Enoxaparin при планова и неспешна PCI



01/05/2012

Enoxaparin (Clexane)*, превъзхожда нефракционирания хепарин за намаляване на смъртността и честотата на масивното кървене по време на планова и неспешна перкутанна коронарна интервенция (PCI) , особено при пациенти, подложени на първична PCI поради миокарден инфаркт с елевация на ST сегмента (STEMI), посочиха резултатите от нов системен обзор и мета-анализ, публикувани в BMJ (1).

В този мета-атализ са включени данните от 23 рандомизирани и нерандомизирани клинични проучвания (за периода януари 1996-май 2011), обхванали 30 966 пациенти, от които: 33.1% (10 243) подложени на първична PCI поради STEMI, 28.2% (8750), подложени на вторична PCI след фибринолиза и 38.7% (11 973) с остри коронарни синдроми без ST елевация или болни със стабилна ангина пекторис, подложени на планова PCI. От всичките тези случаи 45% са получавали антикоагулантна терапия с еnoxaparin и 55% - с нефракциониран хепарин (UFH).

Enoxaparin е довел до значимо понижение на смъртността с 34% (релативен риск - RR 0.66, p<0.001), на комбинирания показател от смъртност или нефатален миокарден инфаркт с 32% (RR 0.68; p<0.001) и на усложненията на миокардния инфаркт с 25% (0.75, р<0.001) на фона на значимо по-ниска честотата на масивно кървене (0.80, р=0.009).

При пациентите, подложени на първична PCI, е наблюдавано най-значимо понижение на смъртността с 48% (0.52, p<0.001), като този благоприятен резултат е бил свързан и най-ниска честота на масивно кърнене (0.72, р=0.01).

Според редакционен коментар в същия брой на списанието (2), резултатите от този мета-анализ потвърждават по-благоприятния профил на ефективност и безопасност на ниско-молекулярния хепарин в сравнение с UFH при планова или първична перкутанна коронарна интервенция. Освен това, еnoxaparin е по-удобен за прилагане (не изисква строго мониториране за поддържане на оптимални граници на аРТТ).

Нефракционираният хепарин не е повече крайъгълен камък за провеждането на успешна ангиография и PCI, поради неговия непредвидим профил на действие и липсата на ясна зависимост между доза и ефект (2). Препоръките за неговото използване по време на елективна и първична PCI са базирани повече на исторически опит, а не на наличието на убедителни научни доводи (подкрепа от рандомизирани плацебо-контролирани проучвания) (1).

Enoxaparin, приложен интравенозно, е с предимства пред UFH при планова и спешна перкутанна коронарна интервенция (PCI) поради сходна ефективност за намаляване на исхемичните събития и смъртността, но по-ниска честота на значимо кървене и опростен начин на приложение, показаха данни от предишен обзор, публикуван в Journal of Invasive Cardiology (3).

UFH дълги години бе стандарт за антитромботична терапия при PCI, макар че има непредвидима фармакокинетика, налага често лабораторно мониториране, стимулира тромбоцитната агрегация, има лош контрол върху освобождаването на фактора на von Willebrand и рибаунд ефект върху образуването на тромбина след преустановяване на доставката (1).

В последно време като алтернатива при елективна PCI се наложи ниско-молекулярният хепарин (LMWH) enoxaparin (нови стандарти за миокардна реваскуларизация в Европа, публикувани през 2010) (4).

Мета-анализ върху шест големи рандомизирани проучвания при миокарден инфаркт без елевация на ST сегмента (NSTEMI) при 21 946 пациенти, при които 17-47% от изследваните са били подложени на PCI, сравнява ефективността на подкожното (1 mg/kg на всеки 12 часа) и интравенозното приложение на enoxaparin.

Данните сочат, че подкожното приложение е по-ефективно по отношение на превенцията на миокарден инфаркт (МИ) или фатален изход, но е без съществена разлика по отношение на честотата на значимо кървене.

Най-новото от шестте проучвания (SYNERGY) показва липса на разлика по отношение на ефективността на enoxaparin 1 mg/kg подкожно два пъти дневно за превенцията на нефатален МИ и фатален изход (р=0.40) в сравнение с интравенозното приложение.

