Антиагрегантна терапия за профилактика и лечение на атеротромбоза



01/06/2013

При избор на антиагрегантна терапия трябва да се ръководим от конкретната клинична ситуация - определяне на исхемичния риск при всеки конкретен пациент и оценка на риска за кървене. Специфичните качества на отделните антитромбоцитни медикаменти също определят избора на най-подходящата терапевтична стратегия.

Тромбоцитите играят ключова роля в нормалната хомеостаза и в различните етапи на атеросклеротичния процес, благодарение на свойствата си адхезия, активация и агрегация (1). Различните антитромбоцитни медикаменти се намесват на различни етапи в тромботичния процес.

Механизъм на действие на антиагрегантите

Ацетил салицилова киселина (ASA)

ASA предизвиква траен функционален дефект на тромбоцитите в резултат на необратимо инактивиране на ензима циклооксигеназа 1 (COX-1), който е отговорен за образуването на простагландин (PG) H2, прекурсор на тромбоксан (ТХ) А2.

Факт с голямо клинично значение е, че повечето традиционни нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) не успяват да осигурят постоянна и пълна блокада на тромбоцитната СОХ-1, като оставят по този начин СОХ-2 зависимата си кардиотоксичност да превалира.

Освен това, инхибирането на ТХА2-зависимата тромбоцитна функция с помощта на ASA оставя други пътища за активиране на тромбоцитите незасегнати, например аденозин дифосфат (ADP)-P2Y12 пътят или протеаза активирания рецептор на тромбин (PAR-1) и определя необходимостта от двойна или тройна антиагрегантна терапия.

P2Y12 инхибитори

Тези антиагреганти потискат ADP-зависимото тромбоцитно активиране, блокирайки P2Y12 рецептора. Това блокиране е необратимо за clopidogrel и prasugrel и обратимо за ticagrelor, което определя и необходимостта от двукратен дневен прием за последния.

Приложенито на clopidogrel е свързано с редица ограничения. Той има бавно начало на действието и максималната тромбоцитна инхибиция се достига поне шест часа след натоварваща доза от 300 mg и едва след три до пет дни при стандартна дневна доза от 75 mg, без натоварваща доза (2).

Причината за бавното начало на действие е в сложния метаболизъм на clopidogrel - необходима е дву-стъпкова биотрансформация в черния дроб за получаване на активен метаболит. Този проблем частично може да бъде преодолян чрез използване на по-висока натоварваща доза от 600 mg.

Друго ограничение, присъщо на clopidogrel, е бавната обратимост на инхибицията на тромбоцитите в резултат на необратимото свързване с АDP рецептора - нужни са пет дни за възстановяване на тромбоцитната функция, което е от значение при необходимост от спешно провеждане на аорто-коронарен байпас (CABG - coronary artery bypass grafting) или некоронарна хирургия.

От съществена важност е и значимата вариабилност в отговора спрямо clopidogrel - висока тромбоцитна активност на фона на лечение в адекватни дози се наблюдава при 4 до 30% от приемащите медикамента. А незадоволителният тромбоцитен отговор е свързан с повишен риск за рецидив на исхемични инциденти.

Доказано е, че генетични фактори са отговорни за по-голяма част от индивидуалната вариабилност в отговора спрямо clopidogrel, но отношение имат също така и комплайънса на пациента, подходящото дозиране, високата изходна тромбоцитна реактивност (например при наднормено телесно тегло или диабет тип 2 - ДТ2), различия в интестиналната абсорбция и някои между-лекарствени взаимодействия.

Prasugrel е перорален необратим тиенопиридинов инхибитор на тромбоцитния P2Y12 АДФ рецептор, който също, подобно на clopidogrel, изисква чернодробно метаболитно активиране, но за разлика от него началото на действие на празугрел е по-бързо, степента на инхибиране на тромбоцитите е по-висока, а вариабилността на отговора - по-ниска.

Максималната степен на инхибиране на тромбоцитите се постига след около два часа от приема на натоварваща доза prasugrel 60 mg. Необратимостта на блокадата изисква пет до девет дни прекъсване на приема за възстановяване на тромбоцитната функция.

