Спешна антихипертензивна терапия



01/10/2010
Стандартното поведение при хипертонична криза включва прием в интензивно отделение, продължително мониториране на АН и парентерално приложение на антихипертензивни медикаменти. Артериалната хипертония е глобален проблем, който засяга над един милиард души по света. В развитите страни около 60% от населението над 18-годишна възраст е с прехипертония или хипертония, според данни на JNC-7*. Резултатите от Framingham Heart Study сочат, че хората, които са нормотензивни на 55 години имат 90% риск да развият хипертония до края на живота си (1). Спешните хипертензивни състояния са свързани с крайно органно увреждане, което не винаги съответства на степента на повишение на артериалното налягане (АН). Те се развиват при рязко повишение на АН >180/120 mmHg и наличие на прогресивна органна патология (неврологични промени, хипертензивна енцефалопатия, инсулт, вътремозъчен кръвоизлив, миокардна исхемия или инфаркт, остра левокамерна дисфункция, остър белодробен оток, аортна дисекация, бъбречна недостатъчност или еклампсия). Още от средата на миналия век е установено, че около 1% от болните с артериална хипертония (АХ) могат да развият хипертонична криза. Изследване в спешно отделение показа, че хипертензивните кризи са над 27% от всички спешно приети пациенти, като 77% от болните са били с анамнеза за АХ. Проучване върху 100 случаи на хоспитализация по повод хипертонична криза установи, че средната възраст на пациентите е 52 години (22-87 години), от които 66% са мъже. Според указанията на JNC-7, цел на терапията при хипертонична криза е да се понижи средното АН с 20-25% за около 60 min, като се избягва бързото или значимо намаление на АН, което може да доведе до ятрогенна бъбречна, мозъчна или коронарна исхемия. Тази препоръка е базирана на способността на организма за авторегулация на тъканната перфузия на мозъка, сърцето и бъбреците с 20-25% по време на тежка хипертония. При стабилен пациент, систолното АН може да се намали до 160 mmHg, а диастолното – до 100-110 mmHg за период от 2-6 часа. Постепенното намаление до достигане до „нормалните” за пациента стойности на АН се извършва за 24-48 часа при мониториране за белези и симптоми на органна исхемия, за което се прилагат различни класове медикаменти. Избор на интравенозен антихипертензивен медикамент Цел на спешната антихипертензивна терпия е бързо понижение на АН при болни с непосредствен риск за крайно органно увреждане. Това понижение трябва да е контролирано и предвидимо, като се оценят рисковете за потенциални нежелани странични реакции. При избора на конкретен медикамент трябва да се имат предвид както неговите характеристики, така и индивидуалните особености на пациента. Специфичните фактори за медикамента включват фармакокинетичните параметри и неблагоприятните странични ефекти. При някои лекарствени средства (например Na nitroprusside) е необходимо инвазивно мониториране на АН. Съотношението цена/ефективност е друг важен фактор при избора на терапия и трябва да включва вероятния престой в интензивно отделение, продължителността на хоспитализацията и дългосрочната заболеваемост. До момента липсват значими проучвания за съотношението цена/ефективност на медикаментите, прилагани за спешно антихипертензивно лечение. Специфичните фактори за пациента са: възраст, расова принадлежност, бременност, обемен статус, наличие на крайно органно увреждане и други съпътстващи заболявания. По принцип, при възрастните пациенти (>65 години) трябва да се започне с по-ниски дозировки, поради риск за хипотония. Чернодробната и бъбречната функции са важни за медикаменти, които се елиминират чрез съответните органи или имат токсични метаболити (например Na nitroprusside). Клинична фармакология на интравенозните антихипертензивни медикаменти: 1. Блокери на калциевите канали (CCB). CCB са хетерогенна група медикаменти, използвани за лечението на АХ, коронарна болест (КБ) и ритъмни нарушения. Те се класифицират в три структурни групи: дихидропиридини (nicardipine, clevidipine), фенилалкиламини (verapamil) и бензотиазепини (diltiazem). Описани са шест типа калциеви канали, от които L и T-типа са от значение при сърдечносъдови заболявания. Т-каналите могат да са свързани със значими