Защо да изберем zofenopril при пациенти с остър миокарден инфаркт?



01/02/2013

Zofenopril е широко изследван медикамент при пациенти с остър миокарден инфаркт (АМІ), като само по програмата SMILE в пет независими едно от друго клинични проучвания са участвали близо 4 000 души. В тази високорискова популация zofenopril доказва своя добър профил на клинична ефективност и безопасност както спрямо плацебо, така и при сравнение с други инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) - lisinopril и ramipril.

Последното в програмата клинично проучване - SMILE-4, резултатите от което бяха публикувани през 2012 година, установява, че ефективността на zofenopril не се повлиява от съвместния му прием с ацетилсалицилова киселина (ASA), дори при наличието на сърдечна недостатъчност (СН) или понижена систолна функция на лява камера (ЛК).

Предполага се, че тези особени и благоприятни качества на zofenopril се дължат на различия във фармакологичното му действие поради наличие на сулфхидрилна група в молекулата му.

SMILE

Програмата SMILE* е мащабна научна разработка за ролята на ACEi, в частност на zofenopril, при лечението на различни подгрупи пациенти с обща диагноза - AMI, която включва различни популации пациенти с АМІ и е организирана като поредица от клинични проучвания, всяко от които с различен дизайн и оценяващо различни клинични крайни показатели - от безопасност до ефикасност. Те имат за цел да проверят хипотезата, че особеният фармакологичен профил на zofenopril може да осигури допълнителна клинична полза, независимо и отделно от АСЕ-инхибицията и контрола на артериалното налягане (АН).

Първоначалният клиничен опит със zofenopril при пациенти с АМІ (SMILE pilot study) е на базата на популация от около 200 пациенти с АМІ с различна локализация, рандомизирани на лечение със zofenopril (7.5-30 mg двукратно дневно) или на конвенционална терапия без АСЕ инхибитор (1).

Болните са включвани в проучването в рамките на 24 часа от началото на симптоматиката на АМІ и активно проследявани и лекувани за период от 12 месеца след рандомизацията.

Първичната крайна цел на проучването е ориентирана към безопасността и включва комбинацията от смъртност, нефатални сърдечносъдови инциденти и тежки странични ефекти. Лечението със zofenopril води до значимо намаление на нейната честотата.

Приемът на zofenopril е свързан също така и с по-ниска честота на вторичните крайни цели: рецидив на стенокардия, прояви на застойна СН, както и поява на камерни аритмии.

В рамките на пилотното проучване SMILE авторите отчитат и липса на взаимодействие между zofenopril и интравенозното приложение на нитро-препарати по отношение на систолното и диастолното АН, което подкрепя становището, че zofenopril може да бъде добавен безопасно и ефективно към всеки един медикамент, препоръчван понастоящем в терапевтичния план при пациенти с АМІ.

Ефективността на zofenopril върху смъртността и проявите на СН са оценени в проучването SMILE-1 - медикаментът (7.5-30 mg дневно, двукратен прием) е включен в рамките на 24 часа след началото на симптоматиката при 1556 високорискови участници с остър преден МІ без проведена фибринолитична терапия и сравнен спрямо плацебо (2).

Първичната крайна цел на SMILE-1 е комбинацията от смъртност или прояви на тежка застойна СН и тя е значително намалена в края на шестата седмица на фона на терапия със zofenopril спрямо плацебо (34% намаление на относителния риск, р=0.019).

Интересна находка в проучването SMILE-1 е че намалението на смъртността в групата на приемащите zofenopril не е разпределено равномерно за целия период на проследяване, а е концентрирано по време на първите 24-48 часа от рандомизацията.

От вторичните крайни цели на SMILE-1 честотата на рецидив на стенокардна симптоматика и на нефатален МІ е еднаква в двете изследвани групи, докато честотата на застойна СН >/=ІІ ФК по NYHA намалява с 30% при прием на zofenopril.

Друга от вторичните крайни цели - смъртността при 12-месечно проследяване - също е значително намалена в групата на активно лечение със zofenopril в сравнение с контролите на плацебо, като кривите на преживяемост прогресивно се раздалечават през целия период на проследяване, както и след прекратяване на двойно-слепия режим на лечение.

На пръв поглед изглежда странно, че благоприятните ефекти на zofenopril по отношение на преживяемостта продължават и след прекратяване на активното лечение. Това може да бъде обяснено с първоначалното намаление на големината на инфаркта в резултат на терапията със zofenopril, което в крайна сметка дава отражение върху по-нататъшната преживяемост.