Съществуват и три обратими инхибитора на P2Y12 рецептора: ticagrelor (перорална форма), cangrelor (интравенозен медикамент) и elinogrel (активен както перорално, така и интравенозно). Те се отличават с бързо начало на действието за разлика от тиенопиридините (clopidogrel и prasugrel) и не изискват чернодборна активация.

Ticagrelor е перорален не-тиенопиридинов директен и обратим антагонист на P2Y12 рецептора, който не изисква метаболитна активация. Характеризира се с по-бързо начало на действието, обратимост на ефекта и по-висока степен на тромбоцитна инхибиция в сравнение с clopidogrel.

Ticagrelor доказа своята ефективност в проучването PLATO* - 18 624 участници с ОКС със или без елевация на ST сегмента са рандомизирани на ticagrelor 180 mg натоварваща доза и 90 mg два пъти дневно поддържаща доза или на clopidogrel в добавка към ASA и проследени за една година (4). В него ползите от приложението на ticagrelor се изявяват както при пациентите с проведена инвазивна стратегия, така и при останалите на консервативно поведение.

Подобно на ticagrelor, cangrelor е не-тиенопиридинов, мощен, обратим и селективен инхибитор на P2Y12 рецептора, който се прилага единствено под парентерална форма и не изисква допълнително метаболизиране. Началото на действието му е моментално, а тромбоцитната функция се нормализира до 60 минути след преустановяване на инфузията.

Elinogrel е нов P2Y12 инхибитор, който не изисква метаболитно активиране и осигурява бързо, мощно и обратимо инхибиране на тромбоцитната функция. Elinogrel е първия медикамент от този клас, който е достъпен както в парентерална, така и в перорална формулировка.

GP IIb/IIIa инхибитори

GP IIb/IIIa инхибиторите са мощни парентерални антиагреганти, които блокират фибрин-медиираната тромбоцитна агрегация. Три са наличните до момента медикаменти от този клас: abciximab, eptifibatide и tirofiban.

Тромбоксан рецепторни антагонисти

Разработени са няколко медикаменти от този клас: ifetroban, sulotroban и terutroban. Въпреки експериментално доказаните антитромботична активност, кардиопротективни и антиатерогенни ефекти, резултатите от клиничните проучвания във фаза 2 и 3 са разочароващи.

Тромбин рецепторни антагонисти

Тромбинът взаимодейства с два вида тромбоцитни рецептори - PAR-1 и 4, като афинитетът на PAR-1 към тромбин е 10-100 пъти по-висок от този на PAR-4.

Разработени са два PAR-1 антагониста: vorapaxar, с дълъг полуживот, който продължава да инхибира тромбоцитната функция до четири седмици след преустановяване на приема и atopaxar, с по-къс полуживот и по-бързо възстановяване на тромбоцитната функция в сравнение с vorapaxar, но с дозо-зависимо влошаване на чернодробната функция и удължаване на QT интервала.

Фосфодиестеразни инхибитори

Dipyridamole е вазодилататор с антитромбоцитни качества, като антиагрегантната му активност е обект на дискусии. Абсорбцията на dipyridamole в стандартните формулировки показва значителна вариабилност, което може да доведе до ниска системна бионаличност на медикамента. Създадени са и форми с модифицирано освобождаване.

Cilostazol е обратим фосфодиестеразен инхибитор тип ІІІ с вазодилатиращи и антиагрегантни свойства. Добавен към стандартната комбинация от ASA и clopidogrel, cilostazol 100 mg два пъти дневно потенциира инхибирането на ADP индуцираната тромбоцитна агрегация.

При кои пациенти са показани различните терапевтични режими?

Антиагрегантна монотерапия

Мета-анализ (ATT - antithrombotic trialists’ collaboration) установи, че дългосрочната употреба на антиагрегант от болни с висок сърдечносъдов риск намалява комбинираната честота на миокарден инфаркт (МИ), инсулт и сърдечносъдова смъртност с около 25% в сравнение с плацебо (5).

При решението за започване на дългосрочна терапия с ASA трябва да бъдат отчетени както потенциалните ползи, така и рискът за кървене. Когато ползите надвишават рисковете, което обикновено се наблюдава при пациенти с висок сърдечносъдов риск, тогава терапията е показана.