лекарствени взаимодействия и потенциални животозастрашаващи аритмии. N-каналите са от значение за обезболяване, P- и Q-каналите – при мигрена или епилепсия, и R-каналите - при диабет тип 2. Те не се повлияват от CCB, използвани за лечение на сърдечносъдови заболявания. L-типът CCB потискат инфлукса на екстрацелуларни калциеви йони през калциевите канали, локализирани в клетъчните мембрани на миокардните клетки, гладкомускулните клетки в кръвоносните съдови или проводната система на миокарда във вътреклетъчните органели. Загубата на екстрацелуларен калциев инфлукс инхибира вътреклетъчната фосфодиестераза, което повишава нивата на гуанозин монофосфат (GMP), инхибира контрактилитета на гладките мускули в съдовата стена, миокардния контрактилитет и сърдечната проводимост в степен, зависима от афинитета на конкретния медикамент към рецептора и типа клетка. Дихидропиридините (nicardipine и clevidipine) имат селективно действие предимно в гладкомускулните клетки на мозъчните, коронарните и бъбречните кръвоносни съдове. Те имат минимален ефект върху активността на миокарда или синоатриалния възел, поради което не повлияват значимо миокардния контрактилитет и сърдечната честота. Релаксацията на съдовите гладкомускулни клетки, индуцирана от дихидропиридините, предизвиква вазодилатация и намаление на системното АН. От друга страна, diltiazem и verapamil действат предимно на проводната система на миокарда и миокардните калциеви канали. Интракоронарното приложение на diltiazem и verapamil намалява миокардния контрактилитет и индуцира проводни аномалии. - nicardipine има значителни предимства при мозъчносъдова болест, което се дължи на фармакологичния му профил. Медикаментът преминава през кръвно-мозъчната бариера и релаксира гладкомускулните клетки в кръвоносните съдове на мозъка. При ниско pH (ацидоза в резултат на мозъчна исхемия), nicardipine бързо кумулира в исхемичната тъкан, предизвиква вазодилатация и намалява вазоспазъма, наблюдаван при болни с остър субарахноидален кръвоизлив. Макар че nicardipine е мозъчен вазодилататор, той разширява малките резистивни съдове (прекапилярни артериоли), поради което няма сигнификантен ефект върху интракраниалния обем или интракраниалното налягане. Nicardipine намалява миокардната исхемия, увеличава ударния обем, коронарния кръвоток и има благоприятно влияние върху кислородния баланс на миокарда. Медикаментът е противопоказан при тежка аортна стеноза, а най-честите нежелани странични реакции, свързани с неговия прием, се дължат на вазодилатация и включват главоболие, хипотония, гадене, повръщане и тахикардия. При спешни хипертензивни състояния, nicardipine се прилага като продължителна инфузия с начална скорост 5 mg/час, която се увеличава с 2.5 mg/час на всеки пет минути до максимум 30 mg/час. След постигането на таргетните стойности на АН, скоростта може да се намали с по 3 mg/час. Началото на действие настъпва след 5-15 min и има продължителност 4-6 часа. Постоянна плазмена концентрация (steady-state) се постига след 24-48 часа продължителна инфузия, което не се различава при млади здрави хора и възрастни хипертензивни болни. - clevidipine е първи представител на трета генерация дихидропиридинови CCB, който като селективен артериоларен вазодилататор намалява следнатоварването, но не повлиява наляганията на пълнене и не предизвиква рефлекторна тахикардия. Медикаментът има бързо начало (2-4 min) и кратка продължителност на действие (5-15 min). Метаболизира се чрез естерна хидролиза до неактивни метаболити от естерази в артериалната кръв. Уникалният метаболизъм на clevidipine прави действието му независимо от бъбречната и чернодробната функция. Clevidipine вероятно протектира срещу органно реперфузионно увреждане чрез потискане на токсичността на свободните кислородни радикали, свръхнатоварването на клетките с калций и увеличаване на ендотелния азотен окис/оксид (NO). Поради това намалява тежестта на миокардната исхемия, съхранява коронарната ендотелна функция, намалява размера на инфаркта и поддържа бъбречната функция чрез запазване на спланхниковия кръвоток. Началната доза clevidipine е 1-2 mg/час, която може да се удвои на всеки 90 sec до достигане на таргетните стойности на АН. Все още липсва значим опит с дозировки >32 mg/час или с продължителна инфузия >72 часа. Медикаментът е неразтворим във вода и се предлага под формата на мастна емулсия. Clevidipine е противопоказан при пациенти с алергия към соя и соеви продукти, яйца или яйчни продукти. Не се използва при нарушения на липидния метаболизъм (патологична хиперлипидемия, липоидна нефроза или остър панкреатит). Поради рестрикция за липидно натоварване, за 24-часов период се препоръчва не повече от 1000 ml обем (около 21 mg/час) инфузия с clevidipine. При продължително приложение трябва да се вземе предвид натоварването с калории от липидната емулсия и при необходимост да се мониторират нивата на триглицеридите. Тъй като разтворът не съдържа консерванти, флаконът трябва да се изхвърли четири часа след като е отворен. 2. Вазодилататори, отделящи NO: - Na nitroprusside e донор на NO, активиращ ендоваскуларната гуанил циклаза, която води до дефосфорилиране на миозин с последваща релаксация на съдовите гладки мускули. Медикаментът е едновременно артериален и венозен вазодилататор като по този начин намалява пред- и следнатоварването на миокарда. При болни с КБ теоретично е възможен феномен на открадване (преразпределение на оксигенирана кръв от недилатираните исхемични зони към здрав миокард), което намалява коронарното перфузионно налягане в тези зони. Скорошно проучване сравни мозъчната хемодинамика при приложение на Na nitroprusside и labetalol при пациенти с малигнена хипертония за евентуален феномен на открадване в мозъчното кръвообращение. Установено бе, че Na nitroprusside е свързан с преразпределение на кръвотока от мозъчното русло към периферните тъкани, поради по-ниско съдово съпротивление. При пациенти с хиповолемия или диастолна дисфункция са възможни непредвидими колебания в АН поради настъпилата венодилатация. Инфузията на Na nitroprusside увеличава интрацеребралното налягане, поради което трябва да се прилага с повишено внимание при черепно-мозъчни травми. Трябва да се има предвид, че повечето проучвания за връзката между медикамента и повишеното вътречерепно налягане са при болни под анестезия, която сама по себе си променя мозъчния кръвоток. За разлика от дихидропиридиновите CCB, Na nitroprusside разширява големите капацитивни съдове (включително мозъчните), което е свързано с повишение на интрацеребралното и на перфузионното налягане. При пациенти с нарушена мозъчна авторегулация или променен интракраниален компалянс, Na nitroprusside може да доведе до резки колебания на мозъчното кръвообращение в резултат на вариации на средното артериално налягане и мозъчната вазодилатация. Макар че вазодилататорите по принцип са противопоказани при аортна стеноза, Na nitroprusside е безопасен при определени пациенти с аортна стеноза и левокамерна систолна дисфункция. Медикаментът не трябва да се прилага за спешна антихипертензивна терапия при остър миокарден инфаркт (МИ) тъй като е свързан с увеличена смъртност, когато е включен до деветия час след началото на гръдната болка. Началната доза Na nitroprusside е 0.3-0.5 mcg/kg/min с постепенно увеличение от 0.5 mcg/kg/min до постигане на желания хемодинамичен ефект. Продължителността на инфузията трябва да е максимално кратка, като се препоръчва дозата да не надхвърля 2 mcg/kg/min. Началото на действие е непосредствено, а продължителността на действие - 2-3 min. При прилагане на Na nitroprusside се препоръчва инвазивно измерване на артериалното налягане. При възрастни болни необходимите дозировки са по-ниски, най-вероятно поради намален барорецепторен рефлекс, резистентност на сърдечните адренергични рецептори на катехоламини или вариации на директните вазодилататорни ефекти на медикамента. Основен проблем при приложението на Na nitroprusside е кумулирането на токсични метаболити. Цианидната токсичност води до клетъчна хипоксия и се проявява клинично като необратими неврологични промени и сърдечен арест. Общата доза Na nitroprusside, необходима за достигането на 10% метхемоглобинемия е >10 mg/kg (инфузия със скорост >10 mcg/kg/min за повече от 16 часа). Тъй като цианидните радикали се преобразуват до тиоцианат чрез трансулфорация в черния дроб и се екскретират през бъбреците, медикаментът трябва да се избягва при болни с чернодробна или бъбречна