Вазодилататорните бета-блокери в терапията на сърдечносъдовите заболявания



01/02/2013

Вазодилататорните бета-блокери (ВВ) - carvedilol и nebivolol, имат по-благоприятни метаболитни и хемодинамични ефекти в сравнение с класическите ВВ като в същото време запазват положителните сърдечносъдови качества на класа, което ги прави особено подходящи антихипертензивни средства при пациенти с множествени съпътстващи заболявания (прекаран миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност, диабет) или при някои популации, при които трудно се постига контрол на артериалното налягане (възрастни хора) (1, 2).

Съвременната класификация на ВВ се основава на техния афинитет към адренергичните рецептори и на хемодинамичните им свойства, като наличните в момента представители на класа попадат в една от четирите групи:

1. некардиоселективни и невазодилататорни - първо поколение

2. кардиоселективни и невазодилататорни - второ поколение (горната и тази група са наричани още класически или конвенционални ВВ)

3. некардиоселективни и вазодилататорни (като carvedilol)

4. кардиоселективни и вазодилататорни (като nebivolol), като двата вида вазодилататорни ВВ представляват трето поколение на класа

Кои са специфичните характеристики на вазодилататорните бета-блокери и техните допълнителни благоприятни ефекти, извън постиганото от тях ефективно понижение на АН?

- Кардионеселективният carvedilol инхибира алфа-1 адренергичните рецептори, което води до намаляване на периферното съдово съпротивление (ПСС)

- Кардиоселективният nebivolol увеличава бионаличността на азотния окис (NO) в съдовия ендотел, което води до вазодилатация, подобряване на ендотелната функция и намаляване на оксидативния стрес - той е единственият ВВ, който притежава антиоксидантни свойства

Бета-блокерите (ВВ) са открити в средата на 60-те години на миналия век и са използвани широко като антихипертензивно средство. JNC7* препоръчва тяхното приложение за лечение на артериална хипертония (АХ) при пациенти с придружаващи сърдечносъдови заболявания - сърдечна недостатъчност (СН) или анамнеза за прекаран миокарден инфаркт (МИ).

Въпреки противоречията относно мястото на по-ранните поколения ВВ като първа линия терапия на АХ, този клас медикаменти има доказан благоприятен терапевтичен ефект при редица заболявания - исхемична болест на сърцето (ИБС), систолна сърдечна недостатъчност (СН), аритмии, остра дисекация на аортата, след прекаран миокарден инфаркт (особено ефективни за превенция на камерните тахиаритмии и на риска за внезапна сърдечна смърт), периоперативно.

Класически бета-блокери при лечението на АХ

Класическите ВВ понижават артериалното налягане (АН) чрез намаление на сърдечния дебит посредством хронотропна и инотропна инхибиция. Те, обаче, не понижават централното аортно систолно налягане, чието снижение е асоциирано с редукция на честотата на нежеланите мозъчносъдови събития като инсулти.

Наред с това, конвенционалните ВВ имат и по-малко благоприятни ефекти върху глюкозната и липидната обмяна. Смята се, че това се дължи на периферната rebound вазоконстрикция, която възниква в отговор на намаления сърдечен дебит и съответно - на понижената перфузия на скелетните мускули.

Вазодилататорни бета-блокери при лечението на АХ

ВВ се разделят на поколения в зависимост от механизма им на действие. Медикаментите от първо поколение, като proprаnolol, са неселективни, което означава, че те блокират в сходна степен бета-1 и бета-2-адренергичните рецептори.

Препаратите от второ поколение, като atenolol, блокират селективно бета-1 рецепторите (във високи дози могат да имат и известен ефект върху бета-2 рецепторите).

Сarvedilol е представител на трето поколение ВВ - той е неселективен (постига сходна блокада на бета-1 и бета-2 рецепторите), но с вазодилататорен ефект поради потискане и на съдовите алфа-1 адренергични рецептори.

ВВ от трето поколение е и nebivolol - най-младият ВВ, който е кардиоселективен (над 300 пъти по-висока селективност към бета-1 отколкото към бета-2 адренергичните рецептори) и освен това притежава уникални вазодилататиращи свойства - повишава освобождаването на най-мощния естествен вазодилататор NO от съдовия ендотел и по този начин стимулира ендотел-зависимата NO-медиирана вазодилатация. Този ВВ има и антиоксидантно действие (което води до намалено разграждане на NO).

Carvedilol

Ефекти върху хемодинамиката. Повишението на АН може да е резултат от увеличаване на сърдечния дебит или от нарастване на периферното съдово съпротивление (ПСС). Независимо от етиологията на АХ, водещото хемодинамично нарушение е повишеното ПСС.

Конвенционалните ВВ понижават АН посредством намаляване на сърдечния дебит, симпатикусовия тонус и освобождаването на ренин от бъбреците, но не променят ПСС.

