Новости в терапията на инфекциозния ендокардит



01/05/2012

Нови методи, свързани с поведението при инфекциозен ендокардит (ИЕ), които имат потенциала да намалят броя на фаталните случаи, позволяват ускоряване на диагностичния процес и на стратификация на риска, намаляване на забавянето преди започване на антибиотичната терапия и трансфер на високорисковите пациенти към специализирани медико-хирургични центрове.

Въведение

ИЕ се среща с честота от 30 до 100 епизода на един милион пациенти годишно и е едно от инфекциозните заболявания с най-висока смъртност - 1/3 от болните умират в рамките на една година от поставянето на диагнозата (1).

Исторически, има три основни периода в терапията на болестта:

- В предантибиотичната ера ИЕ обикновено е протичал фатално

- Въвеждането на penicillin през 1940 година намалява рязко броя на смъртните случаи

- През последното десетилетие хирургичните индикации при ИЕ се разширяват значително и се навлиза в ерата на ранната хирургия, като тя се препоръчва основно при пациентите с висок риск за усложнения, което подчертава необходимостта от ранна и периодична стратификация на риска и навременен и бърз транспорт до кардиохирургичен център при настъпване на подобна необходимост

Въпреки описаните съвременни тенденции в терапията на ИЕ, болничната смъртност в повечето здравни заведения остава висока (около 20%), вероятно поради късно насочване към центрове с голям клиничен и хирургичен опит при лечението на заболяването.

От значение е и промяната в епидемиологичния профил през последните десетилетия – увеличава се възрастта на пациентите, както и честотата на ИЕ, свързан с имплантирането на интракардиални устройства (перманентен пейсмейкър, кардиовертер-дефибрилатор) или със здравното обслужване (вътреболничен ИЕ, ИЕ при интравенозна терапия, хемодиализа или интравенозна химиотерапия). Това определя и по-честата поява като причинители на агресивни патогени, като стафилококи, резистентни ентерококи и гъби.

Развитие на антибиотичната терапия

С въвеждането на penicillin през 1944 година смъртността при ИЕ значително намалява и остава стабилна в следващите десетилетия, тъй като развитието на резистентност при бактериите върви успоредно с развитието на нови антибиотици – vancomycin, пеницилаза-резистентни пеницилини и различни антибиотични комбинации със синергичен механизъм на действие.

Само малка част от антибиотичните комбинации са се наложили в клиничната практика. Добавянето на аминогликозид към антибиотик с активност спрямо Gram-положителни бактерии е най-често препоръчваната синергистична комбинация от международните ръководства (2).

Малко са клиничните проучвания, които сравняват ефективността на различни антибиотични комбинации, но в тези от тях, в които това е направено, се оказва, че аминогликозидите не намаляват смъртността, необходимостта от операция и честотата клиничния или бактериологичен неуспех, за сметка на увеличен риск за нефротоксични ефекти.

Ситуацията е подобна и за повечето от новосъздадените антибиотици. Затова настоящите препоръки за антибактериално лечение се базират на стари, но ефикасни, антибиотични медикаменти, тъй като повечето патогени, причиняващи ИЕ, са все още чувствителни към тях, въпреки появата на нови резистентни щамове (2).

Предизвикателства в диагностичните стратегии - микробиология

При наличие на съмнение за ИЕ, подходящата антибиотична терапия трябва да бъде използвана възможно най-скоро, тъй като забавянето може да има неблагоприятни последици върху клиничния изход.

Диагнозата обикновено се основава на съчетанието от инфекциозен синдром и скорошно ендокардно засягане, но е необходим висок индекс на съмнение и нисък праг за назначаване на необходимите изследвания – кръвни култури и ехокардиография (ЕхоКГ).

Предизвикателството стои в бързото разпознаване на инфекциозния причинител и разграничаване на случаите с не-инфекциозен ендокардит. В случаите с ИЕ, обаче, хемокултурите може да са негативни при 2.5 до 30% от болните (културелно негативен инфекциозен ендокардит - КНИЕ, culture negative infective endocarditis – CNIE).

