Предимства на медикамент-излъчващите стентове

Второто поколение медикамент-излъчващи стентове (drug eluting stent - DES) подобряват резултатите от перкутанната коронaрнa интервенция (PCI) в сравнение с обикновените метални стентове или с първото поколение DES, според обзорна статия, публикуван в Medscape Cardiology (1).

Предимството на DES е основно в значителното намаление на повторните интервенционални процедури, в повечето случаи извършвани поради рестенози в стентирания участък на коронарните съдове.

След PCI с имплантиране на стент настъпва миграция на гладкомускулни клетки от медиата към интимата на съда, което води до неоинтимална хиперплазия. Последващата пролиферация води до рестеноза - усложнение, срещано при 10-50% от болните с имплантирани обикновени (неизлъчващи медикамент) метални стентове (bare metal stent - BMS).

Това доведе до създаването на стентове, покрити с антипролиферативни медикаменти, като първо поколение - sirolimus (SES) и paclitaxel (PES)-излъчващи стентове.

В публикуваното през 2003 година проучване SIRIUS за първи път се сравнява ефектът на първо поколение DES (покритие със sirolimus - SES) с BMS при единични de novo стенози с размери от 15 до 30 mm при диаметър на коронарния съд 2.5-3.5 mm.

В края на деветмесечния период на проследяване, в клона с DES е регистрирана сигнификантна редукция на първичния комбиниран краен резултат, включващ сърдечна смърт, миокарден инфаркт и реваскуларизация на таргетния съд (21% при BMS и 8% при DES). Късната загуба на луменен диаметър (late lumen loss - LLL) е 0.17 mm при DES, в сравнение с 1.0 mm при BMS.

В друго проучване (TAXUS IV) от 2004 година се сравняват BMS и покрит с paclitaxel-излъчващ стент (PES), като резултатите по отношение на първичния краен резултат (реваскуларизация на таргетния съд) са отново идентични - LLL е 0.39 mm при DES в сравнение с 0.92 mm при BMS.

Други проучвания като BASKET-LATE и мета-анализи докладваха за по-висок процент на късни тромботични инциденти и несърдечна смъртност при DES, но основно поради факта, че те се имплантират и при комплексни лезии с придружаваща многоклонова болест или захарен диабет. Това, заедно с неадекватната двойна (включваща ацетилсалицилова киселина и clopidogrel) антитромбоцитна терапия донякъде обяснява негативните резултати.

Данните от рандомизирани проучвания с по-дългосрочно проследяване (в някои повече от пет години) при болни с имплантирани BMS и DES сочат запазване на тенденцията за по-нисък процент на реваскуларизация на таргетния съд при DES с paclitaxel и sirolimus, без съществена разлика в общата смъртност и честота на миокардния инфаркт.

Пациентите със захарен диабет имат по-често дифузна коронарна болест и са по-склонни към рестеноза, отколкото недиабетиците. Резултатите от мета анализ на девет рандомизирани проучвания, сравняващи първо поколение DES и BMS при 1141 души с диабет, с проследяване над шест месеца показаха, че реваскуларизацията на таргетната лезия (TLR) при DES е значително по-ниска (8%) отколкото при BMS (27%). Не е регистрирана разлика по отношение на показателите като смъртност или тромбоза на стента, но DES води до сигнификантна редукция и на честотата на миокардния инфаркт.

Данните от друг мета-анализ на 16 проучвания, включващи 2951 пациенти с диабет с проследяване от половин до една година, показват, че при DES намалява честота на TLR (7.3%) с сравнение с BMS (22.2%).

Няма разлика по отношение на миокардния инфаркт със ST елевация, тромбозата на стента и смъртността, но имплантирането на медикамент-излъчващ стент води до редукция на миокардния инфаркт без ST елевация.

Трети мета-анализ, с фокус върху определената с интраваскуларен ултразвук (IVUS) неоинтимална пролиферация при хора със и без диабет от проучването TAXUS потвърждава, че лечението с paclitaxel-излъчващ стент до голяма степен предотвратява възможността за по-значима неоинтимална пролиферация при съпътстващ захарен диабет.

Ранните проучвания, изследващи ефекта на медикамент-излъчващите стентове, не включват пациенти с миокарден инфаркт, поради което ефектът им при тази популация не беше изяснен.

През 2006 година бяха представени резултатите от изпитването TYPHOON, в което са рандомизирани 712 болни с миокарден инфаркт със ST елевация (STEMI) на интервенционално лечение с BMS или със sirolimus-излъчващ стент.

Първичният комбиниран показател (реваскуларизация на таргетния съд, рекурентен миокарден инфаркт или свързан с таргетния съд летален изход) е с честота 7.3% при SES и 14.3% при BMS (р=0.004).

Проучването HORIZONS-AMI сравнява ефекта на BMS и PES при болни (съответно в съотношение 3:1) със STEMI. Резултатите показват сходен процент на смъртност, реинфаркт, инсулт и тромбоза на стента със сигнификантна редукция на исхемия-индуцираната реваскуларизация на таргетната лезия (2).