Друго голямо рандомизирано проучване установява, че при пациенти, подложени на фибринолиза по повод на STEMI, enoxaparin 30 mg интравенозен болус, последван от 1 mg/kg на 12 часа подкожно, е по-ефективен от UFH (венозно) за профилактика на фатален изход, реинфаркт или спешна реваскуларизация (11.7 срещу 14.5%, р<0.001).

Наличните данни при неспешна PCI показват потенциални предимства на интравенозното приложение на enoxaparin в различни дози при разнородни групи пациенти. Проучването STEEPLE доказа, че enoxaparin интравенозно при планова PCI има по-добър профил на безопасност (исхемични събития или фатален изход), в сравнение с UFH, като освен това има предимството на по-практично приложение.

1. Ефективност и безопасност на интравенозния enoxaparin при планова PCI

Няколко малки изследвания и един мета-анализ показаха, че enoxaparin, приложен като интравенозен болус в дози 0.5-1 mg/kg, може да се прилага при пациенти, подложени на планова PCI с или без добавяне на инхибитори на glycoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Съществуват и изследвания, които са оценили ефектите и на по-високи дози на антикоагуланта (1.25-1.5 mg/kg).

Скорошен мета-анализ показа, че LMWH (81% enoxaparin) e сигнификантно по-ефективен от UFH по отношение на обединения показател за фатален изход, МИ или спешна реваскуларизация (5.8 срещу 7.6%, р=0.03). Въпреки наличните данни, е било необходимо провеждането на голямо рандомизирано клинично проучване, което да изследва ефектите на интравенозното приложение на enoxaparin при PCI.

STEEPLE е най-голямото изследване, което доказа, че enoxaparin е с предимства пред UFH при планова PCI. Включени са 3528 болни, подложени на не-спешна PCI, разделени в три групи: enoxaparin 0.5 mg/kg интравенозно, enoxaparin 0.75 mg/kg интравенозно или UFH (70-100 IU/kg без GP IIb/IIIa инхибитор или 50-70 IU/kg с GP IIb/IIIa антагонист).

След период на мониториране е препоръчано преустановяване на рамото на проучването с enoxaparin 0.5 mg/kg поради значителни разлики в общата смъртност с останалите групи. Трябва да се има предвид, че окончателните резултати от STEEPLE показаха липса на значима разлика по отношение на смъртността в трите групи: 1% (при enoxaparin 0.5 mg/kg), 0.2% (при enoxaparin 0.75 mg/kg, р=0.06) и 0.6% (при UFH, p=0.07).

Честотата на значимо и незначимо (но несвързано с аорто-коронарна байпас хирургия) кървене, на 48-ия час е било сигнификантно по-ниска при enoxaparin 0.5 mg/kg в сравнение с UFH (5.9 срещу 8.5%, р=0.01), но разликата не е била статистически достоверна при доза от 0.75 mg/kg (6.5 срещу 8.5%, р=0.051).

Случаите на значимо кървене са били по-малко в групите с enoxaparin 0.5 mg/kg и 0.75 mg/kg, в сравнение с UFH (1.2 и 1.2 срещу 2.8%, р=0.004 и р=0.007). За отбелязване е, че намалената честота на значимо кървене не е била свързана с увеличение на исхемичните събития. Честотата на фатален изход, нефатален МИ или спешна реваскуларизация не се е различавала сигнификантно между групите (6.2 и 6.8 срещу 5.8%, р=0.51 и р=0.30).

Едногодишните резултати от STEEPLE показват ниска честота на фатален изход, която е била сходна в двете групи с enoxaparin 0.5 mg/kg или 0.75 mg/kg и UFH (2.3 и 2.2 срещу 1.9%, р=0.41 и p=0.72). Най-значимият предиктор за фатален изход в рамките на една година са били исхемичните събития до 30 ден след PCI. Други независими предиктори са били значимо кървене до 48 час след PCI и пациенти с висок риск.

2. Риск за кървене

Резултатите от STEEPLE показаха, че enoxaparin намалява честотата на значимо кървене с 57%, в сравнение с UFH на фона на сходна честота на исхемични събития при двата антикоагуланта.

Заедно с намалението на случаите с фатален изход, МИ и повторна реваскуларизация, значимото кървене е ключов показател за крайния изход в големи клинични проучвания като REPLACE-2, OASIS-5 и STEEPLE. Пациентите, подложени на неспешна PCI, са с относително нисък риск за исхемични събития, което прави честотата на кървене по-значим показател.