КНИЕ се наблюдава най-често в резултат на предшестваща антибиотична терапия, инфекция с облигатни интрацелуларни бактерии, гъби или взискателни микроорганизми.

За да се изолират тези микроорганизми, те трябва да бъдат културирани в специални хранителни среди. Въпреки това техният растеж обикновено е бавен и това забавя подходящата антибиотична терапия.

За решаване на посочените проблеми някои авторски колективи (1) са предложили алгоритъм за провеждане на лабораторни изследвания при съмнение за ИЕ, който може да бъде приложен в рамките на два часа от първия контакт с пациента:

- Взимат се веднага два комплекта хемокултури (аеробна и анаеробна среда) и серум от болния, който се използва за установяване на ревматоиден фактор и определяне на специфични антитела срещу Coxiella burnetti, Bartonella spp, Brucella spp, Chamydia spp, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilla и Aspergillus spp

- Втората и третата стъпка на този алгоритъм са взимане на още два комплекта хемокултури в рамките на два часа от първоначалното изследване. С помощта на този подход не е необходимо серологичното изследване да се отлага до след негативиране на хемокултурите, а може да протича успоредно с тях.

Патогенният причинител може да бъде идентифициран и по други начини, като например чрез култури от клапна тъкан. Патолозите, обаче, често срещат затруднение в точната идентификация на причинителя, което може да бъде преодоляно чрез използване на неспецифични хистохимични оцветявания или специфичен имунохистохимичен анализ.

Може да се използва и един нов метод – автоимунохистохимия, при който се използва серум от пациента.

Обещаващ диагностичен метод е молекулярното установяване на патогени в кръвта с помощта на PCR (polymerase chain reaction, полимеразна верижна реакция) (4). PCR в реално време има редица предимства пред конвенционалата PCR, като бързина, опростяване на метода, възможност за количествено определяне и нисък риск за контаминация.

Въпреки че основната роля на PCR е идентифицирането на патогена при КНИЕ, методът може да се използва и за класифициране на културираните микроорганизми и за установяване на гени за антибиотична резистентност. Като цяло времето до идентифициране на патогените значително се скъсява при използване на PCR анализ.

С помощта на PCR е доказана висока честота на гъбичен ендокардит в постоперативните случаи и е установено, че при голяма част от случаите с негативни хемокултури се касае за небактериален тромботичен ендокардит, свързан със злокачествени или автоимунни заболявания.

Предизвикателства в диагностичните стратегии – образни методи

ЕхоКГ остава основния метод за установяване на ендокардно засягане при ИЕ и трябва да бъде проведена веднага след възникване на клинично съмнение за заболяването и да се повтаря всяка седмица.

Трансторакалната ЕхоКГ е първоначалния метод за оценка, като нормален образ при нискорискови пациенти осигурява бързо и неинвазивно потвърждение, че диагноза ИЕ е малко вероятна.

Освен това трансторакалната ЕхоКГ превъзхожда трансезофагеалното изследване за установяване на предно разположени абсцеси и за хемодинамична оценка на клапна дисфункция.

Поради по-високата си чувствителност и специфичност, трансезофагеалната ЕхоКГ се препоръчва в случаите на:

- Отрицателна находка от трансторакалното изследване в съчетание с висока клинична вероятност

- Недостатъчно добро качество на трансторакалното изображение

- Наличие на клапна протеза или на друго интракардиално устройство

- Положителна находка при транс­торакалната ЕхоКГ

Установяването на вегетация, абсцес, клапна перфорация или нова дехисценция на клапна протеза позволява в повечето случаи да се потвърди диагнозата. Има случаи, обаче, когато ехокардиографското изследване не е достатъчно, за да се потвърди диагнозата.

