Telmisartan има благоприятни метаболитни и антиатерогенни ефекти



01/05/2011

Aнгиотензин II тип 1 (AT1) рецепторните блокери (ARB, сартани) се прилагат често за лечение на артериална хипертония, като е установено, че те възстановяват вътреклетъчните сигнални пътища на инсулина и намаляват честота на диабет тип 2 (1, 2).

Telmisartan има уникалната способност да активира PPAR- gamma (peroxisome proliferators-activated receptor-gamma, активирани рецептори-гама на пероксизомната пролиферация) (1, 2), което води до подобряване на инсулиновата резистентност, до повишаване на циркулиращите нива на адипонектин (3) и до намаляване на високо специфичния C-реактивен протеин (hs-CRP) при хипертензивни пациенти с диабет тип 2 (ДТ2).

Aдипонектин и hs-CRP са тясно свързани с инсулиновата резистентност и развитието на атеросклероза и диабет тип 2.

Telmisartan повлиява благоприятно водещите рискови фактори за сърдечносъдово заболяване, което от своя страна е предизвикателство за лечението на хипертензивните пациенти с ДТ2.

Наблюдаваните благоприятни метаболитни ефекти на telmisartan (подобряване на инсулиновата чувствителност при пациенти с инсулин-резистентна артериална хипертония и на гликемичния контрол при болни с диабет тип 2) (5, 6) не могат да бъдат обяснени напълно с инхибирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС, RAAC).

Медикаментът се свързва с увеличаване на активността на транспортера на глюкозата в миоцитите (GLUT4) и с подобряване на усвояването на глюкозата (4) в резултат на влиянието му върху PPAR-gamma. С подобно действие се свързват инсулиновите сенситайзери, като pioglitazone, които са одобрени средства за лечение на ДТ2.

Резултатите от малко клинично проучване също потвърждават тезата за уникалния метаболитен ефект на telmisartan, сравнен с valsartan и candesartan (7).

В това изследване са участвали хипертензивни пациенти с диабет тип 2 (18 души, от които - девет мъже, на възраст 36-79 години) на терапия с valsartan (80 mg/ден, n=11) или с candesartan (8 mg/ден, n=7) за период от >6 месеца, в течение на които не е регистрирана промяна в изходните клинични или биохимични показатели.

След този период, участниците са преминали на лечение с telmisartan (40 mg/ден) в продължение на 12 седмици. От тях - 15 пациенти са получавали перорални антидиабетни средства (но не глитазони или инсулин), а останалите са били само на диета. Не е настъпила значима промяна в систолното или диастолното артериално налягане, в сравнение с предходния период, което потвърждава тезата, че метаболитните ефекти на telmisartan не се дължат на допълнително стимулиране на РААС.

Лечението с telmisartan е довело до значимо понижение на нивата на инсулина на гладно, както и до редукция на плазмената глюкоза на гладно и на гликирания хемоглобин (HbA1c), макар и несигнификантно. Освен това е наблюдавана значима редукция на нивата на серумните триглицериди и леко подобрение на общия и HDL-холестерола.

Серумният адипонектин се е повишил значимо, а нивата на hs-CRP са се понижили сигнификантно, като между промените в двата показателя е установена обратна корелация (r=-0.53, р<0.01). Не са наблюдавани отоци или промяна в телесното тегло.

Telmisartan показва допълнителни благоприятни ефекти върху инсулиновата чувствителност и антиатерогенни свойства, които вероятно се осъществяват посредством влиянието му върху PPAR-гама.

Поради това, този медикамент може да бъде от полза не само за контрол на артериалното налягане, но и за намаляване на риска за поява на диабет тип 2 при хора с метаболитни нарушения, както и за подобряване на метаболитния контрол при пациенти с изявен ДТ2.

Метаболитният синдром е чест прекурсор на сърдечносъдово заболяване и диабет тип 2. Нарушението се характеризира с инсулинова резистентност, дислипидемия и повишено артериално налягане. Мутации в PPAR-гама се свързват с появата на метаболитен синдром при хората, както и лекарства, които активират PPAR-гама, са ефективни за превенция и лечение на диабет тип 2 поради директното им действие върху инсулиновата резистентност.

Telmisartan - структурно уникален ангиотензин II рецепторен антагонист, който се прилага успешно за лечение на артериална хипертония, може да действа като частичен агонист на PPAR гама.

