на артериолите, интималната пролиферация и фиброза, капилярната и артериоларна оклузия и плексиформените лезии водят до облитерация на белодробните артериоли и капиляри.

В резултат, БСС се увеличава, което води до по-малък градиент на налягането между системната и пулмоналната циркулация. В крайните фази на патологичния процес БСС е толкова голямо, че шънтът се обръща и става изцяло дясно-ляв.

За да се определи дали ДП и ДК могат да толерират промяната в кръвотока след затваряне на ASD, може да се извърши временна оклузия на дефекта с балон-катетър. Той се въвежда от системната венозна циркулация към ДП, през дефекта и в ЛП. Балонът се раздува и катетърът се изтегля, така че да запуши междупредсърдната комуникация.

След оклузията може да се измери ефектът върху пулмоналните налягания.

Едновременното измерване на белодробните и на системните налягания по време на оклузията е от изключителна важност. Значителното понижение на БСС (PVR) е индикатор, че пациентът е добър кандидат за затваряне на ASD. Възникването на системна хипотензия по време на оклузията е абсолютно противопоказание за корекция на дефекта.

ПАХ при представената пациентка най-вероятно се дължи на ASD. За да се определи първоначалната терапия, е извършена балонна оклузия на ASD. Пулмоналното налягане се е понижило до средно 49 mmHg, с повишение на кислородната сатурация до 92%.

Извършена е и вазодилататорна проба с азотен окис (NO), която е довела до понижение на средното ПАН до 40 mmHg. Сърдечният индекс се е понижил до 2.9 l/min/m2, а артериалното налягане - до 118/74 mmHg.

На този етап могат да влязат в съображение различни терапевтични алтернативи. При лека ПАХ консервативната терапия с диуретици и кислород може да бъде напълно достатъчна. Антикоагулантна терапия с warfarin също често се прилага при пациентите с ПАХ.

Въпреки че няма данни от рандомизирани контролирани клинични проучвания, резултатите от обсервационни изследвания показват, че лечението с warfarin подобрява преживяемостта при пациентите с идиопатична ПАХ.

Препоръките за употребата му при пациенти с асоциирана с други заболявания ПАХ не са така добре уточнени. При болните с ПАХ и с ВСМ по-често се срещат хемоптиза, цереброваскуларни инциденти, мозъчни абсцеси, еритроцитоза, коагулационни нарушения и сърдечни аритмии, отколкото при хората с ПАХ с друга етиология.

Повечето специалисти не използват warfarin при пациентите с леко изразени симптоми, обусловени от ПАХ, но го предписват при болните, нуждаещите се от парентерална терапия, при условие, че няма противопоказания.

Диуретиците може да са от полза за повлияване на обусловените от деснокамерната дисфункция отоци. Хипоксията, особено по време на сън, е често срещана при хората с тежка ПАХ. Когато е налице, дългосрочната терапия с кислород може да подобри симптоматиката и да сведе до минимум прогресията на болестта.

Кислородотерапията не повлиява нито физическия капацитет, нито преживяемостта и не бива да бъде единственото лечение за умерено тежката до тежка ПАХ. При болните с ВСМ с дясно-ляв шънт е много малко вероятно кислородът да доведе до значимо подобрение на сатурацията и трябва да се прилага само при необходимост.

За представената пациентка с тежка ПАХ е необходимо дефинитивно и специфично лечение. Като се има предвид, че пулмоналната хипертония е обусловена от ASD, изглежда разумно да се извърши затваряне на дефекта. Но в този случай има някои особености, които не подкрепят този подход.

Съотношението Qp/Qs е 1.2. Когато неговата стойност е под 1.5, това насочва към наличието на малък ляво-десен шънт. Стойност =/>2 говори за голям ляво-десен шънт. Тогава е показано за хирургично лечение, което да предотврати по-нататъшното увреждане на белодробните съдове и на паренхима. При стойност на съотношението между 1.5 и 2 е необходимо провеждането на допълнителни изследвания, преди да се определи по-нататъшното поведение.

Много е важно да се отбележи, че величината на шънта зависи както от големината на дефекта, така и от разликата между системното и белодробното съдово съпротивление.

Последните публикувани препоръки за поведение при ВСМ се фокусират върху уголемяването на ДК като основният фактор, на който се базира решението за провеждане или не на корекция на ASD, са стойностите на БСС и на периферното съдово съпротивление (ПСС).