Диагностично предизвикателство представляват например случаите с интракардиално устройство, клапна протеза, наличието на предшестваща клапна лезия, много малки вегетации или липса на вегетации. Тогава от полза са някои по-нови изобразителни методи.

Триизмерната трансезофагеална ЕхоКГ превъзхожда двуизмерното изследване с възможностите си за по-точно идентифициране и локализиране на вегетациите и установяване на усложнения като абсцеси, перфорации и руптура на хорди.

Сърдечната компютърна томография (СТ) предоставя възможност за предоперативна оценка на коронарните артерии, за установяване на тихи емболични инциденти, за определяне на структурното увреждане на клапите на сърцето.

Предварителни проучвания показаха многообещаващи резултати за позитронно-емисионната томография (РЕТ-СТ) по отношение на установяването на тихи периферни емболични инциденти и инфекциозни метастази, оценка за инфекциозно засягане на аортния корен (малки абсцеси) и на пейсиращи електроди в случаите, когато ехографското изследване е негативно или резултатите са несигурни.

Магнитно резонансното изобразяване (MRI) на мозъка позволява откриване на субклинични церебро-васкуларни усложнения при около 50% от пациентите и дава възможност както за по-добра класификация на заболяването, така и за навременно модифициране на терапевтичните планове, включвайки по-ранна хирургична намеса.

Точното място на тези образни методи в диагностичния план на ИЕ предстои да бъде определено, но не бива да се забравя също така, че контрастните вещества, които се използват, трябва да бъдат прилагани внимателно, поради повишен риск за развитие на остра бъбречна недостатъчност.

Предизвикателства в прогностичната оценка

Още с приемането на болния трябва да бъде проведена бърза прогностична оценка, която да идентифицира високорисковите пациенти, нуждаещи се от по-строго мониториране и агресивно лечение, като например ранна хирургична намеса.

Въпреки че са установени множество прогностични фактори, включващи клинични, биологични и ехокардиографски променливи, точната оценка на прогнозата остава трудна задача.

ЕхоКГ остава с водеща роля с възможносттта си да обективизира някои промени с висока предсказваща стойност за неблагоприятен изход, като например:

- големи или нарастващи вегетации

- паравалвуларно разпространение на инфекцията

- увеличено налягане на пълнене в левите сърдечни кухини

- белодробна хипертония

- намалена систолна функция на лявата камера (ЛК)

Предизвикателства в лечението

При съмнение или при потвърден ИЕ антибиотичната терапия трябва да започне веднага след микробиологичните проби, за да се избегне възникването на тежка форма на сепсис, полиорганна недостатъчност и внезапна сърдечна смърт и да се намали честотата на инсултите. Първоначалната терапия е емпирична, след което се модифицира в зависимост от микробиологичните резултати.

Оптимизацията на хирургичния подход предлага най-добрата непосредствена възможност за намаляване на смъртността. Още след първоначалната прогностична оценка трябва да се вземе решение дали и кога трябва да се проведе хирургична интервенция.

Това решение обикновено е трудно и е най-добре да бъде взето от екип, обединяващ кардиолог, микробиолог, специалист по инфекциозни болести и кардиохирург. Смущаващи са резултатите от клинични проучвания, които показват, че по-малко от половината от показаните за хирургия пациенти се насочват за провеждането на такава интервенция (5)!

Ранна клапна хирургия

Съвременното схващане за усложнения ИЕ е като за хирургично заболяване. Още през 1960 година ранната клапна хирургия се въвежда като решение при най-тежките форми на ИЕ, особено при наличие на сърдечна недостатъчност (СН).

Впоследствие, честотата на тази интервенция нараства стабилно с около 7% за десетилетие, с наличие на значима обратна корелационна зависимост между честотата на ранна хирургия и смъртността.

Въпреки това, няма проведени рандомизирани клинични проучвания, които да сравняват хирургичния с консервативния подход. Затова настоящото ръководство за поведение, което препоръчва хирургична намеса при наличие на СН (или висок риск за развитие на такава), висок емболичен риск или неконтролирана инфекция, се основава предимно на резултатите от обсервационни проучвания и мнение на експерти (2).

