Приложение на amlodipine в сърдечната хирургия



01/11/2012

Amlodipine (Norvasc*) успешно профилактира и антагонизира вече настъпилия съдов спазъм на нативните коронарни артерии и артериалните графтове в ранния следоперативен период при пациенти, подложени на аорто-коронарна байпас хирургия (CABG).

Въведение

Рефрактерният съдов спазъм е сравнително рядко срещано усложнение в сърдечната хирургия - от 0.8 до 1.3% от случаите. Смята се, обаче, че реалната честота е значително по-висока, защото голяма част от случаите остават неразпознати.

Съдов спазъм може да се наблюдава интраоперативно или в ранните часове след CABG в сърдечна реанимация, но са описани и епизоди, настъпващи значително по-късно през периода на възстановяване.

Такива случаи са наблюдавани след коронарна хирургия както с използване на екстракорпорално кръвообръщение (ЕКК), така и без ЕКК. Описани са епизоди на съдов спазъм и след клапна хирургия.

Подлежащите механизми за това периоперативно усложнение не са докрай уточнени, но потенциална роля имат:

- съдова травма, в резултат на манипулация по време на хирургия

- реперфузионна увреда на реваскуларизирания миокард, опосредствана от адхезионни молекули и хемоатрактантни цитокини

- високи нива на прилаганите или ендогенните вазоконстриктори и оксидативният стрес

- високи дози нитрати през периоперативния период

- локално високи калиеви нива

- респираторна алкалоза в резултат на хипервентилация

- хипомагнезиемия

- хипотермия

Като предразполагащи фактори за съдов спазъм се разглеждат тютюнопушенето, диабет тип 2 (ДТ2) и дислипидемията. Анамнезата за вазоспастична ангина не се счита за рисков фактор.

Клиничната картина варира от асимптомни аритмии и елевация на ST сегмента, през гръдна болка и тежка хипотония, до циркулаторен колапс, кардиогенен шок и внезапна сърдечна смърт.

За потвърждение на диагнозата е необходимо доказване на регионална миокардна хипо-/акинезия с ехокардиография и/или обективизиране на съдовия спазъм чрез ангиография.

Особености на радиалната артерия като коронарен графт

Използването на радиалната артерия като коронарен графт нараства по честота през последното десетилетие. Един от основните проблеми, с които хирурзите и кардиолозите се сблъскват, е склонността на радиалната артерия към спазъм, с описвана немалка честота от 5 до 10%.

Особености в структурата на радиалната артерия, които я различават от IMA (internal mammary artery), могат да обяснят тази тенденция. Така например в радиалната артерия, за разлика от артерия мамария, се наблюдават симпатикови и парасимпатикови нервни окончания, които биха могли да играят роля в съдовия спазъм.

Възможности за фармакологично повлияване на съдовия спазъм

Калциевите антагонисти (блокерите на калциевите канали) са най-често използваните антиспастични медикаменти. Те селективно блокират волтаж-зависимите калциеви канали от L-тип върху мембраната на гладкомускулните клетки и възпрепятстват навлизането на калциеви йони в клетката.

Diltiazem притежава значим отрицателен инотропен и хронотропен ефект и е един от най-малко ефективните калциеви антагонисти за преодоляване на съдов спазъм. Както в in vitro, така и в in vivo условия, той не успява да преодолее напълно спазъма на радиалната артерия, а приемът му следоперативно в продължение на една година не оказва влияние върху проходимостта на графтовете (1).

Verapamil има по-мощно антиспастично действие от diltiazem, но отново самостоятелното му приложение не е достатъчно за преодоляване на спазъма на радиалната артерия. В комбинация с нитроглицерин verapamil показва задоволителна ефективност.

Amlodipine, със своята изразена съдова селективност, няма отрицателни ефекти върху миокарда. Освен това той притежава дълъг плазмен полуживот, а също и някои антиоксидантни качества.

