Комбинирана сърдечносъдова, мозъчносъдова и гастро протекция



01/11/2012

Комбинирането на ниска доза ацетилсалицилова киселина (ASA) и инхибитор на протонната помпа (PPI - proton pump inhibitor) esomeprazole осигурява съчетание на сърдечносъдови и мозъчносъдови протективни ефекти (ниската доза ASA) и гастропротекция за пациентите с комбиниран повишен риск за сърдечносъдови заболявания и гастроинтестинални усложнения.

Въведение

Приложението на ниска доза ASA е свързано със значителна редукция на риска за значими нежелани сърдечносъдови събития (MACE - major adverse cardiovascular events), като миокарден инфаркт (MI), инсулт и сърдечносъдова смъртност при пациенти с повишен сърдечносъдов риск.

Под ниска доза ASA се разбира прием на 75-325 mg ASA дневно, каквото е обичайното дозиране на медикамента в кардиологията. При наличие на ревматологични заболявания обикновено са използват значително по-високи дози (от порядъка на 3 х 650 mg дневно).

В рамките на настоящото изложение под прием на ASA се означава нискодозовото приложение на медикамента в кардиологията (75-325 mg).

Докато ролята на ASA за вторична профилактика на МАСЕ е добре установена и доказана, то по отношение на първичната профилактика резултатите са противоречиви. Приема се, че ползите от терапията с ASA като първична превенция зависят от индивидуалния риск за настъпване на МАСЕ и за поява на странични ефекти от лечението (1).

Продължителната употреба на ASA, обаче, е свързана с възникването на гастроинтестинални симптоми и усложнения. Дори при ниските дози, използвани за сърдечносъдова и мозъчносъдова протекция, може да се наблюдава увреждане на лигавичната бариера на горната част на гастроинтестиналния тракт (ГИТ) при приблизително 60% от болните.

Според експертния консенсус на Американската сърдечна асоциация (АНА) употребата на ASA за профилактика на МАСЕ е свързана с два до четири пъти увеличение на риска за усложнения от страна на ГИТ, като ентеросолвентните или буферирани форми на медикамента не намаляват риска за кървене (2).

Гастроинтестиналните странични ефекти на антиагрегантната терапия варират от неприятни диспептични прояви и парене зад гръдната кост до пептична язва и значимо гастроинтестинално кървене.

Резултатите от различни мета-анализи по отношение на риска за кървене при вариации на дозата на ASA в ниско-дозовия диапазон (75-325 mg) са противоречиви. Това, което може да се каже със сигурност, е, че редукцията на дозата не намалява антитромбоцитната ефективност, докато повишаването й увеличава риска за кървене.

Нежеланите странични реакции могат да доведат до намален къмплайънс и до спиране на лечението с ASA, което от своя страна може да има сериозни здравни последици след загубата на протективния ефект на ASA в рамките на 10 дни от преустановяването на медикамента.

Скорошно голямо проучване в Англия показва, че спирането на приема на ASA за вторична профилактика е свързано с 40% увеличение на риска за MI, инсулт и сърдечносъдова смъртност в сравнение с участниците, които продължават да приемат медикамента (3).

Следователно, за да може да се осигури сравнително безопасна продължителна употреба на ASA, за дълготрайна сърдечносъдова и мозъчносъдова профилактика, при пациентите с висок риск за гастроинтестинално кървене е необходимо едновременното приложение на медикаменти, които предотвратяват и/или възстановяват индуцираните от ASA гастроинтестинални увреди.

Затова АНА препоръчва намаляване на дозата на ASA от 325 mg до 81 mg дневно (в Европа дозата е 75 mg) при всички болни с необходимост от продължително приложение на ASA и особено при тази част от тях, които са с повишен риск за странични ефекти от ГИТ:

- анамнеза на язвена болест или кървене от ГИТ

- възраст >/=65 години

- инфекция с Helicobacter pylori

- диспепсия или симптоми на гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ)

- съвместен прием на ASA с други нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), кортикостероиди или антикоагуланти

Редукцията на дозата на ASA до 81 mg дневно се оказва недостатъчно ефективна стратегия за протекция на високорисковите (по отношение на кървене) пациенти от усложнения от страна на ГИТ. В тази група се налага допълнителна гастропротекция.

Според АНА, PPI са предпочитания клас медикаменти за гастропротекция на фона на терапия с ASA (3).

