Бета-блокерите в терапията на артериалната хипертония

Бета-блокерите са средства на първи избор при пациенти с артериална хипертония (АХ), които имат исхемична болест на сърцето (стенокардия, преживян миокарден инфаркт) или хронична сърдечна недостатъчност (СН), като при СН са показани bisoprolol, carvedilol, metoprolol succinate с удължено освобождаване и nebivolol (данни от клиничните проучвания CIBIS-II, COPERNICUS, MERIT-HF и SENIORS)

Класификацията на адренорецепторите на Raymond Ahlquist през 1948 не само, че е голямо научно събитие, но осигурява основата за развитието на адренергичните рецепторни блокери (бета-блокерите)…

Няма друг клас антихипертензивни медикаменти с толкова разнообразна и продължителна клинична история като бета-блокерите (ВВ). Те са изследвани като антистенокардни и антихипертезивни средства, но първоначално синтезираните медикаменти са имали значими нежелани странични ефекти, което е ограничило тяхното приложение до въвеждането през 1964 година в клиничната практика на propranolol (1). Той е синтезиран от James Black, който получава Нобелова награда за откритието си.

Още през 1965 е установено, че приемът на propranolol от пациенти след миокарден инфаркт намалява значително смъртността.

Бета-блокерите са най-ефективни при млади пациенти (особено тези с хиперкинетична циркулация); наличие на съпътстващи заболявания (исхемична болест на сърцето със или без преживян миокарден инфаркт) или когато се прилагат в комбинация с диуретик.

Ефективността на ВВ в лечението на артериалната хипертония (АХ) е признато през 1984 година, когато те са включени в американските стандарти като вариант за първоначална терапия на заболяването (проучването Veteran Administration Cooperative Study установи, че ВВ са по-ефективни като монотерапия при европеидната раса, а тиазидните диуретици - при негроидната).

След откриването на предимствата на ВВ без вътрешна симпатомиметична активност (ISA, частичен агонизъм - антагонизъм и агонизъм към адренорецепторите), представители на тази група антихипертензивни медикаменти се превърнаха в терапия на първи избор за вторична превенция на миокарден инфаркт (МИ) съгласно национални и международни стандарти за лечение на АХ.

Впоследствие бяха публикувани проучвания и мета-анализи, които поставиха под въпрос ефективността на ВВ (главно atenolol, в проучването ASCOT-BPLA) за лечение на неусложнена есенциална (първична) АХ.

Тези данни доведоха до отлив от „класическите” бета-блокери (atenolol) като първа и втора линия антихипертензивна терапия на неусложнена АХ и до замяната им с по-новите вазодилататорни ВВ като carvedilol и nebivolol.

Високоселективният бета-1 адренергичен блокер bisoprolol също притежава някои допълнителни предимства за лечение на АХ, като по-добър контрол на АН в ранните сутрешни часове (намалява катехоламиновите нива) или добра ефективност при предизвикана от физическо усилие АХ.

Редица експерти продължават да подкрепят ролята на ВВ за първоначално лечение на АХ, което е застъпено и в препоръките на ESH (2009) и JNC7 (2004) (2, 3).

Ефекти на ВВ върху хемодинамиката

Известно е, че в повечето случаи АХ се дължи на повишено периферно съдово съпротивление (ПСС), отколкото на увеличен сърдечен дебит.

Експерименти и клинични изследвания показаха, че ВВ намаляват съдовото съпротивление в едни зони на организма (бъбречен кръвоток), а го увеличават в други (скелетна мускулатура).

Успоредно с понижението на АН, бета-блокерите намаляват сърдечната честота и миокардния контрактилитет (а оттам и кислородната консумация), което определя ролята на тази група медикаменти в лечението на исхемичната болест на сърцето (ИБС) и на стенокардията.

Предимства на ВВ

Още ранните проучвания с бета-блокери показват тяхната ефективност и безопасност при продължително намаление на АН. Първоначалният фокус на тяхното приложение е бил лечение на АХ с хипердинамична бета-адренергична циркулация. Тази група болни са предимно в млада и средна възраст и освен повишено АН имат увеличени сърдечна честота, миокарден контрактилитет и сърдечен дебит.