Тестът с балонна оклузия симулира желаната постхирургична физиология:

- Ако белодробното налягане се понижи с=/>20%, със запазване на сърдечния дебит, е показано перкутанно затваряне на дефекта

- Ако възникне хипотензия по време на процедурата, това е индикатор за невъзможност за толериране на интервенционалната процедура и за по-голяма полза от провеждане на медикаментозно лечение

- Ако настъпи понижение на пулмоналното налягане с <20%, при запазване на ударния обем на сърцето, по-нататъшното поведение е противоречиво, защото хирургичната интервенция може да забави прогресията на заболяването, но медикаментозното лечение може да бъде достатъчно. Препоръчва се пациентът да се лекува консервативно и да се извърши повторна оценка след 6-12 месеца.

В описания случай ниското Qp/Qs съотношение, комбинирано с по-малко от 20% редукция на пулмоналното налягане при балонната оклузия е в полза на провеждането на медикаментозно лечение.

Вазодилататорен тест също трябва да се извърши при всички пациенти с диагностицирана ПАХ, тьй като той може да бъде от полза при определяне на терапията и на прогнозата. Резултати от наскоро проведени проучвания показаха, че позитивният отговор към вазодилататори е индикатор за по-добра прогноза при различните типове ПАХ, включително и при пациентите с ВСМ.

По време на ДСК се прилагат краткодействащи вазодилататори (NO, интравенозен аденозин или интравенозен epoprostenol) и се оценяват хемодинамичните ефекти.

Позитивният отговор се дефинира като понижение на налягането в БЕ с около 10 mmHg, до ниво <40 mmHg, без сигнификантно понижение на сърдечния дебит или развитие на системна хипотензия.

Пациентите, при които наистина се наблюдава позитивен отговор, са <12% от болните с идиопатична ПАХ и са още по-рядко срещани при ПАХ, асоциирана с други заболявания. При описаната пациентка пулмоналните налягания са се подобрили, но сърдечният дебит се е понижил, което е индикатор, че това не е истински положителен отговор.

Teрапия на ПАХ

Поради негативните инотропни ефекти на блокерите на калциевите канали (calcium channel blockers - CCB), те трябва да се избягват при пациентите с ВСМ. Освен това, няма данни, които да подкрепят приложението им при синдрома на Eisenmenger.

При пациентите, при които хирургичното лечение не е алтернатива и приложението на CCB се очаква да бъде неефективно или опасно, има няколко класа медикаменти, повлияващи специфично ПАХ, за които е доказано, че подобряват физическия капацитет и удължават времето до настъпване на клинично влошаване. Изборът на определен медикамент е индивидуален при всеки пациент, като се вземат предвид различните профили на безопасност и пътища на приложение.

Ефикасността на дългосрочната терапия на ПАХ, обаче, при пациентите с ВСМ е несигурна. По-голямата част от клиничните проучвания, оценяващи медикаментите за лечение на ПАХ, са изключвали пациентите с ВСМ или са включили само малък брой такива болни, поради което данните за ефикасността на медикаментите при тази популация са ограничени.

Oт медикаментите, използвани при терапията на ПАХ, ендотелин рецепторните антагонисти (endothelin receptor antagonists - ERA) са най-добре проучени при пациентите с ВСМ. Ендотелин-1 (ЕТ-1) е мощен вазоконтстриктор и повишените му нива допринасят за развитието и прогресията на ПАХ.

ERA блокират ефектите на ЕТ-1, като водят до пулмонална вазодилатация и последващо понижение на налягането в белодробните съдове. Два ERA за орален прием са одобрени за приложение при пациентите с ПАХ - bosentan и ambrisentan.

Bosentan e двоен перорален ERA (действа на ЕТ-1 тип А и тип В рецепторите - ЕТ-А и ET-В), който понижава БСС, намалява симптоматиката, подобрява физическия капацитет и забавя настъпването на клинично влошаване при пациентите с ПАХ.

Проучването BREATHE-5 е първото рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване, оценило ефекта на bosentan при синдром на Eisenmenger клас III по класификацията на СЗО.

Резултатите показват, че на 16-ата седмица bosentan (n=37) е довел до сигнификантно подобрение на физическия капацитет, понижение на БСС и на средното ПАН в сравнение с плацебо (n=17), без промяна в кислородната сатурация.Проведеният post-hoc анализ не е показал разлика в ефикасността между пациентите с ASD и VSD.

