Антихипертензивната терапия с trandolapril/verapamil има благоприятни ефекти върху глюкозната хомеостаза



01/05/2011

Антихипертензивната терапия с trandolapril/verapamil е ефикасна, с благоприятни ефекти върху гликемичния контрол и върху бъбречната функция, както при пациентите с диабет тип 2 (ДТ2), така и при тези без метаболитното нарушение, показаха резултатите от поредица от клинични проучвания.

Комбиниранoто антихипертензивно лечение с trandolapril/verapamil осигурява по-ефективен контрол на артериалното налягане, отколкото монотерапията с verapamil или с trandolapril, и е с изразен ренопротективен ефект, на фона на приемлив профил на поносимост, показаха резултатите от мета-анализ на 12 рандомизирани проучвания от базите данни PubMed, EMBASE и Cochrane Library (1).

Данните от клиничните изпитвания показват, че:

- В сравнение с лечението само с trandolapril, комбинираната терапия води до по-изразено понижение на диастолното артериално налягане (АН) и до по-голямо намаление на албуминурията. Не е установена разлика в редукцията на систолното налягане или на протеинурията

- Съпоставенa с приема на verapamil, двойната антихипертензивна терапия с verapamil/trandolapril е асоциирана с по-голямо понижение на систолното, на диастолното АН, на протеинурията и на албуминурията

- Честотата на нежеланите ефекти е сходна между групите на монотерапия и на комбинирано лечение

Резултатите от проучването INVEST (INternational VErapamil SR/trandolapril Study) показаха, че приемът на verapamil със забавено освобождаване (SR), заедно с trandolapril, е също толкова ефективно, колкото и лечението с atenolol и trandolapril за намаление на честотата на нефатален миокарден инфаркт (МИ) или нефатален инсулт при пациенти с хипертония и исхемична болест на сърцето (ИБС) (2).

INVEST е проспективно, отворено, рандомизирано проучване, включващо 22 576 болни от 15 държави на възраст =/>50 години (средна възраст 66 години), 52% от тях жени.

Всички са с артериална хипертония (АХ) и с придружаваща ИБС, както и с един или повече рискови фактори - диабет (27%), дислипидемия (53%), анамнеза за тютюнопушене (46%); почти 80% са били с наднормено тегло, а от тях - една трета са имали затлъстяване. Те са разпределени в две терапевтични групи и са проследени за 2.7 години.

Участниците от групата с базирана на блокер на калциевите канали (CCB) стратегия са лекувани с verapamil, a при необходимост към него са добавяни trandolapril, hydrochlorothiazide (HCTZ), или и двата медикамента.

Болните в групата на терапия, която не се базира на CCB, са получавали atenolol самостоятелно или в комбинация само с HCTZ, или заедно с HCTZ и с trandolapril.

Първичният показател за ефективност е смъртността от всякаква причина, нефатален инсулт или нефатален МИ. Вторичните показатели включват: сърдечносъдова смъртност, нефатален и фатален инсулт, нефатален и фатален МИ, честота на ангинозната симптоматика, контрол на артериалното налягане и субективното чувство на пациентите за тяхното състояние.

Процентът на пациентите, постигнали контрол на АН на 24-ия месец, е бил сходен между двете групи, без статитически значима разлика. Не са установени сигнификантни различия нито по отношение на първичния, нито по отношение на вторичните показатели за ефективност.

При участниците от групата с базирана на CCB терапевтична стратегия е настъпило статистически значимо намаление (с 12 до 13%) на честотата на новодиагностициран диабет, в сравнение с болните, лекувани с atenolol.

Освен добрата терапевтична ефективност, комбинацията verapamil/trandolparil има благоприятно действие върху хемодинамиката, възпалението и метаболизма на глюкозата (3).

Хемодинамичният ефект на комбинацията ACEI/CCB е периферна вазодилатация без задръжка на соли и вода, с понижение на периферното съдово съпротивление и с подобрение на левокамерната функция.

Противовъзпалителни ефекти. Както ACEI, така и CCB, имат антиинфламаторен ефект, вероятно поради понижение на нивата на някои от медиаторите на възпалението.

Rubio-Guerra и сътр. установиха, че фиксираната комбинация на trandolapril с verapamil води до по-изразено понижение на VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecules – съдови aдхезионни молекули, участващи в патогенезата на диабетната макро- и микроангиопатия), отколкото терапията само с trandolapril при пациенти с ДТ2 и АХ (4).

Тъй като тези субстанции участват в механизмите на увреждане на таргетните органи при диабет и хипертония, е възможно органната протекция да не е свързана с антихипертензивния ефект.