С натрупването на клиничен опит е установено, че и други групи пациенти с АХ имат полза от терапията с ВВ. Открива се, че антихипертензивните ефекти на ВВ се засилват при комбинирането им с диуретици (комбинацията с тиазидни диуретици трябва да се избягва при метаболитен синдром) или други понижаващи АН средства.

Към болните, които се повлияват ефективно от комбинираната терапия с ВВ, спадат тези с атеросклеротична оклузивна коронарна болест със стенокардия, мигренозно главоболие, глаукома, сърдечносъдови симптоми, свързани с хипертироидизъм…

Сравнително проучване установи, че трите ВВ - metoprolol, atenolol и propranolol, подобряват двегодишната преживаемост след остър МИ в сравнение с липсата на подобна терапия (13-15% спрямо съответно 23.9% смъртност), като metoprolol и atenolol намаляват сходно смъртността (13.5 и 13.4%), а propranolol е малко по-неефективен (15.9%) (4).

Продължителният прием на ВВ е свързан с превенция на повторен МИ след острата фаза на МИ, предпазване на сърцето от увреждане след МИ, както и с контрол на тахиаритмиите при предсърдно мъждене.

ВВ намаляват смъртността почти наполовина при пациенти със СН и запазена фракция на изтласкване на лявата камера (ЛКФИ), показаха резултатите от проучване, публикувани в European Journal of Heart Failurе (5). Ефективността е дозо-зависима, но нейният механизъм остава неустановен.

Първичните механизми за ползите от ВВ при СН с намалена или със запазена ФИ са различни, предполагат авторите. Те подчертават, че тези данни трябва да бъдат потвърдени от големи проспективни контролирани клинични изследвания, като например намиращото се в ход Japanese Diastolic Heart Failure Study (6).

Повечето от пациентите със СН и запазена ЛКФИ имат диастолна дисфункция (диастолна СН). Като цяло, попадащите в тази категория болни, са по-възрастни, по-често са жени, и по-често имат АХ, в сравнение със случаите на СН и систолна дисфункция (намалена ЛКФИ).

ВВ, заедно с ACE инхибиторите и ARB, са първа линия терапия при пациенти със СН и левокамерна систолна дисфункция, независимо от причините. Терапията с BB води до подобряване на систолната функция и увеличаване на ФИ на лявата камера с 5 до 10%, както и до облекчаване на симптомите (7).

В рандомизирани клинични проучвания, добавянето на bisoprolol, carvedilol или metoprolol succinate CR/XL (с контролирано или с удължено освобождаване) към терапията на СН с АСЕ инхибитор или диуретик намалява броя на хоспитализациите и на причинената от СН смъртност с 34%.

Пациенти, хоспитализирани с декомпенсирана СН, при които не е започнато лечение с BB, трябва да се включат в терапията след овладяване на симптомите на СН, преди изписването от болницата. Дългосрочната терапия с BB не трябва да бъде преустановявана по време на епизодите на декомпенсация на СН, освен ако няма признаци на тежка системна хипоперфузия.

Има убедителни доказателства, че ВВ удължават преживяемостта при болните със СН и намалена ФИ, но само две предишни проучвания са проследили тяхната ефективност при популации със СН и запазена ФИ – едното от тях, EuroHeart Failure Survey, е краткосрочно наблюдение (тримесечно), а другото е малко рандомизирано контролирано изследване на propranolol, публикувано през 1997.

Информацията от рандомизирани контролирани или кохортни изследвания при пациенти със СН и запазена ФИ е много важна, тъй като тези случаи са често срещани в клиничната практика от една страна, а от друга страна – липсват доказателствено-базирани препоръки за поведение при подобна популация болни.

Периоперативното профилактично приложение на BB подобрява преживяемостта при пациенти със сърдечносъдов риск, като намалява почти наполовина смъртността до 30-ия ден и през първата година, показаха резултатите от анализ на голяма болнични база данни, представени през 2009 на годишния конгрес на American Society of Anesthesiologists (8).