Скорошен мета-анализ върху 13 проучвания, обхващащи 7318 болни (57.4% на LMWH и 42.6% на UFH), показа, че интравенозното приложение на LMWH по време на PCI е свързано със сигнификантно намаление на честотата на масивно кървене в сравнение с UFH, без това да е увеличило исхемичните усложнения. В групата с LMWH е наблюдавана тенденция за намаляване на честотата на леки кръвоизливи и на двойния показател за фатален изход или МИ.

3. Практически предимства на enoxaparin при планова PCI

Трудно предвидимата фармакодинамика на UFH налага честото мониториране на антикоагулантната активност за осигуряване на терапевтично ниво на медикамента. Фармакодинамичният профил на enoxaparin е по-предвидлив, не налага лабораторно мониториране и улеснява терапията на пациента.

От особено значение е постигнатата чрез enoxaparin по-висока честота на таргетна антикоагулация, в сравнение с UFH. Данните сочат, че използването на enoxaparin e довело до анти-Ха активност над терапевтичния минимум от 0.5 IU/ml при 93% от болните. За сравнение - само 70% от пациентите с UFH са постигнали таргетни стойности на aPTT>60 sec.

При директно сравнение в STEEPLE, 78.8 и 91.7% от индивидите на доза 0.5 mg/kg и 0.75 mg/kg enoxaparin са постигнали анти-Ха активност 0.5-1.8 IU/ml. Сигнификантно по-нисък процент от контролната група с UFH (19.7%) са имали активирано време на съсирване (АСТ) 300-350 sec (без инхибитор на GP IIb/IIIa) или 200-300 sec (с инхибитор на GP IIb/IIIa) (p<0.001 и за двете сравнения).

Около 16.5% от болните в групата с UFH са получили допълнителна болус доза, поради ниско ACT, докато допълнителни дози enoxaparin при продължителни (>2 часа) процедури са прилагани при 0.6% (в групата с 0.5 mg/kg) и 0.2% (в групата с 0.75 mg/kg).

Enoxaparin постига много по-сигурно от UFH нивата на таргетна антикоагулация.

Друго предимство на интравенозното приложение на enoxaparin пред UFH е, че позволява непосредственото (или в рамките на един час) отстраняване на интродюсера след PCI.

Когато като антикоагулант се използва UFH, отстраняването на интродюсера се извършва след намалението на ACT до 150-180 sec за избягване на риска за значимо кървене. Това налага проследяване на АСТ след процедурата и оставянето на интродюсера за период от 4-6 часа след процедурата.

В проучване върху 53 болни със стабилна коронарна болест, подложени на планова PCI, непосредствено отстраняване на интродюсера с мануална компресия е било успешно и без усложнения от кървене при 96% от случаите, подготвени с Aspirin и clopidogrel, и антикоагулирани с еднократен интравенозен болус от 0.5 mg/kg enoxaparin 10 min преди PCI.

В STEEPLE, средното време за изваждане на интродюсера е било 54 min (при enoxaparin 0.5 mg/kg), 194 min (при enoxaparin 0.75 mg/kg) и 144 min (при UFH). Това представлява сигнификантно по-кратко време за групата с enoxaparin 0.5 mg/kg (p<0.001). Ранното отстраняване на интродюсера след PCI улеснява процедурата, намалява риска за кървене и подобрява комфорта на пациента.

4. Дозировка на enoxaparin при неспешна PCI

Първоначалните изследвания с измерването на анти-Ха активността установиха, че enoxaparin 1 mg/kg подкожно на 12 часа (за минимум два дни), осигурява анти-Ха нива >0.5 IU/ml при 97.6% от пациентите.

Въпреки че таргетната антикоагулантна активност на LMWH при PCI не е напълно ясна, най-често при интравенозно приложение на enoxaparin е използвана анти-Ха активност 0.5-1.8 IU/ml (проучвания PEPCI, ELECT, TIMI-11A и STEEPLE).

Необходимостта от постигане на анти-Ха активност от поне 0.5 IU/ml е доказана при 803 пациенти с нестабилна стенокардия/NSTEMI. При анти-Ха активност <0.5 IU е регистрирана три пъти по-голяма честота на фатален изход, в сравнение с прицелните нива от 0.5-1.2 IU (p=0.004).

