Новости в антиагрегантната терапия



01/10/2011

Двойната антиагрегантна терапия с Aspirin и clopidogrel е стандарт при вторичната профилактика на сериозните нежелани сърдечни събития (МАСЕ - major adverse cardiac events), но клиничните доказателства за наличие на значителен остатъчен риск за МАСЕ и фармакодинамичните доказателства за вариабилност в тромбоцитната активност на фона на това комбинирано лечение, предполагат и нови терапевтични стратегии.

Повече от един на всеки 10 пациенти с остър коронарен синдром (ОКС) претърпява повторен исхемичен инцидент в рамките на първата година от проследяването. Напоследък голямо внимание се обръща и на честотата на кървенето в хода на лечението на ОКС - фактор с голямо прогностично значение.

Тромбозата представлява патологичен отговор на ендотелна увреда с последващо запушване на артериалния съд, докато хемостазата е физиологичния отговор на съдовата травма, който предотвратява кървенето. Целта на антитромбоцитната терапия трябва да е предотвратяване на тромбозата на фона на съхранение на хемостазата (1).

Антиагрегантите оказват своя терапевтичен ефект, въздействайки на различни нива:

- циклооксигеназа 1 - ацетилирането й от Aspirin предотвратява формирането на тромбоксан А2

- рецептор за аденозин дифосфат (АДФ) P2Y12 - блокира се от clopidogrel, prasugrel, ticagrelor и cangrelor

- рецептор за гликопротеин (GP) IIb/IIIa - инхибирането му от abciximab, tirofiban и eptifibatide предотвратява агрегацията на активираните тромбоцити

- тромбинов рецептор - антагонистите на протеаза-активирания рецептор 1 (PAR-1) инхибират тромбин-медиираната тромбоцитна агрегация.

Индивидуално дозиране според степента на инхибиране на тромбоцитите

Определянето на тромбоцитната активност с цел индивидуализиране на антитромбоцитната терапия не води до намаление на честотата MACE, показаха резултатите от проучването GRAVITAS* (2).

GRAVITAS обхваща 2214 пациенти със стабилна стенокардия или ОКС и имплантиран поне един медикамент-излъчващ стент (DES - drug-eluting stent), но задължително с висока тромбоцитна активност.

Тромбоцитната активност е измерена с VerifyNow** тест. Като долна граница на висока тромбоцитна активност се приема 230 PRU (P2Y12 reaction unit).

Пациентите с имплантиран стент и висока тромбоцитна активност са рандомизирани на висока доза clopidogrel (600 mg натоварваща доза и 150 mg дневно поддържаща доза за шест месеца) или на стандартна поддържаща доза (без натоварваща доза и 75 mg дневно за шест месеца).

Честотата на първичната крайна цел на проучването (съвкупност от сърдечносъдова смъртност, нефатален миокарден инфаркт - MI или тромбоза на стента) на края на шестия месец не показва статистически значима разлика между двете групи. Основният критерий за безопасност (умерено или тежко кървене, дефинирано според GUSTO*** критериите) също не показва значима разлика между групите.

GRAVITAS е достатъчно голямо проучване, за да може, въпреки малката честота на регистрираните в него неблагоприятни сърдечносъдови събития, да отхвърли необходимостта от рутинно определяне на тромбоцитната активност при болни с имплантиран DES с цел индивидуализиране на терапията.

Един съвсем нов поданализ на GRAVITAS, обаче, показва, че постигането на по-ниски стойности на тромбоцитна реактивност (по-голяма степен на тромбоцитно потискане) на фона на индивидуализирана терапия с clopidogrel е свързано с намаление на честотата на МАСЕ (3).

Постигането на тромбоцитна реактивност <208 PRU на 12-24 час и на 30-ти ден след РСІ довежда до статистически значимо намаление с 23% на честотата на първичната крайна цел на проучването до края на първите два месеца.

Наблюдаваните нежелани сърдечносъдови инциденти до края на шестия месец от проследяването също са по-малко при постигната ниска тромбоцитна активност, но при гранична статистическа значимост.