Множество клинични изпитвания с bosentan, проведени при пациенти с обусловена от ВСМ ПАХ са демонстрирали, че той има добър дългосрочен профил на безопасност.

В наскоро проведено изследване с bosentan при пациенти с New York Heart Association (NYHA) функционален клас II ПАХ са били включени болни с ПАХ, обусловена от ВСМ (32 от общо 185 пациенти).

На шестия месец е отчетено значително намаление на БСС в сравнение с изходните му стойности, но разликата за шестминутния тест с ходене (6-minute walk distance-6MWD) не е достигнала статистическа значимост.

Не е установена разлика в краткосрочния клиничен отговор между възрастни и деца с ПАХ, асоциирана със системно-пулмонални шънтове. По време на дългосрочното проследяване, намалението на благоприятния ефект на bosentan, е било най-силно изразено при децата.

Ambrisentan е високо селективен ERA, който действа предимно върху ЕТ-A рецептора. Има данни от наскоро проведени проучвания, че ambrisentan е ефективен при пациентите с ВСМ и със синдром на Еisenmenger, като подобрява физическия капацитет, функционалния статус, кислородната сатурация и стойностите на хемоглобина, без да води до значително влошаване при дългосрочно (средно 2.5+/-0.5 години) проследяване.

Инхибиторите на фосфодиестераза-5 (рhosphodiesterase-5 - PDE-5) sildenafil и tadalafil потискат разграждането на цикличния гуанозин монофосфат (cyclic guanosine monophosphate-cGMP) в гладкомускулните клетки, като по този начин се увеличава медиираната от сGMP-вазодилатация.

Sildenafil е високоспецифичен, мощен инхибитор на PDE-5 за перорално приложение, който подобрява физическия капацитет, 6MWD и функционалния клас на ПАХ. Той е одобрен за приложение при пациенти с ПАХ клас II-III по NYHA. Но данните за приложението му при синдрома на Eisenmenger все още са ограничени.

Силденафил се толерира добре. Сред най-честите странични ефекти са епистаксис, зачервяване (flushing), главоболие и гастроинтестинални нарушения. Постуралната хипотензия е често срещана, особено при приложението на по-високи дози. Възможно е да възникнат животозастрашаващи лекарствени взаимодействия, особено при същевременен прием на нитрати.

По-дългодействащия PDE-5 инхибитор tadalafil също е одобрен за приложение при ПАХ и клас II-III по NYHA. Той подобрява физическия капацитет, резултатите от 6MWD, кардиопулмоналната хемодинамика и функционалния клас при пациентите с ПАХ.

Tadalafil намалява и честотата на епизодите на клинично влошаване, удължава интервала между тези епизоди и води до подобряване на качеството на живота. Най-често срещаните нежелани явления са главоболие, миалгия и flushing.

Обсервационно изследване при пациенти със синдрома на Eisenmenger (n=16), демонстрира подобрение на функционалния клас и на данните от 6MWD без данни за системна хипотензия или странични ефекти.

Простаноидите или аналозите на простациклина водят до пулмонална вазодилатация чрез понижение на съдовия тонус и потискане на тромбоцитната агрегация. Те са най-ефективния клас медикаменти за терапия на ПАХ, особено в напредналите стадии. При болните с ВСМ простаноидите подобряват симптомите, функционалния клас, кислородната сатурация и резултатите от 6MWD.

Простациклиновите аналози са налични в инхалаторни, субкутанни и интравенозни форми. Приложението на еpoprostenol изисква непрекъсната венозна инфузия. Обусловени от интравенозните катетри инфекции не са необичайни, а рязкото прекъсване на приложението може да бъде асоциирано с катастрофално рибаунд повишение на БСС.

Формите, които не са за интравенозно приложение, са по-удобни за използване, но също са асоциирани със странични ефекти. Treprostinil може да се прилага подкожно, инхалаторно или чрез интравенозна инфузия.

По-дългият му полуживот свежда до минимум риска за реакция на отнемане, но локалните странични ефекти в мястото на приложение могат да ограничат употребата му при много пациенти.

Iloprost за инхалаторно приложение позволява избягване на усложненията, асоциирани със субкутанно или интравенозно инжектиране на медикаментите. Но той трябва да се инхалира девет пъти на ден, което ограничава приложението му при много пациенти. Освен това, ефикасността на инхалаторните простаноиди все още не е доказана при пациентите с ВСМ.