По отношение на първичната профилактика, дългосрочната антиагрегантна терапия с ASA намалява относителния риск за сериозни сърдечносъдови усложнения (MACE - major adverse cardiac events) с 12%, което основно се дължи на редукция в честотата на МИ.

Честотата на исхемичните инсулти също се понижава, но за сметка на това се увеличават хеморагичните инсулти, така че нетният ефект върху инсултите е неутрален. Съдовата смъртност не се повлиява съществено, а честотата на кървене от ГИТ се увеличава значително.

При необходимост от вторична профилактика ползите от добавянето на ASA към други безопасни и ефективни стратегии (например статини или антихипертензивна терапия) значително надвишават риска за кървене, независимо от възрастта и пола.

В случаите, когато липсва анамнеза за сърдечносъдово заболяване (ССЗ), ползите и рисковете се изравняват. Поради това, данните, с които разполагаме до момента, не оправдават рутинното приложение на ASA при здрави хора с умерено повишен риск за ССЗ.

Двойна антиагрегантна терапия

В проучването CURE при пациенти с остър коронарен синдром (ОКС) без елевация на ST сегмента се наблюдава намаление с 20% на 12-месечната комбинирана честота на смъртност, МИ и инсулт на фона на лечение с clopidogrel, добавен към ASA, в сравнение с плацебо. Както се очаква, двойната антиагрегантна терапия увеличава значително честотата на клинично значимо кървене в сравнение с монотерапията с ASA.

Благоприятните антиисхемични ефекти на медикамента са потвърдени и при наличие на МИ с елевация на ST сегмента (STEMI) в изпитванията COMMIT/CCS-2* и CLARITY-TIMI 28*.

CURRENT-OASIS 7* е проучване, което изследва дали удвояването на натоварващата и поддържащата доза на clopidogrel (600 mg, последвани от 150 mg дневно за седем дни) ще покаже предимства пред стандартния дозов режим на фона на ОКС и ранна инвазивна стратегия.

Оказва се, че за цялата изследвана група не се наблюдава разлика в честотата на първичната крайна цел (комбинация от сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт до 30-ия ден), но честотата на кървене е по-висока при удвоената доза clopidogrel.

В подгрупата с проведена перкутанна коронарна интервенция (РСІ), обаче, първичната крайна цел на проучването, както и честотата на тромбоза в стента, са значително редуцирани.

За разлика от пациентите с ОКС, двойната антиагрегантна терапия не се оказва толкова ефективна, колкото самостоятелното приложение на clopidogrel, след скорошен исхемичен инсулт или ТИА, както и колкото монотерапията с ASA при болни с висок риск за атеротромботични инциденти.

Ефективността на новите P2Y12 инхибитори е доказана в проучванията PLATO (ticagrelor) и TRITON-TIMI 38* (prasugrel), като и в двата случая сравнението е спрямо clopidogrel.

И двете изпитвания постигат своята първична крайна цел: намаление на комбинираната честота на МАСЕ спрямо clopidogrel за периода на проследяване - 12 месеца (ticagrelor) или 15 месеца (prasugrel). Между двете проучвания, обаче, съществуват някои съществени различия, които заслужава да бъдат споменати.

Ползите от празугрел спрямо клопидогрел се изразяват предимно в намаляване на честотата на нефаталния МИ, докато тези на тикагрелор спрямо клопидогрел обхващат също така значително понижение на съдовата и общата смъртност.

Не е ясно дали положителното повлияване на смъртността при приложение на ticagrelor се дължи на по-мощната P2Y12 инхибиция, на обратимостта на свързването с рецептора и/или на някои допълнителни ефекти на ticagrelor, които ще са обект на бъдещи проучвания.

Употребата на prasugrel е свързана със значително увеличение на честотата на фатално и нефатално клинично значимо кървене, докато ticagrelor повишава нефаталното кървене, несвързано с CABG и интервенции, но не повлиява общата честота на значими хеморагии.

Епизодите на кървене, свързани с CABG, не се променят съществено при приложение на ticagrelor в сравнение с clopidogrel, докато prasugrel повишава над четири пъти тяхната честота.