недостатъчност. Нормално, възрастен пациент може да детоксикира около 50 mg Na nitroprusside, но състояния на малнутриция, оперативно лечение, приложение на диуретици или други фактори могат да намалят този капацитет. Свързването на свободни цианидни радикали инактивира тъканната цитохром оксидаза, блокира оксидативната фосфорилация и предизвиква тъканна аноксия, анаеробен метаболизъм и лактатна ацидоза. Най-честите неблагоприятни странични ефекти на медикамента са хроматурия (червен цвят) и кожен еритем. Пациенти на терапия с Na nitroprusside, с белези на дисфункция на ЦНС, сърдечносъдови проблеми и повишаваща се метаболитна ацидоза, трябва да се изследват за цианидна токсичност, а медикаментът да се спре. Мониторирането на цианидната токсичност е трудно, поради което в клиничната практика се използва оценката на метаболитната ацидоза. При инфузия със скорост >4-10 mcg/kg/ml или продължителност >30 min, може да се приложи thiosulfate в съотношение Na nitroprusside:thiosulfate 10:1 за избягване на цианидна токсичност, особено при операции с контролирана хипотония с продължителност >30 min. Като алтернатива се използва Vit B12 в стартова доза 5 g интравенозно за период от 15 min. - nitroglycerin е предимно венозен вазодилататор, а във високи дози – и артериален. След преобразуването му до NO, той активира гуанилат циклазата и стимулира продукцията на цикличен GMP (cGMP). Това релаксира гладките мускули (основно във венозните съдове) и намалява преднатоварването на миокарда. При хиповолемия (характерна за спешните хипертензивни състояния без острия белодробен оток), редуцирането на преднатоварването намалява сърдечния дебит, което е нежелано при пациенти с нарушена миокардна, мозъчна и бъбречна перфузия. Описани са случаи на тежка хипотония и рефлекторна тахикардия при хиповолемични болни минути след стартиране на инфузия с nitroglycerin. За лечение на хипертония, началната доза е 5 mcg/min като интравенозна инфузия. Дозата може да се увеличава с 5 mcg/min на всеки 3-5 min до максимум 20 mcg/min. Ако хипотензивният ефект е недостатъчен при доза 20 mcg/min, тя може да се увеличи с 10 mcg/min на всеки 3-5 min до максимално 200 mcg/min. Началото на действие на медикамента е след 2-5 min, а продължителността на действие – 5-10 min (полуживот 1-3 min). Изграждането на толеранс към хемодинамичните ефекти на nitroglycerin може да ограничи приложението му. Най-честият неблагоприятен страничен ефект е главоболие, а метхемоглобинурията е рядко усложнение на продължителната инфузия с медикамента. Прилагането на ниски дози (около 60 mcg/min) като допълнение към интравенозна антихипертензивна терапия може да е от полза при пациенти със спешни хипертензивни състояния, свързани с остър коронарен синдром или остър белодробен оток. 3. Hydralazine е периферен вазодилататор, който релаксира гладките мускули в артериолите чрез инхибиране на освобождаването на калциеви йони от саркоплазмения ретикулум. Специфичният механизъм на действие е неясен, но се предполага, че включва блокиране на освобождаването на инозитол трифосфат-индуцирания калций и забавяне на калциевия обмен. Вазодилатацията намалява следнатоварването и може да подобри сърдечната функция при болни със СН. Регистрирани са и директни ефекти върху миокарда поради увеличен калциев инфлукс в сарколемата. Това частично се дължи на стимулиране на бета-адренергичните рецептори. Други вероятни механизми са: мембранна хиперполяризация, продукция на NO, увеличение на интрацелуларния cGMP и потискане на образуването на оксидази. При пациенти с нарушена мозъчна авторегулация е наблюдавано леко повишение на интрацеребралното налягане. Hydralazine предизвиква рефлекторна стимулация на симпатиковата нервна система, което увеличава сърдечната честота; този ефект може да се антагонизира чрез прилагане на бета-блокери. Началната доза hydralazine при остра хипертония е 10 mg болус бавно интравенозно (максимална първоначална болус доза 20 mg) на всеки 4-6 часа. Последващите болус дози рядко надхвърлят 20 mg, макар че могат да се увеличат до 40 mg. Кръвното налягане намалява в рамките на 10-30 min, което се запазва за 2-4 часа. Hydralazine може да се прилага и интрамускулно. Полуживотът му е 1.5 часа, но фармакологичните ефекти върху АН