В in vitro условия ефективността му е по-висока от тази на diltiazem за преодоляване на спазъма на радиалната артерия. Редица автори препоръчват amlodipine да се прилага за период от поне шест месеца след CABG хирургия с използване на радиалната артерия като графт.

Нитратите оказват своето въздействие чрез индиректно освобождаване на азотен окис, а също и чрез антагонизиране на повишаването на калциевата концентрация в гладкомускулните клетки (1).

Основен техен недостатък е развитието на толерантност (тахифилаксия) и възникването на неблагоприятни симптоми при преустановяване на лечението - в този период могат да се наблюдават ендотелна дисфункция и рефлекторен съдов спазъм.

Други медикаменти с вазорелаксиращи качества, които, обаче, не са достатъчно изследвани в условията на CABG, са: алфа-блокери, фосфодиестеразни инхибитори, директни донори на азотен окис, cerivastatin, glibenclamide и др.

Доказателства за ползите от amlodipine в периоперативния период

Amlodipine е трета генерация дихидропиридинов калциев антагонист, широко използван в лечението на артериална хипертония и ангина пекторис. Предимствата му пред останалите калциеви антагонисти включват:

- висока съдова селективност, откъдето произтича липсата на отрицателни инотропни (кардиодепресивни) и хронотропни ефекти

- подобрен кинетичен профил с бавно начало и дълга продължителност на действието, което позволява еднократно дневно дозиране. Плазменият полуживот на amlodipine (30 до 40 часа) е най-дълъг в сравнение с останалите калциеви антагонисти.

- много добра поносимост и ниска честота на странични ефекти като рефлексна тахикардия и главоболие, в резултат на бавното начало на антихипертензивния ефект

В експериментални условия amlodipine доказва мощен инхибиращ ефект на вазоконстрикцията на IMA, медиирана от различни вазоконстриктори (2). Използвани са 78 изолирани пръстена от човешка IMA (от 42 пациенти), върху които се въздейства с калиев хлорид (предизвиква мембранна деполяризация), човешки уротензин ІІ (цикличен пептид със широка експресия в сърдечносъдовата система) и U46619 (тромбоксан А2 миметик).

Amlodipine предизвиква пълна релаксация на контрахираните с посочените средства артериални сегменти, а предварителното третиране на IMA с плазмена концентрация на amlodipine значително намалява последвалата контракция от калиев хлорид и от човешки уротензин ІІ, но не и от U46619.

В клиничната практика, в голяма група пациенти (5 762) с проведена CABG, се описват седем случая на дифузен рефрактерен съдов спазъм - най-тежката форма на периоперативен съдов спазъм (3). В други 18 случая е наблюдаван спазъм на една коронарна артерия или графт, но за съжаление те не са обект на този анализ.

При седемте болни с дифузен рефрактерен съдов спазъм диагнозата е потвърдена с ангиография. Пет от тях развиват бързо кардиогенен шок. В тази ситуация на тежка хемодинамична декомпенсация, интравенозното и интракоронарното приложение на калциеви антагонисти или нитрати повлиява донякъде спазъма, но не дотам ефективно, за да се преодолее шокът.

Първите пет пациенти от тази серия от седем случая загиват в резултат на бързо развиващият се кардиогенен шок, въпреки приложението на вазодилататори, инотропни медикаменти и интрааортна-балонна контрапулсация.

Другите двама болни преодоляват шока, вероятно благодарение на бързото преминаване към екстракорпорална циркулация, което предоставя достатъчно време за преодоляване на съдовия спазъм.

Анализът показва, че интракоронарното приложение на вазодилататори на фона на коронарен спазъм е ефективно за преодоляване на спазъма, но се оказва недостатъчно като мярка при тежък кардиогенен шок и рефрактерен сърдечен арест.

По отношение на радиалната артерия група американски автори провеждат изследване до каква степен различните калциеви антагонисти антагонизират неврохормонално предизвикания спазъм на съда (4).