Три подгрупи пациенти са особено податливи към масивно кървене на фона на терапия с prasugrel: тези на възраст над 75 години, с тегло под 60 kg (в тези две групи приложението на prasugrel не е свързано с нетна клинична полза) и болните с анамнеза за инсулт или ТИА (при тях приемът на prasugrel спрямо clopidogrel е свързан с повече неблагоприятни клинични събития).

Ползите от приложението на ticagrelor в PLATO са изявяват във всички подгрупи, независимо от избраната стратегия (консервативна или интервенционална, както и при възникване на необходимост за CABG), докато в TRITON-TIMI 38 prasugrel показва предимства пред clopidogrel едиствено при избор на инвазивна стратегия.

На базата на посочените резултати, FDA и EMA одобриха приложението на prasugrel при пациенти с ОКС, при които се предприема PCI. В листовката фигурира специално предупреждение за повишения риск за кървене във възрастовата категория над 75 години и при необходимост от спешна CABG. Медикаментът е противопоказан при анамнеза за инсулт или ТИА.

Ticagrelor също получи одобрение от FDA и EMA за приложение при болни с ОКС, независимо от планираната стратегия, включително и при тези над 75 години или с анамнеза за инсулт или ТИА.

В ръководството за поведение при ОКС без елевация на ST сегмента от 2011 година (6) и при STEMI от 2012 година (7) приложението на P2Y12 инхибитори е с висок клас на индикация:

- ticagrelor при всички пациенти, независимо от избраната стратегия

- prasugrel при тези, които не са приемали до момента clopidogrel, преминават задължително към РСІ и нямат специфичните противопоказания

- clopidogrel тогава, когато първите два медикамента не са достъпни или са противопоказани

GPIIb/IIIa рецепторни антагонисти

Напоследък тяхната употреба е до известна степен ограничена, не само поради широкото приложение на двойната антиагрегантна терапия, но и поради изостреното внимание към хеморагичния риск, което е базирано на натрупаните доказателства за връзка между наличието на кървене и влошена прогноза за пациента.

GP ІІb/IIIa инхибиторите не се препоръчват рутинно преди инвазивно изследване, както и при избор на консервативно поведение. В хода на ОКС те могат да бъдат приложени при пациенти, които са на двойна антиагрегантна терапия, при високорискова РСІ (повишен тропонин, видим тромб) тогава, когато рискът за кървене е нисък.

Поведение при кървене

При пациенти с ОКС, свързаното с терапията клинично значимо кървене се асоциира с повишена ранна и късна заболеваемост и смъртност, като се предполага, че тази асоциация поне частично е причинно-следствена.

Натрупаха се сериозни доказателства, че епизодите на кървене не са непредсказуеми - съществуват ясно обособени рискови фактори за хеморагия, като например напреднала възраст, женски пол, ниско телесно тегло (всички те са свързани с възможност за предозиране на антитромботичната терапия).

Тези фактори стоят в основата на създаването на точкови система за оценка на риска за кървене. Освен това, степенуването на тежестта на кървене изисква използването на стандартизирани определения.

Според експертния консенсус на Американската сърдечна асоциация (АНА), употребата на ASA за профилактика на МАСЕ е свързана с два до четири пъти увеличение на риска за усложнения от страна на ГИТ, като ентеросолвентните или буферираните форми на медикамента не намаляват риска за кървене (8).

Резултатите от различни мета-анализи на риска за кървене при вариации на дозата на ASA в ниско-дозов диапазон (75-325 mg) са противоречиви. Това, което може да се каже със сигурност е, че редукцията на дозата не намалява антитромбоцитната ефективност, докато повишаването й увеличава риска за кървене.

За да може да се осигури сравнително безопасна продължителна употреба на ASA за дълготрайна сърдечносъдова и мозъчносъдова профилактика, при пациентите с висок риск за гастроинтестинално кървене е необходимо едновременното приложение на медикаменти, които предотвратяват и/или възстановяват индуцираните от ASA гастроинтестинални увреди.