Carvedilol се отличава от конвеционалните бета-блокери по това, че понижава много по-изразено ПСС, без да оказва съществен ефект върху сърдечния дебит. Въпреки че carvedilol, инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI) и блокерите на калциевите канали (CCB) действат по различни механизми, те осъществяват сходен ефект върху хемодинамиката с понижение на ПСС при съхраняване на сърдечния дебит.

Гликемични ефекти. Много са клиничните проучвания за влиянието на различни антихипертензивни средства върху инсулиновата чувствителност. Тиазидните диуретици (особено във високи дози) и повечето от класическите ВВ се свързват с най-неблагоприятен метаболитен ефект, CCB имат неутрално действие, а инхибиторите на ренин-ангиотензиновата система (ACEI и ангиотензин рецепторни блокери - ARB) оказват ползотворно влияние върху глюкозната хомеостаза.

Резултатите от клинични проучвания показват, че вазодилататорният ВВ carvedilol не повлиява гликемичния контрол при хипертензивни пациенти с диабет тип 2 (не променя нивата на гликирания хемоглобин A1c за период от шест месеца проследяване) и подобрява някои от компонентите на метаболитния синдром (води до значимо намаление на инсулиновата резистентност) .

Тези резултати потвърждават, че вазодилататорните ВВ трябва да се предпочитат при болните с метаболитен синдром, нарушен глюкозен толеранс или диабет тип 2 (ДТ2).

Подлежащият механизъм за благоприятния ефект върху метаболитния профил се обуславя от вазодилататорните свойства на carvedilol, осъществяващи се чрез блокиране на алфа-1 рецепторите.

Инсулинът увеличава кръвотока и медиира доставянето на глюкоза към скелетните мускули чрез понижаване на локалното съдово съпротивление. Този вазодилататорен ефект се осъществява чрез NO.

При състояния на инсулинова резистентност, като метаболитен синдром, ДТ2 и АХ, се потиска обусловеният от NO вазодилататорен ефект на инсулина, като крайният ефект е увеличаване на ПСС. Това води до намаление на кръвотока и понижение на медиираното от инсулина навлизане на глюкоза в мускулните клетки.

Индуцираната от сarvedilol артериална вазодилатация в скелетните мускули понижава ПСС, което увеличава кръвотока и медиираното от инсулина навлизане на глюкоза в миоцитите. В резултат на това се повишава инсулиновата чувствителност.

Класическите ВВ създават състояние на прекомерна алфа-1 адренергична активност, която води до повишение на ПСС, а оттам - и до нарастване на инсулиновата резистентност. Освен това, може да се наблюдава и понижение на инсулиновата секреция от панкреаса чрез нарушаване на медиираното от бета-2 рецепторите освобождаване на инсулин.

Липиден профил. Carvedilol, за разлика от класическите ВВ, които снижават нивата на холестерола в липопротеините с ниска плътност (HDL-С) и повишават нивата на триглицеридите, има благоприятен или неутрален ефект върху тези два показателя.

В клинично проучване, включващо 250 пациенти с АХ и дислипидемия, сarvedilol е довел до понижение на нивата на плазмените триглицериди с 13% и до повишение на стойностите на HDL-C с 11%. Благоприятните ефекти на carvedilol върху липидния профил определят още едно негово предимство пред някои други ВВ.

Хронична бъбречна недостатъчност. Класическите ВВ причиняват компенсаторна стимулация на симпатикусовата и на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), когато понижат артериалното налягане.

Това води до увеличение на стойностите на норадреналин и ренин и до повишаване на бъбречното съдово съпротивление. Блокирането на бета-2 рецепторите също увеличава съпротивлението.

Прогресирането на хипертензивната нефросклероза води до понижение на бъбречния кръвоток и на скоростта на гломерулната филтрация.

За рropranolol е известно, че намалява бъбречния кръвоток и увеличава бъбречното съдово съпротивление. Алфа-блокерите като doxazosin и prazosin повишават бъбречната перфузия. Сarvedilol, който комбинирано блокира алфа-1 и бета-адренергичните рецептори, вероятно има неутрален ефект върху бъбречния кръвоток.

Данните от няколко клинични проучвания показаха, че терапията с carvedilol води до повишаване на бъбречния кръвоток и до намаление на микроалбуминурията.

Приложен в дози, понижаващи систолното АН, carvedilol не повлиява неблагоприятно стойностите на уреята и креатинина. В клинично изпитване с участието на 52 болни с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) на монотерапия с carvedilol, систолното АН се е понижило от 166 на 150 mmHg, диастолното АН - от 102 на 94 mm Hg, без никакъв ефект върху нивата на креатинина.

Всичко това потвърждава възможния благоприятен ефект на карведилол върху бъбречната функция.