В изолирани сегменти от радиална артерия на 13 пациенти, подлежащи на CABG, се индуцира контракция с помощта на ендотелин или норепинефрин, на фона на предварително третиране на съдовете с amlodipine, nifedipine и diltiazem.

Авторите установяват, че amlodipine и nifedipine значително намаляват вазоконстрикцията на радиалната артерия, предизвикана от ендотелин или норепинефрин, докато diltiazem не оказва съществено влияние върху тонуса на съда.

Трябва да се отбележи, че използваната концентрация на diltiazem в цитирания анализ, значително надвишава обичайните концентрации на медикамента, достигани при стандартното му приложение в клиничната практика.

Това проучване доказва, че калциевите антагонисти не са еднакво ефективни за повлияване на съдовия спазъм. Изборът на медикаменти с по-висока съдова селективност (като amlodipine и nifedipine) е най-ефективната стратегия за предотвратяване на вазоконстрикцията на радиалната артерия.

Поради дългият си плазмен полуживот, amlodipine е предпочитан пред nifedipine в клиничната практика. Високата съдова селективност на амлодипин прави приложението на медикамента безопасно, дори на фона на понижена систолна функция на лява камера, което е често срещана ситуация при пациентите, подложени на CABG.

На базата на резултатите от тези и други клинични проучвания много кардиохирургични клиники имат създаден протокол за периоперативно лечение на пациента, който включва приложението на amlodipine 5 до 10 mg дневно от първия постоперативен ден до поне шест месеца след CABG, особено в случаите с използване на радиална артерия като графт.

Изводите за клиничната практика:

- Спазъмът на нативните коронарни артерии или артериални графтове е сериозно и потенциално животозастрашаващо усложнение след CABG, което в редица случаи остава неразпознато

- В такава ситуация интракоронарна инфузия на калциеви антагонисти или нитрати, самостоятелно или в комбинация, трябва да се проведе възможно най-бързо, дори на фона на системна хипотония

- При вероятна клинична диагноза съдов спазъм и невъзможност за провеждане на коронарна артериография, бързото венозно приложение на калциеви антагонисти и/или нитрати дава много добри резултати

- В сравнение с останалите калциеви антагонисти amlodipine показва най-висока ефективност за профилактиране и преодоляване на съдовия спазъм, в съчетание с благоприятен хемодинамичен профил и ниска честота на странични ефекти

- Уместно е amlodipine да бъде прилаган в периоперативния период за профилактика на съдовия спазъм

- Приложението на amlodipine за период от поне шест месеца след CABG вероятно профилактира съдовия спазъм и подобрява дългосрочната проходимост на графтовете. Този начин на приложение на медикамента е възприет от много кардиохрургични клиники, особено в случаите, когато се използва радиалната артерия като графт.

Д-р Яна СИМОВА, д.м.

Национална кардиологична болница

* Norvasc (amlodipine) на Pfizer е регистриран в България.

Използвани източници:

1. Attaran S., John L., El-Gamel A. Clinical and potential use of pharmacological agents to reduce radial artery spasm in coronary artery surgery. Ann Thorac Surg 2008;85:1483-1489 http://ats.ctsnetjournals.org/cgi/content/abstract/85/4/1483

2. Bai X., Liu X., Jing W. et al. Effect of amlodipine in human internal mammary artery and clinical implications. Ann Thorac Surg 2010;90:1952-1957 http://ats.ctsnetjournals.org/cgi/content/abstract/90/6/1952

3. Lorusso R., Crudeli E., Luca F. et al. Refractory spasm of coronary arteries and grafted conduits after isolated coronary artery bypass surgery. Ann Thorac Surg 2012;93:545-551 http://ats.ctsnetjournals.org/cgi/content/abstract/93/2/545

4. Bond B., Zellner J., Dorman B. et al. Differential effects of calcium channel antagonists in the amelioration of radial artery vasospasm. Ann Thorac Surg 2000 69: 1035-1040 http://ats.ctsnetjournals.org/cgi/content/abstract/69/4/1035