Този нов поданализ отново поставя на дневен ред определянето на степента на потискане на тромбоцитите като цел на терапията с прогностично значение, но преди да могат да бъдат дадени конкретни препоръки са необходими допълнителни изследвания.

Перорални антиагреганти

Clopidogrel представлява втора генерация тиенопиридин. Той изисква метаболизиране до активен медикамент. Селективно и необратимо блокира P2Y12 рецепторите, което определя и необходимостта от поява на нови тромбоцити за отшумяване на ефекта - спира се пет дни преди хирургична интервенция.

Началото на действието на клопидогрел е бавно:

- пет дни за достигане на стабилен ефект без натоварваща доза

- след натоварваща доза от 300 mg фармакодинамична ефективност е налице след 18-24 часа

- при доза от 600 mg са необходими два часа до постигане на ефект

Вариабилността на ефекта на clopidogrel се дължи на генетичен полиморфизъм и на лекарствени взаимодействия. Чернодробният метаболизъм на медикамента се осъществява чрез цитохром Р450 системата.

Полиморфизъм на CYP2C19 гена (специално варианта със загуба на функция) води до намален фармакодинамичен ефект на медикамента, което при пациенти с ОКС се изразява в повишена честота на сърдечносъдова смъртност, МІ или инсулт и трикратно увеличение на риска за тромбоза в стента.

Друго ключово стъпало за индивидуалната ефективност на clopidogrel е чревната абсорбция. Генът АВСВ1 кодира молекулите преносители и определени генетични варианти са свързани с намалена чревна абсорбция, а оттам и с понижена клинична ефективност.

Различни фармакодинамични проучвания показват, че селективните инхибитори на протонната помпа (ППИ, PPI) намаляват ефикасността на clopidogrel. Изводите от няколко ретроспективни анализа са, че подобно взаимодействие може да има съществени клинични последствия.

Единственото рандомизирано проспективно клинично проучване (COGENT*), което проверява тази зависимост, обаче, не установява повишен риск за исхемични усложнения при болни, лекувани с комбинацията от omeprazole, Aspirin и clopidogrel. Приемът на omeprazole в този случай се свързва с намалена честота на кървене (4).

Отговор за най-подходящата натоварваща доза дава проучването Current-OASIS 7*. В него повече от 25 000 участници с ОКС са рандомизирани на натоварваща доза 600 mg clopidogrel, последвана от 150 mg дневно за една седмица, след което 75 mg дневно, или на стандартна доза clopidogrel (300 mg натоварваща и 75 mg поддържаща доза).

До края на 30-ия ден не е наблюдавана значителна разлика в честотата на комбинираната първична крайна цел (сърдечносъдова смъртност, МІ и инсулт) между двете групи. При пациенти с проведена РСІ, обаче, по-високата доза clopidogrel е свързана с намалена честота на МІ и тромбоза в стента.

Честотата на кървенето, включително и на клинично значимото кървене, е по-голяма в групата с двойна натоварваща доза. Така нетната клинична полза (намаление на исхемичните инциденти спрямо увеличение на хеморагичните) не ни позволява на този етап рутинно да прилагаме двойна натоварваща доза clopidogrel.

Тази стратегия, обаче, е оправдана при високорисковите пациенти, например РСІ при МІ с елевация на ST сегмента, където рискът за ранна тромбоза в стента е висок.

Prasugrel е трета генерация перорален тиенопиридин, блокиращ необратимо P2Y12 рецепторите. Подобно на клопидогрел, празугрел също трябва да се подложи на метаболизиране, за да се превърне в активен метаболит.

Чернодробното активиране на prasugrel, обаче, е по-ефективно от това на clopidogrel, което води съответно до: по-добра бионаличност, по-бързо начало на действието, по-мощен антитромбоцитен ефект и по-ниска интериндивидуална вариабилност.

След натоварваща доза от 60 mg, максималната плазмена концентрация се достига за около 30 минути. Медикаментът трябва да се спре пет до седем дни преди хирургичната намеса.