Данните в литературата подкрепят използването на стандартното еднократно дневно дозиране на PPI за профилактика на усложнение от ГИТ на фона на терапия с ASA - същото, каквото се прилага при лечение на язвена болест.

Осъвременената версия на експретния консунсус на AHA от 2010 година отново препоръчва употребата на PPI за намаляване на честотата на гастроинтестинално кървене при пациенти с рискови фактори за такова, които се нуждаят от антиагрегантна терапия (4).

В това ръководство се посочва също, че степента на редукция на честотата на кървене от ГИТ на фона на терапия с PPI е по-изразена в сравнение с профилактичното използване на Н2 рецепторни антагонисти.

Въпреки тези препоръки, съвместното приложение на ASA + PPI за профилактика на ASA-индуцираните гастроинтестинални странични явления при болни с рискови фактори за кървене от ГИТ все още не е достатъчно широко застъпено в клиничната практика.

Това е и една от причините за създаването на първата фиксирана комбинация ASA/esomeprazole 81/20 mg за намаляване на риска за стомашно и/или дуоденално пептично разязвяване и подобряване на къмплайънса, осигурявайки успоредно с това продължителна сърдечносъдова и мозъчносъдова протекция.

Фармакологичен профил

ASA е НСПВС с мощно антритромбоцитно действие. Медикаментът необратимо блокира арахидоновата циклооксигеназна активност, като така намалява образуването на тромбоксан А2 и редуцира тромбоцитната агрегация и тромбообразуването.

Тъй като тромбоцитите нямат капацитет за синтез на протеини, ефектът от въздействието на ASA се поддържа за период от 7-10 дни (продължителността на живот на тромбоцитите).

Esomeprazole е S-изомер на omeprazole и инхибира водородно-калиевата аденозинтрифосфатаза (протонна помпа) в стомашните париетални клетки, намалявайки секрецията на солна киселина. Намаляването на киселинността на стомаха ограничава ASA-индуцираните увреждания на гастроинтестиналната лигавица.

Приемът на храна забавя абсорбцията на esomeprazole, но изглежда не оказва значимо влияние на ефектите на медикамента върху киселинността на стомашния сок. Поради това няма конкретни препоръки за прием на esomeprazole и храненето.

Леката до умерена чернодробна дисфункция може да повлияе метаболизма на esomeprazole. При тежка чернодробна дисфункция плазмените нива на медикамента се удвояват и не бива да се прилага повече от 20 mg дневна доза.

Тъй като esomeprazole не се отделя през бъбрека, а се екскретират само неговите неактивни метаболити, малко е вероятно наличието на бъбречна дисфункция да повлияе фармакокинетиката на медикамента.

Терапевтична ефикасност

Ефикасността на ASA 75-325 mg и esomeprazole 20 mg за профилактика на стомашна и дуоденална пептична язва при пациенти с необходимост от антитромботична ASA-терапия е оценена в две големи рандомизирани клинични проучвания - ASTERIX (5) с 991 участници и OBERON (6) с 2 426 участници.

ASTERIX обхваща пациенти над 60 години, с клинична диагноза, налагаща прием на ASA, без данни за инфекция с Helicobacter pylori и без стомашно или дуоденално разязвяване при изходната фиброгастроскопия (ФГС).

Участниците в OBERON са с по-висок изходен риск за усложнения от ГИТ в сравнение с тези от ASTERIX: възраст >/=65 години или >/=18 години при анамнеза за язвена болест, или >/=60 години при наличие на един или повече рискови фактори (симптоми от страна на горния ГИТ, >/=5 ерозии в стомаха или дуоденума при изходната ФГС или болни, които до настоящия момент не са приемали ASA.

И двете проучвания продължават 26 седмици, като към терапията с ASA (75-325 mg) се добавя esomeprazole или плацебо - в ASTERIX дозата на esomeprazole е 20 mg, а в OBERON има групи с 20 mg и с 40 mg esomeprazole.

Първичната крайна цел в тези проучвания е времето до поява на стомашна и/или дуоденална пептична язва в рамките на 26-седмичния период на лечение и проследяване.

Резултатите от ASTERIX показват, че добавянето на esomeprazole 20 mg към ASA (75-325 mg) намалява риска за възникване на пептична язва при болни с умерен до висок риск за усложнения от страна на ГИТ - 1.8% спрямо 6.2% на фона на плацебо (р<0.001), което съответства на относителна редуция на риска с 71%.

Освен това на края на периода на проследяване процентът на пациентите с прояви на ерозивен езофагит е значително по-нисък, когато ASA е комбиниран с PPI в сравнение с ASA + плацебо.