могат да продължат до 100 часа. Това се дължи на активни метаболити, тъканно свързване към артериалната стена или продължителен ефект на ендотелния релаксиращ фактор. Непредвидимият отговор и продължителното действие правят hydralazine неподходящ като първа линия терапия при повечето пациенти със спешни хипертензивни нарушения. Както и при другите антихипертензивни медикаменти, преходът към перорална терапия трябва да се започне веднага след стабилизиране на АН. 4. Антагонисти на адренергичните рецептори: - phentolamine e компетитивен антагонист на алфа1- и алфа2-рецепторите, който се използва обикновено при спешни хипертензивни състояния в резултат на високи нива на катехоламини (феохромоцитом, взаимодействие между MAO инхибитори и други медикаменти, кокаинова токсичност, свръхдоза амфетамини, спиране на терапия с clonidine). Прилага се като интравенозен болус от 5-15 mg. Началото на действието му е след 1-2 min и продължава около 10-30 min. Трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с коронарна болест, тъй като може да предизвика стенокардия или МИ. Най-честите неблагоприятни странични ефекти са тахикардия, главоболие и зачервяване. Компенсаторната тахикардия може да се повлияе с интравенозни бета-блокери. - esmolol е бета1-адренергичен антагонист с бързо начало на действие и много кратка продължителност. Негативните му инотропни и хронотропни ефекти и бета1-кардиоселективността му могат да се комбинират с директно действащи алфа-адренергични вазодилататори като phentolamine. Първоначалната доза е 0.5-1 mg/kg интравенозно за около 1 min, последвано от продължитлна инфузия 50 mcg/kg/min до максимум 300 mcg/kg/min. Началото на действие е след около 1 min. Медикаментът се метаболизира бързо от еритроцитни етерази, има полуживот от 9 min и продължителност на действие от 10-20 min. Съпътстваща анемия може да удължи действието на esmolol. Една от основните индикации за приложение на esmolol е намаление на тежката симпатикова активност, наблюдавана при следоперативна хипертония, когато сърдечният дебит, сърдечната честота и АН са увеличени. Esmolol се прилага за периоперативна хипертония и е безопасен при миокардна исхемия или инфаркт. Пациентите (особено възрастните) трябва да се наблюдават за брадикардия, като се има предвид, че брадикардният ефект на медикамента отзвучава след около 20 min. Esmolol намалява сърдечния дебит и влошава симптомите на сърдечна недостатъчност. Въпреки че е кардиоселективен, пациенти с бронхоспастични заболявания трябва да се мониторират, макар че няколко проучвания са доказали безопасността на esmolol при тази група болни. Противопоказания за терапия с медикамента са: приложение на бета-блокери, брадикардия и декомпенсирана сърдечна недостатъчност. - labetalol e комбиниран алфа1- и неселективен бета-адренергичен блокер. Фармакодинамичното му действие се дължи предимно на бета-блокада, като съотношението между алфа- и бета-рецепторната активност в 1:7 (при интравенозно приложение). Блокирането на алфа-1 рецепторите свежда до минимум намалението на сърдечния дебит, което се наблюдава при приложение само на бета-блокери. За разлика от esmolol, labetalol намалява периферното съдово съпротивление без да нарушава тоталния периферен кръвоток. Има минимален ефект върху мозъчното кръвообращение и не увеличава вътречерепното налягане. Особено полезен е при спешни хипертензивни състояния, свързани с хиперадренергични синдроми. Поради неселективността си, labetalol е противопоказан при пациенти с бронхоспастични заболявания или ХОББ. Labetalol може да влоши застойната сърдечна недостатъчност и не трябва да се прилага при AV блок II или III трета степен, както и при брадикардия. Началната натоварваща доза е обикновено 20 mg i.v., последвана от продължителна инфузия или допълнителни болус дози. Началото на действие е след около 2-5 min с продължителност 2-4 min. Допълнителни дози от 20-80 mg се прилагат през 10 min до постигане на желаните стойности на АН; като алтернатива може да се използва продължителна инфузия на 1-2 mg/min. Продължителността на ефекта при многократни болус дози или при продължителна инфузия е 2-4 часа с полуживот на елиминиране около 5.5 часа. - fenoldopam е периферен селективен допамин1 (D1) агонист. Стимулирането