Prasugrel доказва своите качества в проучването TRITON-TIMI 38*. В сравнение с clopidogrel, prasugrel намалява честота на комбинираната първична крайна цел от сърдечносъдова смъртност, МІ и инсулт, и на много от вторичните крайни цели (особено демонстративно на тромбозата в стента) при повече от 13 000 участници с ОКС.

Клиничната ефективност е за сметка на увеличена честота на клинично значимо кървене, включително на фаталното и свързаното с аорто-коронарен байпас (АКБ) кървене.

Анализът на отделни подгрупи от TRITON-TIMI 38 показва изразена нетна клинична полза при пациентите с диабет тип 2 или с МІ с елевация на ST сегмента (STEMI).

Обособяват се и групи, при които приемът на prasugrel е свързан с увеличен риск за нежелани клинични инциденти, и това са болните с анамнеза за инсулт или транзиторна исхемична атака, тези с тегло 75 години). В първия случай медикаментът е противопоказан, а при ниско тегло или напреднала възраст поддържащата доза трябва да се намали от 10 на 5 mg.

Ticagrelor е обратим перорален инхибитор на P2Y12 рецептора. Той е аналог на аденозин трифосфат, от групата на циклопентил-триазолопиримидините. Абсорбира се бързо и не изисква метаболитна активация. Краткият полуживот (6-12 часа) налага двукратно дневно дозиране. Спира се три дни преди операция.

В проучването PLATO* ticagrelor, в натоварваща доза от 180 mg и поддържаща 2 х 90 mg дневно, успява да докаже своите предимства пред clopidogrel - намалена честота на комбинираната първична крайна цел (сърдечносъдова смъртност, МІ и инсулт), а също и на общата смъртност и тромбоза в стента, без значимо повлияване на масивното кървене, но с увеличена честота на леко кървене.

Клиничната полза от приложението на ticagrelor е налице както при пациентите с проведена РСІ, така и при тези, останали на консервативно поведение. Най-често срещаният страничен ефект, свързан с приложението на медикамента, е задух, който, обаче, не е съпроводен от промяна в сърдечната или белодробната функция.

По неустановен все още механизъм високите дози Aspirin (>300 mg) намаляват ефективността на тикагрелор и по тази причина препоръчвана доза Aspirin в двойната антиагрегантна терапия с ticagrelor е 100 mg. Намалена ефективност се наблюдава също и при пациенти с ниско телесно тегло, както и при тези, които не приемат статин.

От позволените за употреба до момента перорални инхибитори на P2Y12 рецептора, ticagrelor показва най-добър профил на ефективност/безопасност, което не случайно го поставя на първо място при пациенти с ОКС с необходимост от двойна антиагрегантна терапия, според ръководството за поведение при ОКС без елевация на ST сегмента на Европейското кардиологично дружество от 2011 година (5).

Вероятно е по-добрата ефективност на ticagrelor да се дължи на обратимостта на неговото действие. Обратимото инхибиране на P2Y12 рецептора позволява редистрибуция на антагониста. Това блокира новите тромбоците в момента, в който те навлязат в циркулацията.

При необратимите блокери на P2Y12 рецептора новите тромбоцити не са инхибирани до момента на прием на нова доза от медикамента.

Един случаен (извън-прицелен) сърдечносъдов ефект на ticagrelor също би могъл да допринася за неговата повишена ефективност - медикаментът инхибира обратното захващане на аденозин от еритроцитите.

Повишената плазмена концентрация на аденозин вероятно допринася за наблюдаваната като страничен ефект кашлица, но също така е възможно да подобрява и миокардния кръвоток.

Продължителната (двегодишна) двойна антиагрегантна терапия не намалява честотата на неблагоприятните инциденти след стентиране, а напротив - може да бъде и вредна, показаха резултатите от проучването PRODIGY*.

В PRODIGY участват близо 2000 души с ОКС или стабилна ангина пекторис (САП), разпределени след имплантация на стент на шест или на 24-месечна двойна антиагрегантна терапия с Aspirin и clopidogrel.

Продължителната терапия не е намалила честотата на МАСЕ в сравнение с шестмесечния прием на двата антиагреганта, но за сметка на това значимо е увеличила честотата на кървене.