Затова АНА препоръчва намаляване на дозата на ASA от 325 mg до 81 mg дневно при всички болни с необходимост от продължително приложение на ASA и особено при тези от тях, които са с повишен риск за странични ефекти от ГИТ:

- анамнеза на язвена болест или кървене от ГИТ

- възраст >/=65 години

- инфекция с Helicobacter pylori

- диспепсия или симптоми на гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ)

- съвместен прием на ASA с други НСПВС, кортикостероиди или антикоагуланти

Редукцията на дозата на ASA се оказва недостатъчно ефективна стратегия за протекция на високорисковите (по отношение на кървене) пациенти срещу усложнения от страна на ГИТ. При тях се налага допълнителна гастропротекция.

Според АНА, инхибиторите на протонната помпа (ИПП, PPI) са предпочитания клас медикаменти за гастропротекция на фона на терапия с ASA.

Изводите за клиничната практика:

- Съществуват поне шест различни класа антиагрегантни медикаменти, които въздействат на различни етапи в процеса на тромбоцитната агрегация

- В различни клинични ситуации необходимостта от потискане на тромбоцитната функция е различна, което определя и необходимостта от антиагрегантна терапия:

# липса на такава (първична профилактика при нисък и умерено повишен сърдечносъдов риск)

# монотерапия с ASA (първична профилактика в определи високорискови категории, вторична профилактика при стабилна стенокардия, анамнеза за преживян МИ или инсулт)

# двойна антиагрегантна терапия от ASA и инхибитор на P2Y12 рецептора (във всички случаи на ОКС за период от поне 12 месеца и след планова РСІ с различна продължителност в зависимост от използвания стент)

- Поради някои ограничения, clopidogrel отстъпва пред ticagrelor и prasugrel, които намаляват честотата на исхемичните усложнения

- Ticagrelor е показан при всички форми на ОКС, независимо от избраната стратегия (консервативна, РСІ или CABG) и може да се прилага без ограничение в напреднала възраст и при анамнеза за инсулт или ТИА

- Изборът на определена комбинация от антиагреганти при конкретен пациент се основата на баланса между индивидуалния тромботичен и хеморагичен риск

- При повишен риск за кървене от ГИТ се препоръчва антиагрегантната терапия да се комбинира с ИПП

д-р Яна Симова, д.м.

Национална кардиологична болница, София

доц. д-р Николай Димитров, д.н.

Университетска болница Света Екатерина, София

* Акроними на клинични проучвания:

PLATO - PLATelet inhibition and patient Outcomes

CURE - Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events

COMMIT/CCS-2 - Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial/Second Chinese Cardiac Study

CLARITY-TIMI 28 - Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy -Thrombolysis in Myocardial Infarction

CURRENT-OASIS 7 - Clopidogrel optimal loading dose Usage to Reduce Recurrent Events - Organisation to Assess Strategies in Ischaemic Syndromes 7

TRITON-TIMI 38 - Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction

Използвани източници:

1. Patrono C., Andreotti F., Arnesen H. et al. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis. Eur Heart J (2011) 32 (23): 2922-2932 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/32/23/2922.full

2. Menozzi A., Lina D., Conte G. et al. Antiplatelet therapy in acute coronary syndromes. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2012, 13 (1):27-42 http://informahealthcare.com/doi/full/10.1517/14656566.2012.642862

3. Bhatt D., Cryer B., Contant C. et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010;363:1909-17 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1007964

4. Wallentin L., Becker R., Budaj A. et al. ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361:1045-1057 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0904327

5. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. BMJ 2002;324:71-86 www.bmj.com/content/324/7329/71?ijkey=19bcf6802e6277c355a413f2ac9b654933b916e2&keytype2=tf_ipsecsha

6. Hamm C., Bassand J., Agewall S. et al. ESC guidelines for the management of acute coronary syndrome in patients presenting without persistent ST segment elevation. Eur Heart J 2011; 32:2999-3054 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-NSTE-ACS-FT.pdf

7. Steg P., James S., Atar D. et al. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal 2012; 33:2569-2619 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines_AMI_STEMI.pdf

8. Bhatt D., Scheiman J., Abraham N. et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008; 118: 1894-1909 http://circ.ahajournals.org/content/118/18/1894.full