Мястото на фиксирана комбинация nebivolol 5 mg и HCT 12.5 mg в съвременната антихипертензивна терапия



01/11/2012

Фиксираната комбинация от бета блокер (ВВ) трета генерация nebivolol 5 mg и hydrochlorothiazide (HCT) 12.5 mg (Nebilet Plus*) е ефективна и добре толерирана антихипертензивна стратегия, доказала своята роля както в рандомизирани клинични проучвания, така и в клинична практика.

Въведение

Артериалната хипертония (АХ) е един от основните и независими рискови фактори за заболеваемост и смъртност. Редукцията на артериалното налягане (АН) е основна цел в превенцията на сърдечносъдовите заболявания (ССЗ), тъй като дори и малкото понижение на АН е свързано с изразени положителни ефекти.

При лекуваните хипертоници се наблюдава 30-40% намаление на честотата на мозъчните инсулти и 20% редукция на коронарните инциденти в сравнение с пациентите с АХ, които не провеждат терапия.

Ръководството за лечение на АХ на Европейското дружество по хипертония и Европейското кардиологично дружество подчертава необходимостта от ранно назначаване на антихипертензивна терапия за постигане на прицелно АН </=140/90 mmHg (1).

Въпреки наличието на различни класове антихипертензивни медикаменти, процентът на болните, достигащи до прицелните нива на АН на фона на монотерапия, не е много висок. По-малко от 50% от лекуваните с монотерапия хипертоници постигат редукция на диастолното АН >/=10 mmHg, а само 20-30% достигат до оптимални стойности на АН.

Увеличаването на дозата на медикамента, използван като монотерапия, повишава честотата на страничните ефекти, което от своя страна може да намали къмплайънса на пациента и да стане причина за преустановяване на лечението.

Именно поради тези причини настоящото ръководство предлага комбинирането на два антихипертензивни медикамента като ефективен подход не само при болните, които не отговарят на монотерапия, но и при тези с множество рискови фактори.

Тъй като АХ е хронично и най-често асимптомно заболяване, необходимостта от лечение за цял живот често притеснява пациента, а също и лекуващия лекар.

Затова е важно познаването на страничните ефекти на медикаментите и възможностите за опростяване на терапията с използване на фиксирани антихипертензивни комбинации. Фиксираните комбинации навлизат в препоръките за лечение на АХ като един от ефективните методи за повишаване на къмплайънса на хипертониците.

Мястото на бета блокерите (ВВ)

ВВ са един от най-старите класове антихипертензивни медикаменти, утвърдени в терапевтичния план на АХ, исхемичната болест на сърцето (ИБС), сърдечната недостатъчност (СН) и тахиаритмиите.

ВВ, като фармакологичен клас, са много хетерогенни, като отделните представители могат да имат и противоположни фармакологични качества с потенциално клинично значение.

При пациенти с АХ конвенционалните ВВ като неселективният propranolol (първо поколение) и бета-1 селективните atenolol, bisoprolol и metoprolol (второ поколение) намаляват ударния обем и сърдечния дебит, което води до увеличаване на периферната вазоконстрикция и системното съдово съпротивление и помага за съхранение на кръвотока към мускулите и органите.

Редуцираният ударен и минутен обем ефективно понижават АН, но повишеното системно съпротивление се проявява в някои неблагоприятни странични ефекти, като намалена издръжливост на натоварване и непоносимост към ниски температури.

Освен това, ВВ от първо и второ поколение имат неблагоприятен метаболитен профил - нарушават (влошават) липидната и глюкозната обмяна и увеличават инсулиновата резистентност. Изключение прави бизопролол, който не води до промяна в кръвната глюкоза и не увеличава стойностите на гликирания хемоглобин A1c.

Поради това ръководството за лечение на АХ не препоръчва използването на ВВ от първо и второ поколение като първа линия при болни с повишено АН, които имат диабет тип 2 (ДТ2) или метаболитен синдром.

Nebivolol е трета генерация (вазодилаторни) ВВ с висока селективност към бета 1 адренергичните рецептори, който притежава уникални вазодилатиращи свойства - активира пътя на L-arginine и азотния окис (NO) и стимулира ендотел-зависимата NO-медиирана вазодилатация (2).

Той е високо липофилен, абсорбира се бързо и без повлияване от приема на храна и се метаболизира изцяло в черния дроб. Представлява рацемична смес от d- и l- енантиомери. Не са наблюдавани значими лекарствени взаимодействие между nebivolol и други често използвани медикаменти.

Специфичният хемодинамичен профил на nebivolol води до намаление на периферното съдово съпротивление и стимулиране на левокамерната систолна функция. Тези качества се отдават на вазодилатиращото му действие и контрастират с хемодинамичните ефекти на конвенционалните ВВ.

Nebivolol въздейства като агонист на ендотелните бета 3 адренергични рецептори и предизвиква NO-медиирана вазодилатация. Известно е също така, че бета 3 адренергичните рецептори играят ключова роля в глюкозната хомеостаза и липидния метаболизъм (3).