Антагонистът на тромбиновия рецептор vorapaxar е перорален антиагрегант, който блокира тромбин-медиираната тромбоцитна активация без да се намесва в тромбин-зависимото превръщане на фибриногена във фибрин (това го отличава от директните тромбинови инхибитори).

Ефектът от медикамента се изявава още на първия час след приема. Поради дългия полуживот (126-296 часа) на vorapaxar, тромбоцитната активност се връща към нормалната приблизително две-три седмици след преустановяване на приема.

Ворапаксар се изпитва в две рандомизирани клинични проучвания фаза ІІІ, които все още не на завършили. TRACER* обхваща пациенти с ОКС без елевация на ST сегмента, рандомизирани на антиагреганта или на плацебо към стандартната медикаментозна терапия. Дозата в случая е 40 mg натоварваща и поддържаща от 2.5 mg еднократно дневно.

Проследява се ефективността на vorapaxar за намаление на честотата на сърдечносъдовата смъртност, МІ, инсулт, повторни хоспитализациии и спешни реваскуларизации, както и честотата на кървене.

Второто проучване е TRA 2°P-TIMI - в него се оценяват ефектите на vorapaxar върху честота на МАСЕ при болни с установена коронарна, мозъчна или периферна атеросклероза (вторична профилактика).

Според данни от завършилите проучвания във фаза ІІ, vorapaxar показва добър профил на безопасност и тенденция към намаление на честотата на МАСЕ. Двете проучвания във фаза ІІІ, които се очаква да обхванат близо 30 000 участника, ще прецизират мястото на медикамента в антитромбоцитната терапия.

Интравенозни антиагреганти

Антагонистът на P2Y12 рецептора cangrelor е създаден чрез химична модификация на ticagrelor. Той представлява обратим венозен инхибитор на P2Y12 рецептора, достига стабилно плазмено ниво в рамките на минути от началото на приложението, а функцията на тромбоцитите се възстановява до два часа след преустановяване на инфузията.

По време на разработването на cangrelor е установен важен факт: активните метаболити на тиенопиридините (clopidogrel и prasugrel) не могат да достигнат до P2Y12 рецептора ако се прилагат успоредно с инфузията на cangrelor. Действието на тиенопиридините е нормално ако се приложат след преустановяване на интравенозната инфузия на кангрелор.

Проучването CHAMPION PCI* сравнява натоварваща доза от 600 mg clopidogrel спрямо интравенозна инфузия на cangrelor преди PCI при повече от 8 000 участници с ОКС.

Честотата на комбинираната първична крайна цел (смъртност, MI и повторна реваскуларизация) не показва значима разлика между двете групи, но значимото кървене е по-често при приложение на cangrelor.

Друго изпитване, CHAMPION PLATFORM*, сравнява cangrelor с плацебо отново при болни с ОКС и проведена PCI (като след интервенция всички пациенти приемат клопидогрел).

И тук честотата на първичната крайна цел не показва предимство за cangrelor, въпреки че две от вторичните крайни цели (тромбозата на стента и общата смъртност) са с по-ниска честота в групата с активно лечение. Отново значимите кръвоизливи са по-често срещани при приложение на cangrelor.

На базата на резултатите от тези две проучвания приложението на cangrelor на този етап не може да се препоръча, поради липса на нетна клинични полза. В момента протичат две допълнителни проучвания - BRIDGE* и CHAMPION PHOENIX*, които биха могли по-точно да определят индикациите за приложение на cangrelor.

Инхибиторите на GP IIb/IIIa рецептора се различават по своята химична структура. Abciximab е фрагмент от моноклонално антитяло, което с висок афинитет се свързва към активирания рецептор и бавно се дисоциира.

Eptifibatide и tirofiban са малки молекули, които по-лесно се дисоциират от GP IIb/IIIa рецептора и съответно тромбоцитната функция се възстановява по-бързо в сравнение с ефекта от приложението на abciximab.