Статистически анализи показаха, че клапната хирургия е свързана със значително намаление на дългосрочната смъртност при пациенти с левостранен ИЕ. Предизвикатеството, пред което сме изправени сега, е коректно да идентифицираме високорисковите случаи и да осигурим бърз трансфер до специализиран кардиохирургичен център.

Предизвикателства в съвременната клапна хирургия за ИЕ

Опитът на кардиохирургичния център в клапна хирургия в условията на ИЕ е един от най-важните фактори, повлияващи смъртността. Двете основни цели на хирургичното лечение са пълното отстраняване на инфектираните тъкани и реконструкция на клапната морфология, включително възстановяване или замяна на засегнатите клапи.

Типът на използваните клапни протези (механични или биологични) не оказва влияние върху прогнозата (6). При ИЕ на митрална клапа, когато е технически възможно, пластиката винаги се предпочита пред протезирането (7).

Имплантирането на хомографт (клапа от човешки трупен донор) е метод на избор при усложнен ИЕ на аортна клапа с деструкция на аортно-камерния континуитет. Аорто-митрален моноблок хомографт е решение при тежък двуклапен ИЕ. Процедурата на Ross (пулмонален автографт) е индицирана при деца и млади хора с оглед потенциала за растеж (2).

При протезен ИЕ на аортна клапа с по-нисък риск за реинфекция може да се използва хомографт или стентлес ксенографт (в структурата на биологичната протеза не са включени стентове, което увеличава ефективната клапна площ за всеки протезен размер) (8).

Десностранен ИЕ се наблюдава най-често при употребяващи интравенозни наркотици и пациенти с перманентни електроди за пейсмейкър. В миналото се препоръчваше ексцизия на трикуспидалната клапа без протезиране, но това е свързано с развитие на тежка десностранна сърдечна недостатъчност (2).

При ИЕ на трикуспидалната клапа възможностите са да се направи:

- дебридман (debridement) на вегетациите

- реконструкция на клапата

- ако това е невъзможно да се имплантира протеза

- само в най-тежките случаи да се ексцизира клапата

- последваща имплантация на протеза трябва да се осъществи след излекуване на инфекцията (2)

Минимално инвазивната (ендоскопска) кардиохирургия за клапна реконструкция намалява хирургичната травма и кръвозагубата. Към момента тези техники се използват предимно за дегенеративни клапни увреди, но са приложими и при ИЕ (9). Най-често използваните достъпи за минимално инвазивни сърдечни операции са: частична горна стернотомия и дясна предна миниторакотомия.

Обещаващи резултати, при лечението на ИЕ, има с интраануларно имплантиране на биорезорбируеми рингове за митрална и трикуспидална анулопастика. При тях се избягва контакта на кръвта с дакроновия ринг на протезата, който е потенциално място за колонизация на микроорганизмите и източник на последващ рецидив (10).

Дългосрочно проследяване

Проследяването на болния след дехоспитализация е от особено значение. Дългосрочните усложнения включват рецидив на инфекцията, необходимост от сърдечна хирургия, поради прогресия на клапната дисфункция, както и смърт.

По тази причина първите месеци след острата фаза на болестта изискват по-строго мониториране, след което проследяването може да продължи през три до шест месеца. Профилактичните мерки в тази група включват добра хигиена на оралната кухина и редовни стоматологични прегледи.

Профилактиката на ИЕ претърпя значителни промени през последното десетилетие, с поставяне на неспецифичните хигиенни мерки на преден план, а профилактичната антибиотична терапия – на по-заден.

Според настоящите ръководства (2), препоръките за антибиотична профилактика са значително стеснени, но все още такава профилактика се препоръчва за някои дентални процедури при високорискови пациенти.