Най-вероятно той повлиява експресията на гените за PPAR-гама, участващи във въглехидратния и липидния метаболизъм, и това води до понижение на серумните нива на глюкозата, инсулина и триглицеридите.

Нито един друг от другите ангиотензин II рецепторни антагонисти, регистрирани за лечение на артериална хипертония, не е способен да активира PPAR-гама в изследвания, в които са използвани обичайните фармакологични дози за постигане на оптимален антихипертензивен ефект.

За разлика от останалите групи антихипертензивни или от антидиабетните средства, лекарствени молекули, които едновременно блокират ангиотензин ІІ рецептора и активират PPAR-гама имат потенциала да повлияват както хемодинамичните, така и биохимичните компоненти на метаболитния синдром.

Подобни молекули могат да осигуряват уникални възможности за превенция и лечение на сърдечносъдовото заболяване при хипертензивни пациенти с метаболитен синдром и/или с диабет тип 2, а това са двете популации, които имат най-висок сърдечносъдов риск.

Telmisartan активира PPAR-гама в допълнение на типичното му действие като ангиотензин-рецепторен блокер. В експериментално изследване при мишки е тествана хипотезата дали този медикамент може да намалява резистентността на мезентериалните артерии - ефект, който се дължи на повишена продукция на азотен окис (NO) посредством зависимото от PPAR-гама увеличение на експресията и активността на ендотелната NO синтаза (eNOS), ензимът, който води до продукция на NO (8).

Резултатите показват, че telmisartan-индуцираното инхибиране на вазоконстрикцията на резистентните артерии се осъществява посредством влиянието на PPAR-гама върху експресията на eNOS, като този ефект е независим от блокадата на AТ1 рецепторите (не е наблюдаван при losartan, olmesartan и irbesartan).

В друго клинично проучване (рандомизирано, двойно-сляпо и кръстосано) са участвали 12 пациенти с нарушена плазмена глюкоза на гладно, които са получавали лечение с telmisartan (160 mg/ден) или плацебо за период от три седмици и vice versa след очистващ период от две седмици (9).

В края на всеки етап е провеждан хиперинсулинемичен еугликемичен кламп (HEC) заедно с индиректна калориметрия. По време на HEC (0, 30 и 120 min) са измервани плазмените нива на адипокините (0 и 30 min).

Лечението с telmisartan е постигнало значимо понижение на плазмената глюкоза на гладно в сравнение с плацебо. След терапията с медикамента е установено също така повишение на изходните нива на лептин, на инсулин-стимулираната плазмена концентрация на адипонектин (p<0.05) и на резистин (p<0.001) на фона на понижение на нивата на TNF-алфа (р<0.05). След приложението на telmisartan наблюдавано повишение на експресията на резистин, но не и на останалите оценявани адипокинини по време на HEC.

Промените в плазмените нива на адипокинините могат да обяснят различните метаболитни и плейотропни ефекти на този ARB при метаболитен синдром.

В проучване е тествана и хипотезата дали telmisartan намалява адипогенезата in vitro в преадипоцитите и наддаването на тегло in vivо, активирайки PPAR-гама зависимите механизми на липолиза в различни тъкани (10). Резултатите показват, че медикаментът увеличава значимо експресията на PPAR-гама in vitro, като този ефект е зависим от времето и от дозата, като подобно влияние не е наблюдавано нито при candesartan, нито при losartan.

In vivo, дългосрочното приложение на telmisartan е довело до сигнификантно намаление на висцералната адипозна тъкан при див тип мишки, поставени на диета с високо съдържание на мазнини, и плъхове-модели на хипертония, но не и при мишки с генно заличаване на PPAR-гама. Приемът на медикамента не е бил свързан с влияние върху хранителния внос.

Telmisartan (Micardis®, Boehringer Ingelheim) е с добър профил на ефективност и безопасност, показват обобщените данни от клинични проучвания върху повече от 50 000 хипертензивни пациенти, продължили общо над 34.5 милиона пациенто-години.

Ползите от този ангиотензин-рецепторен блокер при пациенти с висок сърдечносъдов риск са доказани в дългосрочното изследване ONTARGET, в което telmisartan постига еквивалентен ефект с ACE инхибитора ramipril („златен стандарт” за сърдечносъдова протекция) при пациенти със съдово заболяване или с диабет и висок сърдечносъдов риск.