Проведените наскоро клинични проучвания с блокери на P2Y12 рецептора показаха, че ползите от приложението на GP IIb/IIIa инхибитори се изявяват единствено при пациенти с ОКС, при които се провежда PCI. Освен това с развитието на по-мощни P2Y12 блокери възниква въпросът за възможното по-кратно приложение на GP IIb/IIIa антагонисти.

Проучването EARLY-ACS* подкрепя тази теза - неговите резултати показаха, че рутинното използване на eptifibatide преди PCI не намалява честотата на исхемичните инциденти, но увеличава честотата на кървенето, в сравнение със селективното използване по време на високорискова PCI.

Това е отразено и в новите препоръки на Европейското кардиологично дружество за поведение при ОКС без елевация на ST сегмента - при пациенти, които са на двойна антиагрегантна терапия, добавянето на GP ІІb/IIIa инхибитор при високорискова РСІ (повишен тропонин, видим тромб) се препоръчва тогава, когато рискът за кървене е нисък (5).

Няколко малки клинични изпитвания подкрепят идеята, че интракоронарното приложение на abciximab на фона на STEMI е безопасно, без странични ефекти и намалява големината на инфаркта.

CICERO* е проучване в четвърта фаза, което изследва интракоронарното спрямо интравенозното приложение на абциксимаб при 534 болни със STEMI. Пълна резолюция на ST сегмента е наблюдавана с еднаква честота в двете групи.

По-висока степен на миокарден блъш (myocardial blush, миокардно контрастиране) - признак на по-добро състояние на микроциркулацията, е наблюдавана при интравенозно приложение на медикамента. При такова приложение и величината на ензимния излив е по-малка.

Миокардният кръвоток, оценен по TIMI, честотата на дисталните емболизации, общата смъртност и МАСЕ до края на 30-ти ден не се различават съществено между групите. Появата на странични ефекти и хеморагичните инциденти също не показват разлика в зависимост от приложението на abciximab.

Всичко това води до заключението, че интракоронарното приложение на abciximab изглежда безопасно, докато благоприятните ефекти по отношение на миокардната реперфузия изискват по-нататъшни изследвания.

Наколко фармакодинамични проучвания показаха, че по-високата първоначална болусна доза на tirofiban (25 mcg/kg) постига по-висока степен на тромбоцитна инхибиция по време на PCI.

Единственото голямо клинично изпитване във четвърта фаза, TENACITY****, което имаше за цел да провери тази хипотеза, беше спряно преждевременно, поради оттегляне на подкрепа от спонсора.

Въпреки това няколко по-малки клинични проучвания потвърдиха фармакодинамичните данни - ревизираната доза tirofiban е по-ефективна от плацебо и показва еднаква ефикасност в сравнение с abciximab за предотвратяване на перипроцедурен MI.

Изводите за клиничната практика:

- Антиагрегантната терапия е в основата на вторичната профилактика на МАСЕ. Но приложението й трябва да съчетава предотвратяване на тромбозата със съхранение на хемостазата

- Полиморфизмът в CYP2C19 и АВСВ1 е отговорен за вариабилността на фармакодинамичните ефекти на clopidogrel

- Към момента не се препоръчва определяне на тромбоцитната активност за индивидуализиране на антиагрегантната терапия

- Съвместната употреба на clopidogrel с ППИ вероятно е безопасна. Тя трябва да се прилага при наличие на специфични индикации

- Рrasugrel е с по-мощен антитромбоцитен ефект в сравнение с clopidogrel, което прави приложението му желателно при пациенти с повишен риск за тромбоза на стента и вторични исхемични инциденти (наличие на диабет тип 2 и/или STEMI) при липса на повишен риск за кървене

- За момента ticagrelor, първият перорален обратим инхибитор на P2Y12 рецепторите, демонстрира най-силен антитромбоцитен ефект при умерено повишен риск за кървене, което го определя като антиагрегант на първи избор при широк кръг от пациенти

- Интравенозното инхибиране на P2Y12 рецептора с cangrelor изисква допълнителни проучвания

- Vorapaxar, който инхибира тромбин-медиираната тромбоцитна агрегация, показва обещаващи резултати във фаза II проучвания. В момента се провеждат две фаза III изпитвания, които ще определят мястото на медикамента в терапевтичния алгоритъм

- Abciximab, приложен интракоронарно, и tirofiban в по-висока начална болус доза, вероятно подобряват микросъдовата реперфузия при болни със STEMI

- Рутинното приложение на GP IIb/IIIa инхибитори преди PCI при пациенти с ОКС не намалява честота на исхемичните инциденти, но увеличава честота на кървенето, поради което не се препоръчва

Д-р Яна СИМОВА, д.м.