Поданализ на ASTERIX показа, че честотата на пептичната язва е три пъти по-висока, когато дневният прием на ASA надвишава 100 mg в сравнение с дозите </=100 mg.

Според резултатите от OBERON, при болни с висок риск за развитие на пептична язва на фона на терапия с ASA, добавянето на esomeprazole значително намалява честотата на ендоскопски потвърдените стомашни и дуоденални язви - 1.1 спрямо 7.4% на фона на плацебо (р<0.0001), съответстващо на 85% относителна редуция на риска.

Диспептичните оплаквания (епигастрална болка и парене) също значително намаляват на фона на терапия с ASA + esomeprazole в сравнение с ASA + плацебо.

Поносимост

Комбинацията от ниска доза ASA и esomeprazole показва добра поносимост в двете големи рандомизирани клинични проучвания - ASTERIX и OBERON. Не се наблюдава разлика с честотата и характера на страничните явления между групите с прием на ASA + esomeprazole и ASA + плацебо. Не е отчетена разлика в честотата на преустановяване на лечението, както и значими изменения в лабораторните изследвания и виталните показатели.

Изводите за клиничната практика:

- При голям брой пациенти с необходимост от вторична профилактика на сърдечносъдовите и мозъчносъдовите заболявания и при част от тези, при които се прилага първична профилактика, хроничният прием на ниска доза ASA представлява терапия на избор за профилактика на бъдещите усложнения

- Това излага голям брой болни на повишен риск за усложнения от страна на ГИТ, които могат да бъдат и животозастрашаващи

- Преустановяването на приема на ASA поради гастроинтестинални странични явления при пациенти, които провеждат вторична профилактика с медикамента, може да има сериозни здравни последици

- При необходимост от продължителен прием на ниска доза ASA на фона на повишен риск за кървене от ГИТ се препоръчва провеждане на гастропротекция с инхибитори на протонната помпа

- Комбинацията ASA 75-325 mg/esomeprazole 20 mg е оценена в няколко големи рандомизирани клинични проучвания и е доказала своята ефективност за намаляване на усложненията от страна на ГИТ на фона на отлична поносимост

- Фиксираната комбинация ASA 81 mg/esomeprazole 20 mg в една капсула е регистрирана в България за превенция на тромботични сърдечно и мозъчно съдови събития при пациенти, изискващи продължително лечение с ацетилсалицилова киселина в ниска доза, и такива които се нуждаят от профилактика срещу развитието на свързани с прием на ацетилсалицилова киселина язви на стомаха и/или на дванадесетопръстника

Д-р Яна СИМОВА, д.м.

Национална кардиологична болница

Доц. д-р Николай ДИМИТРОВ, д.м.н.

Университетска болница Света Екатерина

Използвани източници:

1. Burness C., Scott L. Acetylsalicylic acid/esomeprazole fixed-dose combination. Drugs & Aging 2012; 29(3):233-242 http://adisonline.com/aging/Abstract/2012/29030/Acetylsalicylic_Acid_Esomeprazole_Fixed_Dose.7.aspx

2. Bhatt D., Scheiman J., Abraham N. et al. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008; 118: 1894-1909 http://circ.ahajournals.org/content/118/18/1894.full

3. Garcia Rodriguez L., Cea-Soriano L., Martin-Merino E. et al. Discontinuation of low dose aspirin and risk of myocardial infarction: case-control study in UK primary care. BMJ 2011;343:d4094 www.bmj.com/content/343/bmj.d4094

4. Abraham N., Hlatky M., Antman E. et al. ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the Concomitant Use of Proton Pump Inhibitors and Thienopyridines: A Focused Update of the ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use. J Am Coll Cardiol. 2010;56(24):2051-2066 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1143980

5. Scheiman J., Devereaux P., Herlitz J. et al. Prevention of peptic ulcers with esomeprazole in patients at risk of ulcer development treated with low-dose acetylsalicylic acid: a randomised, controlled trial (OBERON). Heart 2011;97:797-802 http://heart.bmj.com/content/97/10/797.full

6. Yeomans N., Lanas A., Labenz J. et al. Efficacy of esomeprazole (20 mg once daily) for reducing the risk of gastroduodenal ulcers associated with continuous use of low-dose aspirin. Am J Gastroenterol 2008;103:2465-73 www.nature.com/ajg/journal/v103/n10/full/ajg2008499a.html