Анти-Ха активност до 1.8 IU/ml не е била свързана със голямо увеличение на значимото кървене. Тъй като таргетните нива на анти-Ха активността се постигат предвидимо с enoxaparin, мониторирането й в повечето случаи не се налага.

Проследяване на анти-Ха активността може да се наложи в случаи, когато има предходно подкожно приложение на enoxaparin. Някои болни могат да са получили <3 подкожни дози enoxaparin или може да не е ясно времето на последната апликация.

Изследвания показаха, че за адекватна антикоагулация са необходими поне 3-4 подкожни дози от медикамента преди PCI. При съмнение се прилага допълнителна апликация от 0.3 mg/kg интравенозно.

Начинът на приложение на enoxaparin определя началото на действие и продължителността, като интравенозната апликация е свързана с по-бързо старт на действие, а подкожната - с по-продължителен антикоагулантен ефект. В условията на PCI, интравенозното приложение има предимството на бързо постигнат антикоагулантен ефект, който не продължава дълго след края на процедурата.

При интравенозно приложение, активността на enoxaparin, измерена чрез нивата на анти-Ха, постига пиков ефект в рамките на 10 минути, независимо дали пациентите са получавали GP IIB/IIIa инхибитор или clopidogrel.

Анти-Ха активността намалява под терапевтичните граници (<0.5 IU/ml) след около 4 часа (при доза 1 mg/kg интравенозно), след 3-4 часа (при 0.75 mg/kg интравенозно) и след 1-2 часа (при 0.5mg/kg интравенозно).

При подкожна апликация, пиковото време за достигане на ефективна антикоагулация е по-бавно, като максимална анти-Ха активност настъпва не по-рано от 3-5 часа.

Стабилни нива на антикоагулация, при които може да се извърши PCI, се постигат след >3 дози enoxaparin 1 mg/kg подкожно на всеки 12 часа, при което терапевтичния антикоагулантен ефект се задържа за около осем часа.

Клиничните данни от SYNERGY показват, че извършването на инвазивна процедура в първите няколко часа след еднократна доза enoxaparin 1 mg/kg подкожно е свързано с повишен риск за фатален изход или МИ.

Подкожната апликация на enoxaparin се прилага широко при лечението на острия коронарен синдром (ОКС), поради което при част от пациентите може да се наложи преминаване от подкожно към интравенозно приложение за извършване на PCI. В тези случаи се препоръчва допълнителна доза от 0.3 mg/kg интравенозно, което постига ефективни нива на anti-Ха активност за 2-6 часа.

Това дава възможност за извършване на PCI при болни, на които е приложена само една подкожна доза или са получили последната подкожна доза 8-12 часа преди PCI. При пациенти, на които е приложена първоначална доза enoxaparin 30 mg/kg интравенозно преди еднократна подкожна доза от 1 mg/kg, не се налага допълнителна антикоагулация в рамките на осем часа.

Таргетните нива на анти-Ха активността, необходима за извършване на PCI, в повечето случаи могат да се постигнат с интравенозна доза от 0.5 mg/kg enoxaparin. Резултати от редица проучвания (включително STEEPLE) показаха, че тази дозировка осигурява адекватна антикоагулация при 77-95% от пациентите.

По-високите дози са свързани с повишен риск за кървене. Фармакокинетичен анализ върху 500 пациенти, подложени на PCI, показва, че при доза от 0.75 mg/kg 48% от изследваните са постигнали нива на анти-Ха >1.5 IU/ml, а при доза от 0.5 mg/kg - само 2.5%.

Мета-анализ за интравенозното приложение на enoxaparin 0.5 mg/kg при PCI показа сигнификантно по-ниска честота на исхемични събития и кървене, в сравнение с по-високите дози.

Въпреки че данните са от хетерогенни популации, счита се че тази доза е достатъчна за постигането на ефективна антикоагулация за провеждане на PCI. По-висока доза (0.75 mg/kg) може да се приложи при болни, при които се налага по-продължителна процедура.

5. Преминаване от enoxaparin към UFH и обратно

Голяма част от пациентите с ОКС получават антитромботична терапия преди планова или неспешна PCI. В миналото, болни на лечение с enoxaparin подкожно преминаваха към UFH интравенозно по време на PCI.

Нови данни показаха, че е ефективно и безопасно продължаването на антикоагулантната терапия с интравенозен enoxaparin по време на инвазивна процедура. Това е от особено значение, тъй като резултатите от SYNERGY сочат, че преминаването от един антикоагулант към друг е свързано с неблагоприятен краен изход.