В анализа са включени данните от всички оперативни процедури (38 779) за периода 1996-2008, проведени при пациенти (средна възраст 63 години) със сърдечносъдов риск (наличие на коронарна или периферна съдова болест, или на повече от два стандартни рискови фактора).

Използваната терапия за намаляване на периоперативния сърдечен риск е включвала стандартни дози ВВ (най-често atenolol и metoprolol), както и други мерки с доказан ефект за подобрение на крайния изход при пациентите.

Резултатите показват, че продължителният прием на ВВ намалява сигнификантно смъртността до 30-ия ден и през първата година (р<0.05), докато преустановяването на лечението при болни на терапия с ВВ увеличава почти четири пъти смъртността до 30-ия ден и два пъти до края на първата година (р<0.0001).

Пациентите, на които се налага оперативно лечение и имат повишен сърдечносъдов риск, трябва да получават профилактична терапия с ВВ, е заключението на авторите.

През 2009, Law и сътр. извършват мета-анализ на 147 рандомизирани контролирани проучвания, проведени през периода 1966-2007 (над четири десетилетия) и обхванали близо половин милион пациенти (464 000 души) без установено съдово заболяване и случаи с анамнеза за исхемична болест на сърцето или инсулт, за ефектите на различните групи антихипертензивни медикаменти по отношение на сърдечносъдовата превенция (9).

Резултатите показват, че лечението с ВВ осигурява допълнителна протекция (извън ползите от понижаването на АН) за намаляване на риска за сърдечносъдови инциденти при пациенти с анамнеза за исхемична болест на сърцето през първите две години след прекаран МИ (намаление с 29% при лечение с ВВ спрямо редукция с 15% при терапия с други антихипертензивни средства, р<0.001).

След втората година ползите от ВВ са били сходни с тези на останалите класове медикаменти.

Противоречия в приложението на ВВ

През 2004, British Hypertension Society публикува становище, че различните класове антихипертензивни медикаменти могат да варират по отношение на ефективността им в зависимост от различните характеристики на пациентите (например възраст).

Макар и да не е подкрепено от други национални или международни указания, те залегнаха в стандартите на NICE от 2006. Според тях, ВВ вече не се препоръчват като рутинна първоначална терапия при болни с неусложнена АХ (10).

Стандартите на NICE препоръчват ВВ да се прилагат при:

- млади пациенти

- болни с хипердинамична бета-адренергична циркулация

- жени в детеродна възраст

- хора, които не толерират АСЕ инхибитори.

От друга страна, експертите не съветват преустановяването на приема на ВВ при пациенти, които имат добър контрол върху АН (<140/90 mmHg).

Според NICE, при неуспех от терапията с ВВ, е необходимо заместването им с друг антихипертензивен медикамент, като спирането на ВВ трябва да се извърши постепенно. ВВ не трябва да се спира в случаи на ефективен контрол на АН, при терапия на симптоматична стенокардия или при вторична превенция на МИ.

ВВ при възрастни пациенти. Противоречивите становища доведоха до извода, че препоръките ВВ да не се прилагат като първоначална антихипертензивна терапия трябва да се отнасят само до пациенти >60 годишна възраст. Това е базирано на факта, че голяма част от мета-анализите включват предимно болни >60 години и в по-малка степен – пациенти в млада и средна възраст.

ВВ не трябва да се спират при АХ, когато те се прилагат за вторична превенция на съпътстващо сърдечносъдово (МИ, СН, стенокардия, тахиаритмии) или друго клинично състояние (мигрена, глаукома). При необходимост, прекратяването на терапията с ВВ трябва да се извърши постепенно и с избор на подходящ заместващ медикамент.

Захарен диабет. Друг проблем при продължителния прием на ВВ е развитието на „диабет”. От особена важност е да не се бърза с поставянето на тази диагноза, тъй като повечето проучвания, установили хипергликемия при терапия с ВВ, не са били с дизайн да определят честотата на новодиагностициран диабет, а по-скоро са регистрирали случаи на хипергликемия с неизвестна давност при част от изследваните.

Наскоро бе въведен терминът „дисгликемия” (нарушение във въглехидратния метаболизъм и енергийната продукция) като показател за сърдечносъдовия риск в общата популация.