Изводите за клиничната практика:

- Необходимо е ранно начало на емпирична антибиотична терапия след микробиологично изследване

- От особено значение е ранната идентификация на високорисковите пациенти, а това са болни със:

# сърдечна недостатъчност

# инсулт, променен ментален статус

# рецидивиращи емболични инциденти

# септичен шок

# големи или увеличаващи се вегетации

# паравалвуларно разпространение на инфекцията (абсцес, псевдоаневризма, фистула)

# нов сърдечен блок

# тежка левостранна регургитация, тежка протезна дисфункция

# белези на повишено налягане на пълнене в левите сърдечни кухини, пулмонална хипертония

# намалена систолна функция на лява камера

# патогени, различни от Streptococcus viridans, и особено Staphylococcus aureus, гъби или Gram негативни бактерии

# остра бъбречна недостатъчност

- Прехвърляне на високорисковите пациенти към специализирани кардиохирургични центрове

- Строго мониториране на високорисковите пациенти (евентуално настаняване в интензивно кардиологично отделение)

- Намаляване на забавянето до провеждане на сърдечна операция, когато има показания за нейното провеждане

- Дългосрочно проследяване и обучение на пациентите

Д-р Яна Симова, д.м.

Национална кардиологична болница

Д-р Димитър Симов

Окръжна болница Св. Анна

Използвани източници:

1. Thuny F., Grisoli D., Collart F. et al. Management of infective endocarditis: challenges and perspectives. The Lancet 2012; 379 (9819):965-975 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)60755-1/abstract

2. Habib G., Hoen B., Tornos P. et al. Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis (new version 2009) EHJ 2009;30:2369-2413 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines-IE-FT.pdf

3. David T., Gavra G., Feindel C. et al. Surgical treatment of active infective endocarditis: a continued challenge. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 133:144-149 http://jtcs.ctsnetjournals.org/cgi/content/abstract/133/1/144?ijkey=c926d6ee05843efde44c8bc0f796cb5bf164d012&keytype2=tf_ipsecsha

4. Millar B., Moore J. Current trends in the molecular diagnosis of infective endocarditis. Eur J Clin Microbiol Inf Dis 2004; 23:353-365 https://springerlink3.metapress.com/content/vhq54r6wla7j6grm/resource-secured/?target=fulltext.html&sid=ecyska5lac0twgvwmbcjxcmr&sh=www.springerlink.com

5. Thuny F., Beurtheret S., Mancini J. et al. The timing of surgery influences mortality and morbidity in adults with severe complicated infective endocarditis: a propensity analysis. Eur Heart J 2011;32(16):2027-33 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19329497

6. Newtona S., Hunterb S.What type of valve replacement should be used in patients with endocarditis? Interact CardioVasc Thorac Surg 2010; 11 (6):784-788 http://icvts.oxfordjournals.org/content/11/6/784.full

7. Shimokawa T., Kasegawa H., Matsuyama S. et al. Long-term outcome of mitral valve repair for infective endocarditis. Ann Thorac Surg 2009;88:733-739 http://ats.ctsnetjournals.org/cgi/content/full/88/3/733

8. Lopes S., Calvinho P., de Oliveira F., Antunes M. Allograft aortic root replacement in complex prosthetic endocarditis. Eur J Cardiothorac Surg 2007; 32(1): 126-132 http://ejcts.oxfordjournals.org/content/32/1/126.full

9. Karimov J., Solinas M., Latsuzbaia K. et al. Surgical treatment of double and triple heart valve disease through a limited single-access right minithoracotomy. MMCTS 2010 (0122) http://mmcts.oxfordjournals.org/content/2010/0122/mmcts.2009.004036.full

10. Kazaza H., Celkana M. A., Ustunsoya H., Baspinarb O. Mitral annuloplasty with biodegradable ring for infective endocarditis: a new tool for the surgeon for valve repair in childhood Interact CardioVasc Thorac Surg 2005; 4 (4): 378-380 http://icvts.oxfordjournals.org/content/4/4/378.full