Освен чрез въздействие върху метаболитния път на l-arginine, nebivolol увеличава бионаличността на NO посредством инхибиране на оксидативния стрес и съдовото възпаление.

In vivo и in vitro проучвания доказаха намален съдов синтез на супероксидни радикали и вероятно повишено захващане (очистване на кръвта) от реактивните кислородни субстрати на фона на прием на небиволол.

Тези антиоксидантни ефекти на nebivolol, освен въздействие върху вазодилатацията, могат да играят и кардиопротективна роля. В експериментални модели бе доказано, че nebivolol подобрява миокардния контрактилитет в модели на исхемично/реперфузионно сърдечно увреждане.

Nebivolol в доза 5 mg дневно повлиява оптимално стойностите на АН. Както и при останалите антихипертензивни медикаменти, обаче, не всички пациенти достигат до прицелните нива на АН на фона на монотерапия с nebivolol.

Процентът на отговорилите на терапията, дефинирано като понижение на диастолното АН /=10 mmHg, варира от 58 до 65%.

При случаите, които не могат да постигнат адектавен контрол на АН, nebivolol се комбинира с друг антихипертензивен медикамент, който обикновено е тиазидният диуретик HCT.

Комбинация с тиазиден диуретик

Тиазидните диуретици са ключов клас медикаменти в антихипертензивната терапия. НСТ в доза 12.5-25 mg притежава значим антихипертензивен ефект на фона на добра поносимост – липса на дислипидемични и диабетогенни ефекти (4).

Освен това НСТ вероятно има някои предимства пред други антихипертензивни медикаменти за превенция на проявите на застойна сърдечна недостатъчност, както и при изолирана систолна АХ.

Комбинацията от ВВ и тиазиден диуретик е често прилагана в клиничната практика и е широко използвана като референтно лечение в рандомизираните клинични проучвания. Плацебо-контролирани анализи показаха значима редукция в честотата на инсултите (38%), коронарните инциденти и сърдечносъдова смъртност (20-28%) на фона на такава комбинация.

Някои притеснения относно комбинирания ефект на ВВ и тиазидния диуретик върху метаболитния профил налагат ограничения в използването на комбинацията ВВ + НСТ като средство на първи избор в настоящото ръководство за лечение на АХ. Това, обаче, не се отнася за ВВ от трето поколение с вазодилатиращи свойства, представител на които е nebivolol.

Доказателства за ефективност на комбинацията nebivolol + HCT

Антихипертензивната ефикасност на nebivolol (1, 5 или 10 mg) в комбинация с НСТ (12.5 или 25 mg) е доказана още през 1994 година в проучване с 240 хипертоници. Клинично измереното и амбулаторното 24-часово АН спадат значимо и по дозозависим начин след 12-седмично лечение (5).

Нов анализ на данни от пет проучвания в реалната клинична практика, проведени в Германия, с продължителност поне 12 седмици при общо 86 участници на средна възраст 59 години, показа, че комбинацията nebivolol/HCT значително намалява стойностите на систолното и диастолно АН, като 81% от пациентите попадат в категорията „отговарящи на терапията” (виж по-горе) (6).

Съществено понижение на АН (между 10 и 15%) се наблюдава още от шестата седмица на приема. Общите резултати от проучването запазват своята валидност и в две предварително дефинирани подгрупи - при болни в напреднала възраст и на фона на ДТ2.

Друго клинично проучване оценява ефикасността на nebivolol като монотерапия и в комбинация с НСТ при 233 новооткрити хипертоници с лекостепенна до умерена АХ, с успореден анализ на ефектите на комбинираната терапия върху глюкозния и липидния метаболизъм (7).

След едномесечен курс на лечение с nebivolol 70% от пациентите нормализират артериалното си налягане. Добавянето на НСТ увеличава процента на отговорилите на терапията на 94%!

През едномесечния период на монотерапия с nebivolol се отчита подобрение в глюкозния метаболизъм, изразено в намаление на инсулиновата резистентност. Добавянето на НСТ при част от болните след първия месец връща показателите за инсулинова резистентност до изходните им нива. Промяна в липидния метаболизъм не е наблюдавана както на фона на монотерапия с nebivolol, така и при комбиниране на бета блокера с НСТ.

В споменатото проучване е описан и друг интересен факт: увеличаването на дозата на НСТ от 12.5 на 25 mg дневно довежда само до минимално допълнително понижение на стойностите на АН и не увеличава съществено процента на отговорилите на терапията. Това по всяка вероятност се дължи на достигане на максималния бъбречен праг на въздействие на НСТ при доза от 12.5 mg.

В голямо (845 участници) двойно-сляпо и рандомизирано изпитване е оценена ефективността и безопасността на монотерапия с nebivolol или в комбинация с други антихипертензивни медикаменти за период от девет месеца (8). 72% от хипертониците са на монотерапия с nebivolol, а при останалите пациенти комбинацията е основно с НСТ и само 3% - с друг антихипертензивен медикамент.