Двата инхибитора на РААС са равностойни за намаляване на сърдечносъдовата смъртност и честотата на миокарден инфаркт, инсулт и хоспитализации по повод на застойна сърдечна недостатъчност, при по-добър профил на поносимост на telmisartan (по-ниска честота на кашлица и ангионевротичен едем) (11).

Micardis бе одобрен от Европейската лекарствена агенция (EMA) за намаление на сърдечносъдовата заболеваемост при болни с повишен сърдечносъдов риск - изявено сърдечносъдово заболяване (исхемична болест на сърцето или перифернa съдовa болест) или диабет тип 2 с установено увреждане на таргетни органи.

Telmisartan е първият представител на групата на ангиотензин рецепторните блокери (ARB), за който е доказано, че осигурява сърдечносъдова протекция при пациенти с висок сърдечносъдов риск. Този ARB може да профилактира едно от пет сериозни сърдечносъдови събития.

Micardis е ефективно средство за антихипертензивна терапия при болни със съдово заболяване или с диабет тип 2 и висок сърдечносъдов риск, които имат непоносимост към стандартното лечение с инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (около 20% от всички пациенти), показаха резултатите от проучването TRANSCEND (12).

При хипертензивни пациенти с диабет тип 2 и изявена нефропатия, telmisartan намалява в значимо по-голяма степен протеинурията от losartan, въпреки сходното понижаване на артериалното налягане, постигано от двата ARB, показаха резултатите от клиничното проучване AMADEO (13).

Д-р Диляна ЯНКОВА

Акроними на клинични проучвания:

AMADEO - telMisartan versus losArtan in hypertensive type 2 DiabEtic patients with Overt nephropathy

ONTARGET - ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial

TRANSCEND - Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease

Използвани източници:

1. Benson S., Pershadsingh H., Ho C et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARg-modulating activity. Hypertension 2004, 43:993-1002 http://hyper.ahajournals.org

2. Schupp M., Janke J., Clasen R. et al. Angiotensin type 1 receptor blockers induce peroxisome proliferators-activated receptor-gamma activity. Circulation 2004, 109:2054-2057 http://circ.ahajournals.org

3. Yamauchi T., Kamon J., Waki Y., Terauchi Y. et al. The fat-derived hormone adiponectin reserves insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 2001, 7:941-946 www.nature.com/nm/index.html

4. Fujimoto M., Masuzaki H., Tanaka T. et al. An angiotensin II AT1 receptor antagonist, telmisartan augments glucose uptake and GLUT4 protein expression in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett 2004, 576:492–497 www.febsletters.org

5. Pershadsingh H., Kurts T. Insulin-sensitizing effects of telmisartan: implication for treating insulin-resistant hypertension and cardiovascular disease (Letter). Diabetes Care 2004, 27:1015 http://care.diabetesjournals.org

6. Honji S., Nishi Y., Wada Y., Hamamoto Y., Koshiyama H. Possible beneficial effect of telmisartan on glycemic control in diabetic subjects (Letter). Diabetes Care 2005, 28:498

7. Miura Y., Yamamoto N., Tsunekawa S. et al. Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes. Metabolic and antiatherogenic consequences .Diabetes Care 2005, 28 (3): 757-758

8. Yuen C., Wong W., Tian X.et al. Telmisartan inhibits vasoconstriction via PPARy-dependent expression and activation of endothelial nitric oxide synthase. Cardiovasc Res 2011, 90 (1): 122-129 http://cardiovascres.oxfordjournals.org

9. Whol P., Krusinova E., Hill M. et al. Effect of telmisartan on selected adipokines, insulin sensitivity, and substrate utilization during insulin-stimulated conditions in patients with metabolic syndrome and impaired fasting glucose. European Journal of Endocrinology 2010, 163 (4): 573-583 www.eje-online.org

10. He H., Yang D., Ma L. et al. Telmisartan prevents weight gain and obesity through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-delta-dependent pathways. Hypertension 2010;55:869

11. Yusuf S., Teo K., Pogue J. et al for the ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008: 358:1547-1559 www.nejm.org

12. Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators, Yusuf S., Teo K., Anderson C. et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008, 27;372:1174-83. Erratum in: Lancet 2008, 372:1384 www.thelancet.com

13. Bakris G. et al. Comparative long term effects of two AT1 receptor blockers on proteinuria in patients with type-2 diabetes and overt nephropathy and hypertension: results of the AMADEO trial. Presented at the Annual Meeting of the American Society of Hypertension 2007