Въпреки че има данни, че ПАХ-специфичните медикаменти подобряват клиничния изход, често се срещат неуспех от лечението и дори клинично влошаване. Комбинираната терапия може да превъзхожда монотерапията, тъй като се реализират адитивни терапевтични ефекти чрез едновременното инхибиране на различни патогенетични пътища.

Комбинирана терапия, с използване на две или повече лекарствени средства, може да влезе в съображение, особено при пациентите с по-тежко изразено заболяване, тези, при които не се постигат терапевтичните цели и тези с персистиращи клас III-IV симптоми по NYHA, въпреки терапията.

Резултатите от няколко клинични проучвания показаха, че комбинираното лечение е асоциирано с постигането на по-добър клиничен изход, отколкото монотерапията, без да се наблюдава повишена честота на странични ефекти или токсичност.

Но само комбинацията от bosentan и sildenafil е с доказана безопасност и ефективност при пациентите със синдром на Eisenmenger, като води до подобрение на клиничното състояние, функционалния клас, 6MWD, кислородната сатурация и БСС.

При представената пациентка е започната терапия с bosentan 62.5 mg два пъти на ден, което е било асоциирано с подобрение на 6MWD, функционалния статус и физическия капацитет. Тя се е явила на преглед четири седмици след започване на лечението, като вече не е имала диспнея след изминаване на разстоянието от чакалнята до лекарския кабинет.

Артериалното й налягане е било 128/84 mmHg, а кислородната сатурация в покой - 96%. Тя съобщава, че се чувства добре, но би искала да се подобри още повече. Спряла е приема на орални контрацептиви поради увеличения риск за тромбози и пита дали е възможно да бъде увеличена дозата на bosentan.

Bosentan може да причини чернодробно увреждане. В клинични проучвания при 11% oт лекуваните с bosentan е наблюдавано увеличение на трансаминазите до около три пъти над горната граница на нормата.

По време на лечението с bosentan е необходимо стойностите на чернодробните ензими да се изследват всеки месец. Честотата на това усложнение по време на лечение с ambrisentan е около 2%.

ERA са тератогенни. Преди започване на терапията е необходимо да се изключи наличието на бременност, като се препоръчва едновременното използване на две различни форми на контрацепция.

Всеки месец трябва да се провежда тест за бременност при жените в детеродна възраст. Независимо от терапията, пациентките с PAH трябва да избягват бременността, тъй като тя е асоциирана със значителни рискове както за майката, така и за детето.

Междулекарствените взаимодействия са често срещани. Bosentan се метаболизира чрез CYP-3A4 и 2C9 и може да бъде индуктор и на двата ензима, като по този начин понижава ефикасността на други медикаменти, които се метаболизират от същите ензими.

Всеки медикамент, който е 3A4-инхибитор, може да доведе до увеличение на плазмените нива на bosentan и до повишение на риска за токсичност. Апластичната анемия не е наблюдавана като страничен ефект по време на терапията с ERA.

Дозата на bosentan при пациентката е повишена до 125 mg два пъти на ден. Тя е посетила лекаря един месец по-късно и е съобщила, че се чувства значително по-добре. Тя използва бариерен метод на контрацепция и разбира добре какви са асоциираните с бременността рискове.

Стойностите на чернодробните й ензими са се нормализирали и физикалният преглед не открива признация за чернодробна дисфункция. Болната е започнала режим с леки физически натоварвания всяка сутрин.

Клиничен случай 2

85-годишен мъж с предсърдно мъждене се явява с двумесечна анамнеза за прогресивно намаление на физическия капацитет. Преди това той е можел самостоятелно да изпълнява всекидневните си активности. Към настоящия момент той не може да измине повече от 50 метра преди да спре, за да си почине, и много трудно изкачва стълби.

Отрича наличието на гръдна болка, но признава за изразена диспнея при физическо натоварване. Освен предсърдно мъждене (ПМ), лек артрит и хипертрофия на простатата, анамнезата му е без особености. Приеманите медикаменти включват ацетилсалицилова киселина (АSA) 81 mg, finasteride 5 mg и аcetaminophen при необходимост.

При физикалния преглед сърдечната му честота е 90 удара/минута, аритмична, АН е 130/92 mm Hg, дихателната честота e 18/минута, кислородната сатурация при дишане на стаен въздух - 94%.

При сърдечната аускултация се установява слаб и труден за описание сърдечен шум. Данните от лабораторните изследвания показват хемоглобин 165 g/l и хематокрит 49%; сърдечните ензими са нормални.