Макар че при пациентите с ин-стент рестеноза (ISR) няма достатъчно данни за ползата от имплантиране на DES, изглежда тези стентове са средство на избор при това усложнение.

В проучването ISAR-DESIRE, 300 болни с ISR след имплантиране на BMS са разделени на три групи - на терапия с балонна ангиопластика (POBA - plain old balloon angioplasty) и с имплантиране на SES или на PES.

Контролните коронарографии, проведени при 92% болните в проучването в рамките на шест месеца, показват, че рестенозата се среща съответно при 44.6% от болните с POBA, 14.3% в групата на sirolimus- и 21.7% в групата на paclitaxel-излъчващи стентове.

Oтчетливо предимство на DES спрямо BMS по отношение на ин-стент рестенозите и повторните реваскуларизации показват и резултатите от проучванията RIBS I и II.

Перкутанната коронарна интервенция доскоро бе противопоказана при стеноза на ствола на лява коронарна артерия. През 2009 година указанията за лечение на коронарната болест на Американската колегия по кардиология (ACC)/Американската сърдечна асоциация (АНА) и Дружеството по сърдечни ангиографии и интервенции (SCAI) дадоха клас IIb индикация за интервенционално лечение на непротектирана стволова стеноза при условие, че пациентите са с подходяща анатомия, повишен риск за оперативна реваскуларизация и липса на сигнификантна многоклонова болест.

Данните от различни мета-анализи, с включени над 10 000 пациенти, показват ясно предимство на DES спрямо BMS по отношение на повторните реваскуларизации и страничните ефекти.

DES са с особена полза при пациенти с коронарни стенози при малък размер на съдовете - редукция на неоинтималната хиперплазия. В проучването SES-SMART са рандомизирани 257 болни с интервенции с двата вида стент при съдове с диаметър под 2.75 mm.

Резултатите показват значително по-голяма редукция на рестенозите, TLR и миокардния инфаркт, без разлика в смъртността. При двегодишното проследяване на участниците в проучването тенденцията се запазва.

Компонентите, определящи ефективността нa DES са металната основа, полимерното покритие и активната лекарствена субстанция. Факторите, допринасящи за късната тромбоза на първо поколение DES, включват неоинтималната пролиферация и проинфламаторните ефекти, които могат да доведат до непълна ендотелизация на стента.

Второто поколение DES представляват zotarolimus (ZES) и everolimus (EES)-излъчващи стентове, при които активната лекарствена субстанция е производно на sirolimus.

При тези стентове металната основа не е от неръждаема стомана, а от сплав от кобалт и хром (кобалт-хромови стентове), като гредичките на тези стентове са по-тънки, но се изобразяват по-добре с рентгенография (поради по-голямата им плътност). Променена е и фармакокинетиката на медикамента, основно поради носещите биополимери, което намалява процента на късна тромбоза спрямо първо поколение DES.

Първото голямо рандомизирано проучване, сравняващо ефекта на ZES с paclitaxel-излъчващ стент (PES) е ENDEAVOR IV - двата вида стентове са имплантирани при 1548 болни с лезии под 27 mm и диаметър на коронарните артерии 2.5-3.5 mm.

След деветмесечно проследяване, няма сигнификантна разлика по отношение на честотата на реваскуларизация на таргетния съд, миокарден инфаркт, тромбоза на стента или сърдечната смъртност. Двегодишното проследяване показва запазване на тази тенденция, с по-нисък брой на перипроцедурните миокардни инфаркти и късните тромбози на стента при имплантиране на ZES.

Данните от проучването SORT-OUT III, сравняващо SES с ZES и включващо 2332 болни със стабилна и нестабилна стенокардия с проследяване от 18 месеца, показват предимство SES по отношение на комбинирания краен резултат от смърт, миокарден инфаркт и реваскуларизация на таргетния съд.

При проучването ZEST (2645 пациенти), сравняващо първото поколение DES с ZES и включващо три клона, ZES е с предимство пред PES, без разлика в смъртността и миокардния инфаркт.

Като цяло, данните от проучванията на ZES сочат предимство пред PES и идентични резултати по отношение на сериозни нежелани сърдечни събития (сърдечна смърт, миокарден инфаркт - MI, реваскуларизация на таргетния съд - TVR) със SES.

В проучването SPIRIT IV са рандомизирани 3687 пациенти със стабилна или нестабилна стенокардия в съотношение 2:1, при които е проведена PCI с everolimus-излъчващ стент (EES) и PES.

След едногодишно проследяване, резултатите показват предимство на EES по отношение на комбинирания показател за оценка (сърдечна смъртност, миокарден инфаркт, свързан с таргетния съд и реваскуларизация на таргетната лезия).

Освен това, има намаление на честотата на MI и късната тромбоза на стента при EES. Интересен е фактът, че тази тенденция липсва в подгрупата участници с диабет - EES и PES постигат сходни крайни резултати.

В едноцентровото рандомизирано проучване COMPARE, включващо 1800 болни, резултатите по отношение на същия комбиниран критерий за EES и PES са идентични.