Продължаване на терапията с enoxaparin (1 mg/kg подкожно) при болни с NSTEMI е свързано с по-ниска честота на фатален изход или МИ, в сравнение с UFH (13.3 срещу 15.9%, р=0.041).

Подгрупов анализ на ExTRACT-TIMI 25 показа, че при пациенти със STEMI, които са подложени на PCI, честотата на фатален изход и МИ е била по-ниска в групата с enoxaparin, отколкото при UFH (13% срещу 16.7%, р=0.013), като не е регистрирана разлика по отношение на честотата на значимо кървене между двете групи (1.8 срещу 2.4%, р=0.33). Преминаването от един антикоагулант към друг трябва да се извърши при стриктен лабораторен контрол.

При някои групи пациенти е наложително коригиране на дозировката на enoxaparin. При възраст >75 години, първоначалната интравенозна доза се елиминира, а поддържащата доза се намалява на 0.75 mg/kg подкожно на всеки 12 часа. При клирънс на креатинина <30 ml/min/1.73 m2, интервалът на дозиране се удължава - 1 mg/kg на всеки 24 часа.

Интравенозното приложение на enoxaparin осигурява гладък преход към извършване на PCI при пациенти на подкожна терапия с медикамента, без необходимост от включването на втори антикоагулант в лабораторията за сърдечна катетеризация.

Обсъждане

Наличните данни сочат, че enoxaparin може да се прилага ефективно и безопасно при планова и неспешна PCI. Изработените алгоритми за поведение намаляват рисковете за усложнения и улесняват терапията на пациентите. От особено значение при подкожното приложение на enoxaparin e избягване на предозирането при добавяне на интравенозна доза или втори антикоагулант (последното увеличава риска за кървене и не намалява честотата на исхемични инциденти).

Необходима е корекция на дозата на медикамента при възрастни (>75 години) пациенти и при тежка бъбречна недостатъчност (клирънс на креатинина <30 ml/min). При болни с повишен риск за кървене, се препоръчва еднократна доза от 0.5 mg/kg интравенозно.

Трябва да се има предвид, че според резултати от проучвания, дозировки до 1 mg/kg i.v. не увеличават съществено честотата на значимо кървене. Прилагането на enoxaparin интравенозно при PCI трябва да е съобразено с баланса на риска за кървене и исхемични инциденти, както и със съпътстващата терапия.

Enoxaparin е с доказани предимства пред UFH по отношение на честотата на кървене (по-голяма безопасност), има сходна ефективност, прилага се веднъж дневно без необходимост от титриране на дозата (удобство за пациента и персонала), не изисква лабораторно мониториране (намалени болнични разходи) и не налага включването на втори антикоагулант в сърдечната катетеризационна (намален риск за предозиране на антикоагуланти).

Натрупаният опит и наличните данни (основно от STEEPLE и ExTRACT-TIMI 25) ще доведе до разширяване на индикациите за приложение на enoxaparin при PCI.

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

Акроними на клиничните проучвания:

SYNERGY - Superior Yield of the New strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors

STEEPLE - Safety and Efficacy of Enoxaparin in Percutaneous Coronary Intervention: An International

Randomized Evaluation

REPLACE-2 - Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events

OASIS-5 - Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes

PEPCI - Pharmacokinetics of Enoxaparin in PCI

ELECT - Evaluating Enoxaparin Clotting Times

ExTRACT-TIMI 25 - Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment

* Clexane (enoxaparin) на Sanofi-Aventis е регистриран в България (www.bda.bg)

Използвани източници:

1. Silvain J., Beygui F., Barthelemy O. et al. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin during percutaneous coronary intervention: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012;344:e553 www.bmj.com/content/344/bmj.e553

2. Enoxaparin for anticoagulation in patients undergoing percutaneous coronary intervention BMJ 2012;344:e712

3. Diez J. Practical issues on the use of enoxaparin in elective and emergent percutaneous coronary intervention. Journal of Invasive Cardiology 2008; 20 (9): 482-489 www.invasivecardiology.com

4. Guidelines on myocardial revascularization. The task force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology and the European Association for Cardio Thoracic Surgery (ESC/EACTS). European heart Journal 2010, 31:2501-2555 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines-revasc-FT.pdf