Диагностичната оценка за исхемична болест на сърцето (ИБС), включваща левостранна сърдечна катетеризация, е показала, че коронарните артерии са нормални. Извършена е и трансторакална ехокардиография (ТТЕ) с контрастно вещество, която не е показала никакви данни за септални дефекти. Чрез Доплер-ЕхоК е регистриран постоянен кръвоток между аортата и белодробната артерия. ПАН е оценено на 55 mmHg.

Както беше споменато по-горе в текста на статията, ВСМ се среща при около 0.4% от всички живородени деца. Поради технологичния напредък и повишения брой на успешни сърдечни операции, голяма част от тези случаи достигат до зряла възраст.

Много е важно добре да се разбира физиологията на различните типове ВСМ, когато се обсъждат терапевтичните алтернативи, тъй като не всички ВСМ със системно-пулмонален шънт водят до значима пулмонална хипертония.

Общият артериален ствол (truncus arteriosus), VSD, ASD и персистиращият артериален канал (patent ductus arteriosus - PDA) са най-често срещаните вродени дефекти, асоциирани с тежка ПАХ и с развитието на синдром на Eisenmenger.

ПАХ при пациентите с ВСМ се разделя на четири групи: ПАХ при малки дефекти, ПАХ, асоциирана със системно-пулмонални шънтове, синдром на Eisenmenger и ПАХ след коригиращи сърдечни операции. Малките дефекти се дефинират като VSD <1 cm или ASD <2 cm. Клиничната изява при тези дефекти е сходна с тази при идиопатичната ПАХ.

Обусловената от системно-пулмонални шънтове ПАХ се характеризира с умерено големи до големи дефекти, при които БСС е леко до умерено увеличено и няма цианоза при покой. Синдромът на Eisenmenger често е асоцииран с по-големи дефекти и при него се наблюдава значително повишение на БСС с двупосочен или с дясно-ляв шънт. При ПАХ след коригиращи операции пулмоналната хипертония персистира или рецидивира след интервенцията при липса на постоперативни остатъчни лезии.

Патологичните и структурните изменения в пулмоналната циркулация на пациентите с обусловена от ВСМ ПАХ са сходни с наблюдаваните и при други форми на пулмонална хипертония. Но болните с обусловена от ВСМ ПАХ имат по-добра прогноза и по-голяма средна преживяемост, отколкото тези с идиопатична ПАХ.

Въпреки че обикновено ВСМ се диагностицира в кърмаческа възраст, при много пациенти с PDA диагнозата се поставя на по-късен етап от живота. Представеният пациент е останал асимптомен до деветото десетилетие от живота си.

PDA е остатък от дисталната шеста аортна дъга и свързва белодробната артерия в участъка между ствола й и левия й клон с проксималната част на десцендентната аорта точно след отделянето на лявата a.subclavia. Tой преминава от предната повърхност на белодробната артерия към задната повърхност на аортата.

Артериалният канал е нормален елемент на феталната циркулация, който позволява на почти 90% oт кръвотока, изтласкан от дясна камера, да заобиколи пулмоналната циркулация и да премине в десцендентната аорта.

Най-типичната физикална находка при PDA е продължителен, машинен шум. Той обикновено е акцентуиран по време на систола и се чува най-добре в близост до левия стернален ръб. Ако съотношението Qp/Qs доближи или надмине 2, обикновено се аускултира и апикален шум от ускорения кръвоток в лявата камера.

Поради повишения кръвоток от лявата камера към аортата, може да е налице и шум на изгонване. Ако PDA е малък, амплитудата на шума може да се увеличава по време на инспириум, когато спада белодробното съдово съпротивление.

Наличието на кресчендо-декресчендо шум във второто дясно междуребрие обикновено е асоциирано с аортна стеноза. Шумът често пропагира към каротидите и може да е свързан и със забавен каротиден пулс (pulsus parvus et tardus).

Aускултирането на диастолен шум във второ ляво междуребрие е резултат от аортна инсуфициенция. Фиксирано раздвоеният втори тон (който не се променя по време на дишане) с голяма вероятност насочва към ASD, но такова раздвояване липсва при представения пациент.

На следващия етап пациентът е подложен на ДСK, която е показала систолно налягане в ДК 64 mmHg, ПАН 60/24 mmHg (средно 40 mmHg). Оклузията на пулмоналната артерия е демонстрирала пулмо-капилярно налягане от 16 mmHg. Съотношението между системния и пулмоналния кръвоток (Qp:Qs) е изчислено като 2.