В проучването SMILE-1 благоприятните клинични ефекти на zofenopril са доказани и при някои предварително определени подгрупи от високорискови пациенти - с напреднала възраст, артериална хипертония (АХ), диабет тип 2 (ДТ2), анамнеза за преживян МІ или стенокардна симптоматика.

Следващата стъпка в програмата SMILE - проучването SMILE-2 сравнява ефективността на два ACEi при 1024 участници с АМІ и проведена фибринолиза, като изпитваните медикаменти се прилагат до дванадесетия час след фибринолизата (3).

Първичната крайна цел на проучването (лекарствено-индуцираната тежка хипотонична реакция) се наблюдава със значително по-ниска честота (p<0.05) в групата, рандомизирана на zofenopril 15-60 mg дневно (6.7%), в сравнение с тази на lisinopril 5-10 mg дневно (9.8%).

Вторичните крайни цели (обща смъртност, честота на тежка застойна СН, необходимост от спасителна перкутанна коронарна интервенция - РСІ или от аорто-коронарен байпас - CABG и повлияване на ЛК систолна функция, оценена чрез фракцията на изтласкване - ФИ) не се различават съществено между двете групи. Профилът на безопасност на двата медикамента също не се различава.

Създадено с цел да изследва антиисхемичните ефекти на zofenopril, проучването SMILE-3 Ischemia включва около 400 участници със запазена ЛК систолна функция (ФИ >/=40%), рандомизирани (шест седмици след АМІ и проведена фибринолиза) на zofenopril или на плацебо (4).

Основната цел на проучването е да установи дали лечението със zofenopril води до намаление на „общия исхемичен товар”, дефиниран като комбинираната честота на:

- нововъзникнали сигнификантни промени на 12-каналната ЕКГ

- нововъзникнали сигнификантни промени в ST сегмента при 48-часово амбулаторно ЕКГ мониториране

- повторен МИ

- необходимост от реваскуларизация по повод на стенокардия или други клинични доказателства за индуцируема миокардна исхемия, оценени по време на 6-месечния период на двойно-сляпо лечение със zofenopril или с плацебо в допълнение към стандартната терапия

Първичната крайна цел се наблюдава с честота 20.3% в групата със zofenopril спрямо 35.9% в групата с плацебо (р=0.001), въпреки липсата на значими различия в степента на контрол на АН, ЛК изтласна фракция и съпътстващата терапия.

Благоприятните ефекти на zofenopril по отношение на миокардната исхемия се свързват с особеностите в механизма на действие на този медикамент, тъй като подобни анти-исхемични ефекти не са доказани за други АСЕ инхибитори при пациенти със стабилна стенокардия.

Взаймодействие на ACEi с ASA. Проучването SMILE-4

Комбинацията ACEi и ASA е често срещана и дори закономерна при болни с исхемична болест на сърцето (ИБС) и СН. Често се повдига въпросът, обаче, за безопасността на тази комбинация, поради факта, че и двата медикамента се намесват в дейността на простагландиновата система.

Така например в проучването HOPE** се описва значително намаление на положителния ефект в групата с едновременен прием на ramipril и ASA, в сравнение с пациентите на монотерапия с ramipril (няма редукция на относителния риск за големи сърдечносъдови усложнения).

Тези дискусии са предпоставка за провеждане на проспективното, двойно-сляпо и рандомизирано проучване SMILE-4, което изследва безопасността и ефикасността на ранното приложение на zofenopril (60 mg дневно) спрямо ramipril (10 mg дневно), добавени към ASA (100 mg дневно), при 771 пациенти с АМІ, усложнен с ЛК систолна дисфункция (с прояви на СН или ФИ <45%) (5).

Първичната крайна цел на проучването е едногодишната смъртност или честота на хоспитализациите поради сърдечносъдови причини. Наблюдавано е значително намаление на риска за настъпване на тази първична крайна цел (с 30%, р=0.028) в групата с прием на зофеноприл спрямо тази с рамиприл в резултат на понижение на честотата на сърдечносъдовите хоспитализации, докато смъртността не се различава съществено между групите.

Едно от потенциалните обяснения за липса на повлияване на смъртността би могло да е, че в първите четири дни след АМІ всички пациенти приемат zofenopril, а рандомизацията в две групи (zofenopril или ramipril) се осъществява едва на петия ден.

Изборът на такъв дизайн на проучването не е случаен, а се ръководи от етични съображения: за zofenopril съществуват убедителни доказателства от програмата SMILE за ефективност и безопасност и подобрение на прогнозата при приложение в ранните фази след АМІ, докато за ramipril липсват подобни доказателства.

