Предимства на фиксираната комбинация от АСЕ инхибитор и тиазиден диуретик за контрол на АН



01/10/2011

Повишеното артериално налягане (АН) е важен сърдечносъдов рисков фактор, поради което неговото контролиране с антихипертензивни средства е важна мярка за намаляване на сърдечносъдова заболеваемост и смъртност.

Често с монотерапия не може да постигне адекватен контрол на артериалната хипертония (АХ), което означава: постигане и поддържане на препоръчваните таргетни стойности - систолно АН<140 mmHg и диастолно АН<90 mmHg, независимо от степента на сърдечносъдовия риск (<130/<80 mmHg при пациентите със захарен диабет или с бъбречно заболяване). Използването на комбинирана терапия с лекарства за контрол на АН, които имат различен фармакологичен профил на действие, позволява да се постигне адитивен ефект и да се подобри толерантността.

Лечението с медикаменти за понижаване на АН трябва да се започне без отлагане при АХ стадий І и висок сърдечносъдов риск или при АХ стадий ІІ.

Комбинираната терапия може да се използва за начално лечение на пациенти с АХ и АН, което надвишава прицелните стойности с >20/10 mmHg (АН>160/100 mmHg е свързано със значително повишаване на риска за хеморагичен инсулт).

Комбинациите от две антихипертензивни средства, с фиксирани дози, като например АСЕ инхибитор и тиазиден диуретик (benazepril/hydrochlorothiazide)*, предлагат няколко важни за клиничната практика предимства пред високодозовата монотерапия: по-добра ефективност за понижаване на АН, намалена честота на нежелани лекарствени реакции, подобрен комплаянс на пациента, потенциална възможност за намаляване на разходите, съкращаване на времето за постигане на контрол на АН.

Комбинираната терапия може да намалява сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност и да осигурява по-добра протекция на крайните прицелни органи (сърце, мозък, бъбреци).

Комбинираната терапия с фиксирани дози на две антихипертензивни средства е подходяща за начално лечение (или за лечение, към което се преминава рано) при пациенти с АХ и придружаващи заболявания, тъй като при тях целта е да се постигне бърз контрол на повишеното АН (1).

Добавянето на хидрохлортиазид към монотерапията с блокер на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) увеличава броя на хипертониците, които постигат бърз контрол на АН поради допълнителното понижение както на систолното (САН), така и на диастолното артериално налягане (ДАН).

РААС участва в прогресията на бъбречното заболяване - тя повлиява аферентните и в още по-изразено еферентните артериоли, което води до повишаване на интрагломеруларното налягане и до появата на микроалбуминурия.

Benazepril (и неговият активен метаболит benazeprilat), като инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE), понижава артериалното налягане, тъй като блокира образуването на ангиотензин ІІ, който е вазоконстриктор и стимулатор на секрецията на алдостерон в надбъбречната кора. Инхибицията на АСЕ премахва нежеланите ефекти на ангиотензин ІІ върху съдовете, сърцето и бъбреците.

След перорален еднократен прием на benazepril антихипертензивният ефект настъпва до един час (пикът настъпва до 2-4 часа) и персистира в продължение на 24 часа.

Понижението на плазмените нива на ангиотензин ІІ води до намаление не само на неговата вазопресорна активност, но и на секрецията на алдостерон като по този начин се увеличава натриурезата и намалява задръжката на натрий. Намалената секреция на алдостерон може да причини леко повишение на нивото на серумния калий.

Приложението на тиазиден диуретик в ниска доза (hydrochlorothiazide 12.5-25 mg/ден), в комбинация с benazepril, неутрализира нежелания ефект на АСЕ инхибитора върху калиевата обмяна и свързания с това риск за хиперкалиемия.

Обратно - като блокер на РААС, benazepril може да редуцира загубата на калий (и съответно риска за хипокалиемия), до която може да доведе самостоятелният прием на тиазидния диуретик.

Това е една от ползите на комбинираната терапия с два медикамента, които имат различен и допълващ се механизъм на действие - намалява се вероятността за нежелани странични действия на всеки един от тези медикаменти, прилаган като монотерапия.

АСЕ е кининаза, която разгражда брадикинина, а той е мощен вазодилататорен пептид, който също участва в регулацията на водно-електролитната обмяна. АСЕ инхибиторите водят до увеличаване на нивото на брадикинина и свързаните с него ефекти.

Механизмът за антихипертензивната активност на тиазидните диуретици не е напълно изяснен. Те променят бъбречните тубуларни механизми на електролитна реабсорбция, като повишават директно уринната екскреция на натрий и хлор в приблизително еквивалентни количества.

Индиректно, диуретичната активност на hydrochlorothiazide (HCTZ) се дължи на намаляване на плазмения обем, което води до: повишаване на плазмената ренинова активност; понижаване на алдостероновата секреция; увеличаване на уринната екскреция на калий и понижаване на неговите плазмени нива.

При комбинирано перорално приложение на benazepril и hydrochlorothiazide, АСЕ-инхибиторът достига пикова концентрация в плазмата след 0.5 до 1 час, докато абсорбцията на HCTZ e малко по-бавна (1 до 2.5 часа).

Абсорбцията на benazepril от съдържащите го таблетки не се повлиява от наличието на храна в гастроинтестиналния тракт. Данните по отношение на абсорбцията на hydrochlorothiazide във връзка с хранителния прием са по-малко убедителни, но тя се повишава от медикаменти, които намаляват стомашночревния мотилитет и се понижава с около 50% при застойна сърдечна недостатъчност.