Метаболитни ефекти. Проучването STAR (Study of Trandolapril-Verapamil SR And Insulin Resistance), включващо 240 пациенти с нарушен глюкозен толеранс, нормална бъбречна функция и хипертония, проследени за една година, показа, че приемът на trandolapril/verapamil е асоцииран с понижение на риска за поява на диабет, в сравнение с лечението с losartan/hydrochlorothiazide (5).

STAR-LET (STAR Long-Term Extension Trial) e продължение на STAR, в което на пациентите, лекувани преди това с losartan/hydrochlothiazide, е проведена терапия с trandolapril/verapamil.

Данните показват, че приемът на ACEI/CCB е довел до намаление наполовина на случаите на новооткрит ДТ2, възникнал на фона на терапия с losartan/hydrochlorthiazide.

Резултатите от тези две проучвания се отдават на приема на hydrochlorothiazide и на персистирането на неговите диабетогенни ефекти въпреки инхибицията на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) с losartan.

Пациентите с ДТ2 и с нормални стойности на АН, лекувани с комбинацията trandolapril/verapamil (с цел бъбречна протекция), имат по-добър гликемичен контрол на шестия месец от началото на терапията, отколкото болните, приемащи само trandolapril.

Това дава основание да се предположи, че фиксираната комбинация trandolapril/verapamil има благоприятен ефект върху стойностите на кръвната глюкоза, който е независим от хипотензивното действие.

Лечението с trandolapril/verapamil води до по-голямо понижение на стойностите на резистина, отколкото терапията само с trandolapril. Резистинът е адипоцитокин, който антагонизира ефектите на инсулина върху глюкозния метаболизъм и допринася за развитието на диабет.

Предполага се, че това поне отчасти обяснява благоприятните метаболитни ефекти на лекарствената комбинация, но са необходими по-нататъшни проучвания.

Нефропротективно действие. BENEDICT e първото проучване, което демонстрира, че появата на микроалбуминурия при пациенти с АХ и ДТ2 може да бъде значимо редуцирана чрез комбинирана антихипертензивна терапия с trandolapril/verapamil (6).

Участниците са 1204 болни на средна възраст 40 години с: АХ, ДТ2 с давност не повече от 25 години, нормоалбуминурия - екскреция на албумин в урината <20 mcg/min, установена в поне две от три проби първа сутрешна (стерилна) урина; серумен креатинин <132 mcmol/l; нива на HbA1c<6.5%.

Артериалната хипертония е дефинирана като стойности на АН >130/80 mmHg. Във всяка от сравняваните групи при необходимост са включвани допълнителни антихипертензивни медикаменти, с цел достигане на таргетните стойности на АН. Диагнозата на диабета е според критериите на СЗО.

Основният показател за ефективност в BENEDICT e появата на микроалбуминурия, дефинирана като албуминурия =/>20 mcg/min в поне две от три последователни проби първа сутрешна урина, като този резултат е потвърден отново след два месеца.

Резултатите от BENEDICТ доказват, че при пациенти с хипертония, ДТ2 и изходна нормоалбуминурия лечението с комбинацията trandolapril/verapamil понижава риска за поява на микроалбуминурия с 61%, в сравнение с плацебо и забавя прогресията на бъбречното увреждане, и достигането до терминална бъбречна недостатъчност.

През 3.6-годишния период на проследяване, персистираща микроалбуминурия се установява при 5.7% от лекуваните с trandolapril/verapamil и при 10% oт участниците в плацебо групата, при сходни стойности на артериалното налягане.

Това показва, че при пациенти с артериална хипертония и нормоалбуминурия благоприятният ефект на trandolapril/verapamil за значимо понижение на риска за МИА е независим от хипотензивното му действие.

Д-р Зорница ВАСИЛЕВА

Използвани източници:

1. Zou Z., Xu F., Wang L. et al. Antihypertensive and renoprotective effects of trandolapril/verapamil combination: a meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Human Hypertension 2011 doi:10.1038/jhh.2010.60 www.nature.com/jhh

2. Pepine C., Handberg-Thurmond E., Marks R. et al. Rationale and design of the International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): an Internet-based randomized trial in coronary artery disease patients with hypertension. J Am Coll Cardiol.;32:1228-1237 http://content.onlinejacc.org

3. Rubio-Guerra1 A., Castro-Serna D., Barrera C. et al. Current concepts in combination therapy for the treatment of hypertension: combined calcium channel blockers and RAAS inhibitors. Integrated Blood Pressure Control;2 55–62 www.dovepress.com

4. Rubio-Guerra A., Vargas-Robles H., Vargas-Ayala G. et al. The effect of trandolapril and its fixeddose combination with verapamil on circulating adhesion molecules levels in hypertensive patients with type 2 diabetes. Clin Exp Hypertens;30:682–688 www.ncbi.nlm.nih.gov

5. Bakris G., Molitch M., Hewkin A. et al. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care;29:2592–2597 http://care.diabetesjournals.org

6. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med; 351:1941-1951 www.nejm.org