По време на балонната оклузия средното налягане в ДП е спаднало до 5 mmHg, ПАН се е понижило до 40/24 mmHg (средно 28 mmHg), пулмокапилярното налягане е спаднало до 12 mmHg, а сърдечният индекс се е съхранил. Поради благоприятните промени в хемодинамиката след оклузията, пациентът е насочен за затваряне на PDA.

Единственото дефинитивно лечение на ВСМ е извършването на интервенционална процедура. Поради напредъка в хирургичните техники интервенциите са безопасни, с много ниска заболеваемост и смъртност.

Затваряне на дефекта може да се осъществи чрез отворена операция или чрез катетеризация. Катетeризацията позволява избягване на стернотомията и на кардиопулмоналния байпас, но за съжаление не всички лезии са подходящи за извършване на такава процедура.

Перкутанното затваряне на PDA става все по-популярно. Двата метода, които се прилагат към настоящия момент, са oсвобождаващи се спирали и устройства за оклузия тип Amplatzer.

Първият метод е приложим при малък размер на PDA, а вторият - когато дефектът е по-голям. Тъй като процедурата е ниско рискова, тя е удачна алтернатива на хирургичната интервенция при възрастните и при децата над едногодишна възраст.

При представения пациент е извършено успешно затваряне на PDA чрез устройство тип Amplatzer. След интервенцията е наблюдавано сигнификантно подобрение на функционалния статус - от NYHA клас III до NYHA клас I-II.

При повторния преглед четири седмици след процедурата болният е съобщил за значимо субективно подобрение без никакви остатъчни симптоми. Контролната ЕхоК е била без данни за трикуспидална регургитация.

Пациентите с ВСМ са с повишен риск за инфекциозни усложнения, в частност бактериален ендокардит. Затварянето на дефекта намалява, но не елиминира този риск. Въпреки това, според съвременните препоръки за поведение при бактериален ендокардит, не е показано рутинното провеждане на антибиотична профилактика при болните с PDA, освен в случаите с налична цианоза.

Провеждането на такава профилактика се препоръчва преди инвазивни стоматологични манипулации в продължение на шест месеца след имплантирането на перкутанно устройство. При наличието на остатъчен шънт е показана доживотна профилактика, тьй като това може да е асоциирано с недостатъчна епителизация на имплантираното устройство.

При пациентите, при които не е извършена корекция на ВСМ, е необходимо да се вземат предпазни мерки с цел минимизиране на риска за въздушна емболия или инсулт чрез използване на филтри по време на интравенозния достъп. Описаният пациент с PDA няма значимо увеличен риск за въздушна емболия.

При случаите с хематокрит >65% има опасност от възникване на синдром на хипервискозитет. Представеният пациент, обаче, няма съществена еритроцитоза, поради което не е необходимо извършването на флеботомия.

Освен това, флеботомията не е показана след корекция на лезията и трябва внимателно да се прилага при синдрома на Eisenmenger, тъй като може да предизвика железен дефицит и да увеличи риска за усложнения.

Флеботомията при пациентите с Eisenmenger е показана само при наличието на симптоми и трябва да се съпровожда от еквивалентно заместване с физиологичен разтвор. Рутинното извършване на тази процедура при цианотичните пациенти с ВСМ е асоциирано с влошен физически капацитет и увеличен риск за инсулт, поради което трябва да се избягва.

Провеждането на антикоагулантна терапия при пациентите с ПАХ, асоциирана с ВСМ, е противоречиво. Поради склонността към тромбози, при някои от тях е необходимо такова лечение, но трябва да се има предвид повишеният риск за хеморагии и хемоптиза.

Вземането на решение при този възрастен пациент е още по-трудно, но интравенозното приложение на heparin в амбулаторни условия не може да се препоръча, дори и ако антикоагулантната терапия е показана за превенция на инсулта и системния емболизъм поради наличието на предсърдно мъждене.

Д-р Зорница ВАСИЛЕВА

* От латински „овален прозорец”, също известен под имената foramen Botalli, ostium secundum of Born, falx septi

** American College of Cardiology Foundation/American Heart Association - ACCF/AHA

Използван източник:

1. Krasuski R. PAH With Congenital Heart Disease. Medscape Cardiology Education. 2012 www.medscape.org/viewarticle/761346