Лечението с nebivolol намалява стойностите на систолното и диастолно АН с около 15 mmHg и над 78% от болните отговарят на терапията. Добавянето на НСТ редуцира допълнително АН и увеличава процента на отговорилите на терапията до 93%.

Няколко клинични проучвания сравняват ефективността на монотерапията с nebivolol спрямо тази на комбинираната терапия от nebivolol + HCT за редукция на стойностите на АН - обобщението на техните резултати показва по-висока ефективност за комбинираното лечение и допълнително понижение на АН при липсата на оптимален контрол на фона на монотерапия (4).

Ретроспективен анализ на данни от проучването SENIORS** при хипертоници със СН показа липса на значими изменения в плазмените нива на липидите и глюкозата при сравнение между пациентите на монотерапия с nebivolol спрямо тези на комбинирано лечение с nebivolol/HCT (9). Посочените резултати са валидни както за болните с нормален глюкозен метаболизъм, така и за тези с ДТ2.

Изводите за клиничната практика:

- Антихипертензивната терапия е една от основните предпоставки за профилактика на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност

- Тъй като контролът на АН рядко се постига на фона на монотерапия, използването на антихипертензивни комбинации се препоръчва при липса на оптимален отговор или при пациентите с множество рискови фактори, или със субклинична увреда на таргетните органи

- Nebivolol е трета генерация ВВ с вазодилатиращи свойства, който в комбинация с НСТ демострира адитивен ефект за редукцията на систолното и диастолно АН

- При болните, които не отговарят на монотерапия, фиксираната комбинация nebivolol + НСТ осигурява допълнително намаление и по-висока честота на нормализиране на стойностите на АН

- Фиксираната комбинация nebivolol + НСТ е добре поносима и честотата на наблюдаваните странични ефекти не се различава от тази при прием на отделните медикаменти

- Клинични проучвания показаха, че оптималната доза НСТ е 12.5 mg, вероятно поради достигане на максимален бъбречен праг на въздействие при тази доза. Иманно тази дозировка е използвана във фиксираната комбинация nebivolol 5 mg и НСТ 12.5 mg.

- Поради уникалните фармакологични качества на nebivolol, тази комбинация не се отразява неблагоприятно върху липидния и глюкозния метаболизъм, както би могло да се очаква при комбиниране на конвенционален ВВ с тиазиден диуретик

Д-р Яна СИМОВА, д.м.

Национална кардиологична болница

* Nebilet Plus (nebivolol/hydrochlorothiazide 5 mg/12.5 mg) на Berlin Chemie е регистриран в България.

** SENIORS - Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and rehospitalization in Seniors with Heart failure

За допълнителна информация:

Nebivolol в лечението на артериалната хипертония. КардиоД 2010, бр. 2 http://spisaniemd.bg/kd/2010/10/nebivolol-v-lechenieto-na-arterialna-hipertoniya

Използван източник:

1. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the management of arterial Hypertension. EHJ 2007;28:1462-1536 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines-AH-FT.pdf

2. Prisant M. Nebivolol: Pharmacologic profile of an ultraselective, vasodilatory beta1-blocker. J Clin Pharmacol February 2008; 48: 2:225-239 http://jcp.sagepub.com/content/48/2/225.abstract?sid=415b18bb-a551-420b-9a26-972790266234

3. Dessy C., Saliez J., Ghisdal P. et al. Endothelial beta3-adrenoreceptors mediate nitric oxide–dependent vasorelaxation of coronary microvessels in response to the third-generation beta-blocker nebivolol. Circulation. 2005;112:1198-1205 http://circ.ahajournals.org/content/112/8/1198.full

4. Malacco E. Nebivolol/hydrochlorothiazide: A new fixed-dose combination for effective simplified antihypertensive therapy. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention. 2008; 15(2):75-84 http://adisonline.com/highbloodpressure/Abstract/2008/15020/Nebivolol_Hydrochlorothiazide__A_New_Fixed_Dose.6.aspx

5. Lacourciere Y., Lefebvre J., Poirier L. et al. Treatment of ambulatory hypertensives with nebivolol or hydrochlorothiazide alone and in combination : a randomized, double-blind, placebo-controlled, factorial design trial. Am J Hypertens 1994; 7(2):137-45.

6. Malacco E. Nebivolol/hydrochlorothiazide (HCTZ) combination in patients with essential hypertension: a pooled analysis from five non-interventional studies with a focus on diabetic and elderly patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010; 14 (5): 427-434 www.europeanreview.org/article/760

7. Marazzi G., Volterrani M., Caminiti G. et al Effectiveness of nebivolol and hydrochlorothiazide association on blood pressure, glucose, and lipid metabolism in hypertensive patients. Advances in Therapy, 2010; 27(9):655-664 www.springerlink.com/content/p8r88x5157663166/

8. Papademetriou V. Comparison of nebivolol monotherapy versus nebivolol in combination with other antihypertensive therapies for the treatment of hypertension. Am J Cardiol 2009; 103(2):273-278 www.ajconline.org/article/S0002-9149(08)01582-8/abstract

9. Flather M., Shibata M., Coats A. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26(3):215-225 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/26/3/215.full