на постсинаптичните D1 рецептори предизвиква вазодилатация на периферните артериоли, бъбречното и спланхниковото кръвообращение, което води до намаление на периферното съдово съпротивление и АН без да се нарушава бъбречния кръвоток. Макар fenoldopam да увеличава вътреочното налягане, към момента няма значими проучвания за ефекта му върху мозъчното кръвообращение, поради което трябва да се избягва при болни с повишено вътреочно или вътречерепно налягане. Бъбречно-протективният ефект на медикамента е доказан в мета-анализи на 16 рандомизирани клинични проучвания (общо 1290 пациенти). Данните сочат намаление на риска за бъбречно-заместителна терапия, болнична смъртност и остро бъбречно увреждане при болни с риск за остро бъбречно увреждане. Началната доза е 0.1-0.3 mcg/kg/min, като тя може да се увеличи с 0.05-0.1 mcg/kg/min на всеки 15 min до постигане на прицелните стойности на АН. Максималната скорост на инфузия е 1.6 mcg/kg/min. Няма достатъчно данни за приложението на fenoldopam при пациенти >65 години, но като цяло трябва да се започне с по-ниска начална доза. Началото на действие е след около 5 min с продължителност около 30 min. Полуживотът на медикамента е 9.8 min. Най-честите нежелани странични ефекти са: главоболие, еритем, тахикардия, световъртеж и дозо-зависимо повишение на вътреочното налягане (не трябва да се прилага при глаукома). - enalaprilat е ACE инхибитор за интравенозно приложение, който води до вазодилатация чрез намалена продукция на ангиотензин II. Възможна е и роля на индуцирана от брадикинин вазодилатация, тъй като ангиотензин-конвертиращият ензим (ACE) е отговорен и за разграждането на брадикинина. При болни с хипертония, ACE инхибиторите са свързани с намаление на тоталното периферно съдово съпротивление, но с незначителна промяна в сърдечната честота, сърдечния дебит или пулмокапилярното съпротивление. Enalaprilat се прилага в доза 1.25 mg интравенозно на всеки шест часа, като ефект се наблюдава след 15-30 min. Трябва да се има предвид, че пикови ефекти след първата доза могат да бъдат установени и до четвъртия час след апликацията. Продължителността на действие е 12-24 часа. За разлика от краткодействащите вазодилататори, дозата на enalaprilat се определя трудно. При настъпване на хипотония, продължителното действие на медикамента е недостатък. Степента на антихипертензивен ефект на ACE инхибиторите се определя от концентрацията на ангиотензин II и активността на плазмения ренин преди началото на терапията. Като цяло, АСЕ инхибиторите са по-ефективни при болни с високи нива на ренин, въпреки че може да се наблюдава драстично понижение на АН след приложение на enalaprilat. Медикаментът трябва да се избягва при болни с МИ и пациенти с билатерална стеноза на бъбречните артерии. Не трябва да се прилага през бременността и не може да се използва при пре-еклампсия или еклампсия. При болни на диуретична терапия, началната доза е 0.625 mg, приложени за около 5 min. Клиничен отговор се наблюдава след около 15 min, въпреки че пиков ефект може да не настъпи и след четири часа. Тази доза може да се повтори след около час при липса на адекватен отговор. Допълнителни дози от 1.25 mg могат да се използват през шестчасови интервали. - nesiritide е рекомбинантен B-тип натриуретичен пептид, който е венозен, артериален и коронарен вазодилататор. Намалява пред- и следнатоварването, увеличава сърдечния дебит без директен инотропен ефект, подобрява ехокардиографските индекси на диастолна функция, намалява диспнеята и се използва често при декомпенсирана СН с остър белодробен оток. Данните за клиничното приложение на медикамента са противоречиви. Резултати от мета-анализ показаха, че той може да е свързан с незначително повишение на смъртността през първия месец от терапията на декомпенсирана сърдечна недостатъчност. Друго голямо проспективно рандомизирано изследване проучва приложението на nesiritide при напреднала СН при 600 болни. Половината са получавали веднъж седмично инфузия с медикамента, а другата половина - веднъж на две седмици, като са проследени за период от три месеца. Nesiritide е прилаган в болус доза 2 mcg/kg, последвана от продължителна инфузия на 0.01 mcg/kg/min за 4-6 часа. Не са наблюдавани промени в смъртността. В