В изследването BASKET-PROVE, 2314 пациенти със стабилна стенокардия или остър коронарен синдром са рандомизирани в три групи - PCI с EES, SES и BMS. За разлика от повечето предходни проучвания, сравняващи DES, включените болни са с диаметър на коронарните съдове от 3 до 4 mm.

Първичният комбиниран критерий за оценка (смъртност и MI) е без сигнификантна разлика за трите групи, но е най-нисък като стойност при EES. В двете групи с имплантирани DES, процентът на реваскуларизация на таргетния съд е по-нисък.

В наскоро приключилото проучване SORT OUT IV, 2774 болни със стабилна стенокардия и остър коронарен синдром са рандомизирани на PCI с EES или SES. След деветмесечно проследяване, честотата на сериозните нежелани сърдечни събития е 4.9% при EES спрямо 5.2% при SES. Сходно, резултатите от проучванията LESSON I и RESET показват, че ползите от EES са по-поне толкова изразени, колкото тези от SES (при EES e наблюдавана тенденция към по-ниска честота на реваскуларизация на таргетната лезия и на стент тромбоза).

Междувременно, последните данни от SCAAR (Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry) показаха намалена с 50% честота на стент тромбоза при поставяне на EES в сравнение с първо поколение DES, както и понижен риск с 38% за клинично значима рестеноза за период от 4 години проследяване. В анализа са включени резултатите от 94 384 имплантации на стентове в Швеция (съответно 64 631 - BMS, 19 202 - първо поколение DES и 10 551 - EES).

Предимства на EES за намаляване на стент тромбозата и особено на късната стент тромбоза (над една година след интеревенцията), в сравнение с първо поколение DES (SES и PES), бяха установени и в голямото кохортно проучване Bern-Rotterdam study (2), като участниците в него (12 339 души) съответстват на популацията в реалната клинична практика (включително пациенти с MI, триклонова болест или болест на лявата главна коронарна артерия, бифуркационни лезии, хронична тотална оклузия).

Резултатите от анализа показват, че стент тромбози (първичен краен резултат) за период от четири години проследяване са възникнали при 1.4% от пациентите с EES спрямо 4.4% и 2.9% от тези съответно с PES и SES, което съответства на значима редукция на стент тромбозата с 59% до 67% (<0.0001 и за двете сравнения) при съпоставяне на по-новите с по-старите поколения медикамент-излъчващи стентове.

По отношение на много късните тромбози (от първата до четвъртата година след имплантирането) честотата е съответно 0.6% спрямо 2.4% и 1.6%, което представлява значимо намаление с 67% до 76% отново в полза на EES.

Честотата на вторичния комбиниран показател от смъртност и MI също е значимо по-ниска при използването на EES отколкото при по-старите DES. EES са били свързани и със сигнификантно по-ниска смъртност в сравнение с PES и с тенденция за намаляване на смъртността в сравнение със SES.

Д-р Олберк ИБИШЕВ

Акроними на клинични проучвания:

BASKET-LATE - Basel Stent KostenEFF ektivitats Trial-LATE

BASKET-PROVE - Basel Stent KostenEFF ektivitats Trial- PROspective Evaluation Examination

ENDEAVOR II - Endeavor Drug Eluting Stent vs Driver Bare Metal Stent

Endeavor 4 - Randomized Comparison Of Zotarolimus-Eluting And Paclitaxel-Eluting Stents In Patients With Coronary Artery Disease-4

HORIZONS-AMI - Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction

ISAR-DESIRE - Intracoronary stenting and antithrombotic regimen-Drug-Eluting Stents For In-Stent Restenosis

LESSON I - Long-term comparison of Everolimus-eluting and Sirolimus-eluting Stents for cOronary revascularization

RESET - Randomized Evaluation of Sirolimus-eluting Versus Everolimus-eluting Stent Trial

RIBS I and II - Restenosis Intra-Stent: Balloon Angioplasty Versus Elective Stent Implantation I and II

SES-SMART - Sirolimus-Eluting Stent And A Standard Stent In The Prevention Of Restenosis In Small Coronary Arteries

SIRIUS - A multicenter randomized double-blind study of the sirolimus-coated Bx Velocity™ stent in the treatment of patients with de novo coronary artery lesions

SORT OUT - Scandinavian Organization for Randomized Trials with Clinical Outcome

SPIRIT - A Prospective Randomized Trial of Everolimus-Eluting vs Paclitaxel-Eluting Stents

TRITON-TIMI - Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel- thrombolysis in myocardial infarction

TYPHOON - Trial To Assess The Use Of The Cypher Stent In Acute Myocardial Infarction Treated With Angioplasty

Използвани източници:

1. Weintraub W., Myers R. Clinical and cost-effectiveness of drug-eluting stents. Medscape Cardiology 2011 www.medscape.org/viewarticle/736043

2. Raber L., Fajadet J. Newer generation everolimus-eluting stents eliminate the risk of very late stent thrombosis compared with early generation sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents. Program and abstracts of the European Society of Cardiology Congress 2011; August 27-31, 2011; Paris, France