Nebivolol

Механизъм на действие. Nebivolol е бета-1 селективен блокер с уникални вазодилататорни свойства. Той притежава най-високата бета-1 селективност от всички ВВ. Уникалните му хемодинамични ефекти се обуславят от способността му да предизвиква ендотел-зависима вазодилатация. Ефикасността му е свързана с повишаване на нивата на NO в ендотелните клетки.

Медиираната от NO вазодилатация (механизъм, който е напълно различен от алфа-1 блокиращия ефект на carvedilol) определя благоприятните хемодинамични ефекти върху ПСС, сърдечния дебит и централното АН.

Приложение на nebivolol при трудни за постигане на контрол на АН популации. Данните от клинични проучвания сочат, че ВВ са по-малко ефективни при възрастните болни.

С напредване на възрастта настъпва влошаване на хемодинамиката, с ендотелна дисфункция, повишено ПСС и намален сърдечен дебит. Характерни са и измененията в съдовата стена, която става по-ригидна и това води до повишение на систолното и на пулсовото АН.

Поради това се смята, че вазодилататорните ВВ могат да имат по-благоприятен ефект при възрастните хора от класическите ВВ (като например atenolol). Освен това, терапията с nebivolol е асоциирана с нисък риск за ортостатична хипотония при пациентите на възраст >65 години.

Nebivolol понижава AН чрез намаление на ПСС, като в същото време поддържа органната перфузия, без да повлиява неблагоприятно сърдечния дебит.

Исхемична болест на сърцето. Nebivolol инхибира пролиферацията на човешките гладкомускулни клетки (human cell smooth muscle cell - HCSMC) и на ендотелните клетки на коронарните съдове чрез down-регулация на гените, отговорни за освобождаване на ендотелин-1 (ET-1) и чрез индуциране на клетъчна апоптоза.

Освен това, nebivolol oсъществява и down-регулация на гените, които са отговорни за експресията на металопротеиназите и на протеазния инхибитор - протеини с водеща роля при ремоделирането на съдовете. Тези анти-инфламаторни, анти-пролиферативни и про-апоптични свойства дават основание да се смята, че небиволол би могъл да има превантивен и терапевтичен ефект при атеросклероза.

Един от основните недостатъци на терапията с ВВ е понижението на физическия капацитет. Физиологичното повишение на сърдечната честота и на АН по време на физическо натоварване са в по-малка степен потиснати при прием на nebivolol, в сравнение с atenolol, което води до повишен физически капацитет (при прилагането на сходни дози от двата ВВ, необходими за понижаване на АН в покой).

Резултатите от редица клинични проучвания показаха, че вазодилататорните ефекти на nebivolol и carvedilol понижават исхемичния праг чрез индуциране на максимално увеличение на коронарния кръвоток при пациентите с ИБС. За разлика от тях, класическите ВВ понижават коронарния кръвоток в покой чрез намаление на диаметъра на коронарните съдове с около 20% посредством вазоконстрикция.

Сърдечна недостатъчност. В резултат на медиираната от NO вазодилатация настъпват позитивни хемодинамични промени - понижение на ПСС, увеличение на ударния обем на сърцето. Това може да има благоприятен ефект при пациентите със СН.

В проучването SENIORS*, в което са включени пациенти на възраст >70 години със СН, лечението с nebivolol е довело до ефективно понижение на заболеваемостта и смъртността, независимо от фракцията на изтласкване (ФИ) на лявата камера (ЛК).

Данните от друго изпитване с участието на 70 пациенти със СН функционален клас II или III по NYHA и ФИ на ЛК</=40%, лекувани със сходни дози на carvedilol и nebivolol, не показват статистически значима разлика в ефекта на двата медикамента върху ФИ на ЛК или физическия капацитет.

Nebivolol има сходна с други ВВ ефективност за контрол на АН, но предимството да води до по-малко странични действия като умора, депресия, брадикардия или сексуална дисфункция (3). Той има по-добър профил на поносимост и при пациентите с бронхиална астма или с хронична обструктивна белодробна болест.

Наред с това, небиволол притежава благоприятен метаболитен профил (не влошава липидния профил, глюкозния толеранс или инсулиновата резистентност), а свойствата му да понижава оксидативния стрес и да увеличава бионаличността на NO допълват сърдечносъдовия му профил.

Д-р Зорница ВАСИЛЕВА

* JNC7 - The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/express.pdf

SENIORS - Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors With Heart Failure

Използвани източници:

1. Fares H., Lavie C., Ventura H. Vasodilating versus first-generation beta-blockers for cardiovascular protection. Postgrad Med. 2012;124(2):7-15. doi: 10.3810/pgm.2012.03.2532 https://postgradmed.org

2. Wojciechowski D., Papademetriou V. Beta-blockers in the management of hypertension: focus on nebivolol. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6(4):471-479 www.expert-reviews.com

3. Papademetriou V. Comparison of nebivolol monotherapy versus nebivolol in combination with other antihypertensive therapies for the treatment of hypertension. Am J Cardiol 2009, 103 (2): 273-278 www.ajconline.org