Стойностите на АН не показват съществена промяна по време на едногодишното проследяване. Плазмените концентрации на натриуретичните пептиди намаляват значимо, но в еднаква степен в двете терапевтични групи.

Подобрение в ЛК систолна функция (повишение на ФИ с >/=5%) се наблюдава при 65% от участниците, независимо от приемания ACEi. Процентът от болните с данни за влошаване на бъбречната функция, както и профилът на безопасност на двата медикамента не се различават в двете групи.

Така SMILE-4 също демонстрира по-голяма ефикасност на zofenopril в сравнение с ramipril по отношение намаление на честотата на нежеланите сърдечносъдови събития при едногодишно проследяване на високорискова група пациенти след AMI и с ЛК систолна дисфункция.

Освен това ефикасността на zofenopril в тази популация не се намалява при комбинираното му приложение с ASA (задължителен компонент в терапията след преживян МІ) - редукцията в честотата на неблагоприятните сърдечносъдови събития в SMILE-4 е сходна с тази в останалите проучвания от програмата SMILE.

Тази разлика в клиничната ефективност на различните ACEi при комбинирането им с ASA може да се обясни с разликите във фармакологичните им характеристики - има данни, че ACEi, съдържащи сулфхидрилна група, като zofenopril и captopril, запазват своите сърдечносъдови протективни ефекти даже и при съчетание с инхибитор на циклооксигеназата, докато при останалите, несъдържащи сулфхидрилна група ACEi, това не се наблюдава.

Изводите за клиничната практика:

- Zofenopril е широко изследван при пациенти с АМІ. Пример за това е програмата SMILE, която включва пет отделни клинични проучвания, с начало от 1991 година и публикуване на резултатите от последното проучване - SMILE-4 през юли 2012

- Пилотното проучване SMILE доказва, че zofenopril може безопасно да се прилага в ранния период след настъпването на АМІ, включително и към други медикаменти (нитрати), рутинно използвани при тези пациенти

- SMILE-1 доказва, че терапията със zofenopril намалява смъртността и проявите на тежка застойна СН при болни с остър преден МІ без проведена фибринолиза

- В SMILE-2 се установява, че лекарствено-индуцираната тежка хипотонична реакция се наблюдава със значително по-ниска честота на фона на прием на zofenopril в сравнение с lisinopril при пациенти с АМІ и проведена фибринолиза

- Дори ако zofenopril се включи сравнително късно (след шест седмици) след МІ с проведена фибринолиза и запазена систолна функция на ЛК, медикаментът значително намалява „общия исхемичен товар” в сравнение с плацебо - данни от проучването SMILE-ISCHEMIA

- SMILE-4 демонстрира по-голямата ефикасност на zofenopril в сравнение с ramipril за намаление на честотата на нежеланите сърдечносъдови събития (смъртност и хоспитализация по повод сърдечносъдови причини) при едногодишно проследяване на високорискова група пациенти след AMI и с ЛК систолна дисфункция

- Освен това SMILE-4 доказва, че ефективността на zofenopril не се повлиява от съвместното му приложение с ASA. Това, както и изразените антиисхемични ефекти на zofenopril, вероятно се дължат на особеност в фармакологичните качества на медикамента - наличието на сулфхидрилна група

- Изброените качества на zofenopril определят неговата първостепенна роля при лечението на пациенти с АМІ

Д-р Яна СИМОВА, д.м.

Национална кардиологична болница

* SMILE - Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation

** HOPE - Heart Outcomes Prevention Evaluation Study

Използвани източници:

1. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. Early treatment of acute myocardial infarction with angiotensin-converting enzyme inhibition: safety considerations. SMILE Pilot Study Working Party. Am J Cardiol 1991; 68(14):101D-10D www.ajconline.org

2. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. et al. for the Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators. The effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. New Engl J Med 1995; 332:80-5 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199501123320203

3. Borghi C., Ambrosioni E. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003; 145(1):80-7 www.ahjonline.com/article/S0002-8703(02)94733-2/abstract

4. Borghi C., Ambrosioni E. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post-myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)-ISCHEMIA study. Am Heart J 2007; 153(3):445.e7-14 www.ahjonline.com/article/S0002-8703(06)01062-3/abstract

5. Borghi C., Ambrosioni E., Novo S. et al. Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetylsalicylic acid in patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: results of a randomized, double-blind, parallel-group, multicenter, European study (SMILE-4). Clin Cardiol. 2012;35(7):416-23 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/clc.22017/abstract;jsessionid=41D67D68F9E7D9D1BE656272DD491558.d04t02