Национална кардиологична болница - София

* Акроними на клинични проучвания:

GRAVITAS - Gauging Responsiveness With a VerifyNow Assay - Impact on Thrombosis and Safety

COGENT - Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial

CURRENT-OASIS 7 - Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Reccurrent Events - Seventh Ogranization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes

TRITON-TIMI 38 - TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimazing Platelet InhibitioN with Prasugrel - Trombolysis In Myocardial Infarction

PLATO - PLATelet inhibition and patient Outcomes

PRODIGY - PROlonging Dual antiplatelet treatment after Grading stent-induced Intimal hyperplasia studY

TRACER - Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome

TRA 2°P-TIMI - Thrombon-Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events Thrombolysis in Myocardial Infarction

CHAMPION - Cangrelor Versus Standard Therapy to Achive Optimal Management of Platelet Inhibition

BRIDGE - Maintenance of Platelet Inhibition With Cangrelor After Discontinuation of Thienopyridines in Patients Undergoing Surgery

CICERO - Comparison of Intracoronary Versus Intravenous Abciximab Administration During Emergency Reperfusion of ST-Segment Elevation Myocardial Infarction

TENACITY - Tirofiban Novel Dosing vs. Abciximab with Evaluation of Clopidogrel and Inhibition of Thrombin Study

** VerifyNow е най-широко използваният тест за определяне на степента на блокада на P2Y12 рецепторите на тромбоцитната повърхност, т.е. за определяне на актуалната тромбоцитна активност при пациенти, които приемат инхибитори на P2Y12, например clopidogrel.

В България степен на тромбоцитна инхибиция се измерва на много малко места; едно от тях е Националната кардиологична болница. Използваният там тест е Multiplate - platelet function analysis. Мерните единици са aggregation units - AU. Нормата за постигната тромбоцитна активност е 0-50 AU; при стойност >45 AU тромбоцитите не са достатъчно инхибирани..

*** GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries) критерии за класифициране на тежестта на хеморагичните усложнения:

- Масивно или животозастрашаващо кървене - интракраниални кръвоизливи или кръвоизливи, нарушаващи хемодинамиката

- Умерено кървене - кървене, налагащо хемотрансфузия

- Незначимо кървене - кървене, което нито налага хемотрансфузия, нито компрометира хемодинамиката

**** За допълнителна информация за причините за спиране на проучването www.theheart.org/article/516083.do

Използвани източници:

1. Lischke S., Schneider D. Recent developements in the use of antiplatelet agents to prevent cardiovascular events. Future Cardiology 2011; 7(3):403-413 www.futuremedicine.com/doi/abs/10.2217/fca.11.8

2. Price M., Berger P., Teirstein P. et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention. JAMA. 2011;305(11):1097-1105. doi: 10.1001/jama.2011.290 http://jama.ama-assn.org/content/305/11/1097

3. Price J., Angiolillo D., Teirstein P. et al. Platelet Reactivity and Cardiovascular Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention. A Time-Dependent Analysis of the Gauging Responsiveness With a VerifyNow P2Y12 Assay: Impact on Thrombosis and Safety (GRAVITAS) Trial. Circulation 2011, 29, 2011, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.029165 http://circ.ahajournals.org:80/content/early/2011/08/25/CIRCULATIONAHA.111.029165.abstract

4. Bhatt D., Cryer B., Contant C. et al.: COGENT Investigators. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2010; 363:1909-1917 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1007964

5. Hamm C., Bassand J., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndrome in patients presenting without persistent ST segment elevation. Eur Heart J 2011, doi:10.1093/eurheartj/ehr236 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-NSTE-ACS-FT.pdf