Вenazepril се превръща в своя активен метаболит benazeprilat посредством отстраняване на естерната група (предимно в черния дроб). Беназеприлат достига пикова плазмена концентрация след 1 до 2 часа при прием на съдържащата беназеприл таблетка на гладно и след 2 до 4 часа при нейния прием след нахранване.

Хроничната употреба на беназеприл не води до натрупване на активна субстанция в тъканите с изкючение на белите дробове (сходно на останалите АСЕ инхибитори), където се наблюдава леко увеличение на концентрацията на лекарството поради по-бавното му елиминиране от този орган.

Hydrochlorothiazide не се метаболизира. Той акумулира в еритроцитите, поради което концентрацията му, измерена в цяла кръв, е около 1.6 до 1.8 пъти по-висока отколкото в плазмата.

Benazepril почти напълно се метаболизира в беназеприлат, който притежава много по-голяма АСЕ инхибираща активност. Фармакокинетиката на беназеприл и на неговия метаболит не се повлиява от възрастта или от наличието на чернодробна дисфункция, дължаща се на цироза.

Постоянна (steady-state) концентрация на беназеприлат се постига след прием на две или три дози от benazepril hydrochloride, прилагани еднократно в денонощието.

Клирънсът на беназеприл и на неговия метаболит се осъществява главно чрез бъбреците при хората с нормална бъбречна функция, като около 10 до 12% от беназеприлат се екскретира в жлъчката. При пациенти с лека степен на бъбречна недостатъчност, нереналният клирънс може до известна степен да компенсира понижената екскреция през бъбреците.

Tиазидните диуретици се елимират през бъбреците, като техният плазмен полуживот се удължава при пациентите с тежка бъбречна недостатъчност.

В клинични проучвания монотерапията с benazepril води до хиперкалиемия (ниво на серумен калий =/>0.5 mmol/l над горната референтна стойност) при около 1% лекуваните с него хипертоници. Рискът за хиперкалиемия се повишава при случаите с бъбречна недостатъчност, захарен диабет, придружаващ прием на калий-съхраняващи диуретици (поради това те не са подходящи), хранителни добавки, съдържащи калий и/или на сол с повишено съдържание на калий.

Тиазидните диуретици могат да водят до хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза, като тези електролитни нарушения се изявяват със сухота в устата, жажда, отпадналост, умора, мускулни болки или крампи, мускулна слабост, хипотония, олигурия, тахикардия, гадене и повръщане.

Повишен риск за хипокалиемия имат пациентите с чернодробна цироза, с повишена диуреза или неадекватен перорален внос на електролити или случаите, които получават терапия с кортикостероиди или ACTH.

Поради противоположните ефекти на benazepril и hydrochlorothiazide върху нивата на серумния калий, тяхното комбинирано прилагане може да поддържа този електролит в относително равновесие, въпреки че при някои пациенти доминира склонността към хипокалиемия, докато при други - към хиперкалиемия. Поради това е необходимо да се провежда периодичен контрол на серумните електролити за откриване на евентуален дисбаланс.

Съвременните ръководства за контрол на артериалната хипертония (АХ) препоръчват приложението на комбинация от два антихипертензивни медикамента като стратегия на първи избор при пациенти с висок сърдечносъдов или АХ стадий 2 с цел да се постигне бърз и дългосрочен контрол на артериалното налягане и да се предотврати възникването на ранни сърдечносъдови инциденти.

Тази стратегия предлага предимства по отношение на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност (осигурява по-добра сърдечносъдова протекция) в сравнение с началната монотерапия, показаха резултатите от проучване, публикувани в списание Hypertension (2).

В това популационно-базирано, случай-контрола, изследване са участвали 209 650 пациенти от Ломбардия (област в северна Италия) на възраст от 40 до 79 години, при които е била назначено медикаментозно лечение за контрол на АН. За период от седем години проследяване 10 688 случая са постъпили на болнично лечение по повод на сърдечносъдово заболяване, като техните показатели са били сравнени в съотношение 1:3 с контроли.

За определяне на сърдечносъдовия риск, свързван с прилагането на комбинирана антихипертензивна терапия, е използван логистичен регресионен анализ. При болните, започнали лечение с комбинирана терапия, е било установено намаление на риска за сърдечносъдово събитие с 11% в сравнение с лекуваните първоначално с монотерапия.

При участниците, които са започнали и са останали на комбинирана терапия до края на проучването, е регистрирано понижение на сърдечносъдовия риск с 26% спрямо пациентите, при които е била назначена и прилагана монотерапия успоредно през целия този период.

Във всекидневната клинична практика, комбинираната терапия с две антихипертензивни средства постига по-голямо намаление на сърдечносъдовия риск отколкото монотерапията, е основният извод на авторите. Поради това, показанията за прилагане на комбинирана терапия трябва да бъдат разширени, смята водещият изследователи д-р Giovanni Corrao (Universita degli Studi di Milano-Bicocca, Mилано, Италия).

Използвани източници:

1. Murad J. Fixed antihypertensive drug combinations and prognostic benefits: what is the evidence. Medicopraphia 104, 32 (3):294-301

2. Corrao G., Nicotra F., Parodi A. et al. Cardiovascular protection by initial and subsequent combination of antihypertensive drugs in daily life practice. Hypertension; HYPERTENSIONAHA.111.177592 published online before print August 8 2011 http://hyper.ahajournals.org

* Фиксираната комбинация от двете антихипертензивни средства benazepril hydrochloride и hydrochlorothiazide (в две дозировки - 10 mg/12.5 mg и 20 mg/25mg) e регистрираната в България с търговското име Corbidenz Plus, Actavis www.actavis.bg/bg/default.htm