Трябва да се има предвид, че предпочитан лабораторен показател за диагнозата на диабет е гликираният хемоглобин (HbA1с), a не стойностите на плазмената глюкоза. Поради това, не трябва да се вземат прибързани решения за прекратяване на лечението с ВВ поради съмнения за развитие на „диабет”.

ВВ са от особена полза в терапията на исхемичната болест на сърцето със стенокардна симптоматика.

Намаляването на АН и сърдечната честота са свързани с понижение на кислородните нужди на миокарда.

Наскоро в клиничната практика за лечение на АХ бяха въведени два вазодилататорни ВВ (carvedilol и nebivolol) (11). Те са подходящи за лечение на неусложнена есенциална (първична) АХ. Показани са и за лечение на СН, но все още не одобрени за превенция на повторен МИ за разлика от metoprolol succinate с контролирано или удължено освобождаване.

ВВ в терапията на АХ, според ESH 2009:

- резултатите от големи мета-анализи потвърдиха ефективността за намаляване на АН при АХ на петте основни класа антихипертензивни медикаменти: ВВ, диуретици, АСЕ инхибитори, CCB и ARB - те могат да се използват като начална антихипертензивна терапия и като поддържащо лечение

- общоприето е, че основните класове антихипертензивни медикаменти се различават по протективния им ефект както по отношение на глобалния сърдечносъдов риск, така и за специфични сърдечносъдови събития, като инсулт и МИ

- всеки клас антихипертензивни средства има специфични предимства и противопоказания при определени клинични ситуации; изборът на конкретен медикамент трябва да се базира на наличните клинични данни и на индивидуалните особености на пациента (възраст, придружаваща патология)

- ВВ са ефективни за лечение на АХ, ИБС (стенокардия), остър МИ, за вторична превенция на МИ, аритмии (включително превенция на внезапна сърдечна смърт) и хронична СН ФК ІІ-ІV по NYHA (ЛКФИ<40% или при МИ и СН, или при левокамерна дисфункция със или без СН - същото ниво на препоръка като AСЕ инхибиторите, като за това показание в Европа са одобрени четири ВВ - bisoprolol, carvedilol, metoprolol succinate с контролирано или удължено освобождаване и nebivolol)

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

Използвани източници:

1. Frolich E. Role of beta-adrenergic receptor blocking agents in hypertensive diseases: personal thoughts as the controversy persists Ther Adv Cardiovasc Dis 2009; 3 (6): 455-464 http://tak.sagepub.com

2. JNC7 Prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/jnc7full.pdf

3. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document www.eshonline.org

4. Gottlieb S., McCarter R. Comparative effects of three beta-blockers (atenolol, metoprolol, and propranolol) on survival after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2001; 87:823-26 www.ajconline.org

5. Dobre D., van Veldhuisen D., DeJongste M. et al. Prescription of beta blockers in patients with advanced heart failure and preserved left ventricular ejection fraction. Clinical Implications and Survival Eur J Heart Fail 2007, 9 (3): 980-986 www.sciencedirect.com/science/journal/13889842

6. Hori M., Kitabatake A., Tsutsui H. et al. Rationale and design of a randomized trial to assess the effects of beta-blocker in diastolic heart failure: Japanese Diastolic Heart Failure Study (J-DHF) J Card Fail 2005; 11: 542-547 www.sciencedirect.com/science/journal/10719164

7. McMurray J. Systolic heart failure NEJM 2010; 362: 228-238 www.nejm.content.org

8. American Society of Anesthesiologists (ASA) 2009 Annual Meeting: Abstract A705. Presented October 19, 2009 www.asahq.org

9. Law M., Morris J., Wald N. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomized trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338:b1665 www.bmj.com

10. NICE 2006 Management of hypertension in adults in primary care www.nice.org.uk/nicemedia/live/10986/30112/30112.doc

11. Manrique C., Giles T., Ferdinand K., Sowers J. Realities of newer beta-blockers for the management of hypertension. J Clin Hypertens. 2009;11(7):369-375 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1751-7176.2009.00140.x/pdf