момента в проучването се включват болни за оценка на честотата на рехоспитализация в резултат на СН, както и общата смъртност до 30 ден. Инфузията с nesiritide за период >24 часа е свързана с повишени маркери на влошена бъбречна функция при болни с декомпенсирана конгестивна СН. При остра декомпенсирана СН медикаментът се прилага като болус доза от 2 mcg/kg (за около 1 min), последвана от продължителна инфузия от 0.01 mcg/kg/min. След тричасов интервал, дозата може да се увеличи с 0.005 mcg/kg/min до максимум 0.03 mcg/kg/min. Екстремно повишените стойности на АН увреждат органите и системите. Необходима е спешна терапия за бързо минимализиране на неблагоприятните ефекти, което се постига най-добре с интравенозна терапия и подходящо мониториране. Възможно е и приложението на перорална терапия за по-плавно намаление на АН. Екстремната хипертония може да е директно свързана със специфични високорискови състояния (СН, ИБС, хронично бъбречно заболяване, инсулт) или индиректно (диабет, коронарен риск). Редица проучвания изследват ефектите на интравенозните антихипертензивни средства при различни спешни състояния. Исхемичен инсулт Антихипертензивната терапия при остър исхемичен инсулт е все още обект на спорове. Повишеното АН е често при исхемичен инсулт и обикновено се нормализира в рамките на няколко дни. Връзката между стойностите на АН и крайния изход за болните е неясна, поради наличието на противиречиви данни от клинични проучвания. В американското изследване National Institute of Neurological Disorders and Stroke recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA), пациентите на интензивна антихипертензивна терапия (nitroprusside, nicardipine, labetalol или hydralazine; nifedipine сублингвално; трансдермален nitroglycerin със забавено освобождаване), са имали по-неблагоприятен краен изход на третия месец, в сравнение с групата без антихипертензивна терапия. Според авторите, не е възможно да се установи защо терапията на повишеното АН при някои болни е свързана (по неясен механизъм) с по-лош краен изход. Някои изследвания показват, че по-високите стойности на АН са свързани с ограничаване на неврологичния дефицит, а други предполагат, че както високото, така и ниското АН водят до по-лош изход. Установена е повишена смъртност при систолно АН 220 mmHg, и при диастолно АН105 mmHg. Рискът при понижаване на АН е да се увеличи централното исхемично ядро в резултат на хипоперфузия и нарушена авторегулация. Засега липсват достатъчно проучвания за оптималната фармакологична антихипертензивна терапия при остър исхемичен инсулт. Stroke Council of the American Heart Association е изработил указания за понижаване на АН при пациенти, подходящи за тромболиза, където интравенозна антихипертензивна терапия е показана при АН >185/110 mmHg. Препоръчва се използването на продължителна инфузия с nicardipine, интравенозни болуси с labetalol или nitroglycerin унгвент. При болни, които не са подходящи за тромболиза, е удачна интравенозна антихипертензивна терапия (nicardipine или labetalol) при АН >220/120 mmHg. При липса на данни за крайно органно увреждане се препоръчва намаление на АН с 15-25% през първите 24 часа. Спешна антихипертензивна терапия при остър исхемичен инсулт A. При наличие на индикации за лечение с rt-PA или друга остра реперфузионна интервенция: 1. При САН >185 mmHg или ДАН >110 mmHg: - labetalol 10-20 mg i.v. за 1-2 min, повторени на всеки 10-20 min до обща доза 300 mg - nicardipine 5 mg/час като дозата се увеличава с 2.5 mg/час на всеки 5-15 min до максимална доза 15 mg/час; при постигане на таргетните стойности на АН, дозировката се намалява до 3 mg/час 2. Ако стойностите на АН са >185/110 mmHg, rt-PA не трябва да се прилага Б. Спешна терапия на хипертонията по време на или след приложение на rt-PA или друга остра реперфузионна интервенция: Мониториране на АН на всеки 15 min по време на лечението, а след това – на всеки два часа. 1. Ако САН е 180-230 mmHg или ДАН е 105-120 mmHg: - labetalol 10 mg i.v. на всеки 1-2 min, повторени на всеки 10-20 min до обща доза 300 mg - labetalol 10 mg i.v., последвано от продължителна инфузия 2-8 mg/min - nicardipine 5 mg/час като дозата се увеличава с 2.5 mg/час на всеки 5-15 min до максимална доза 15 mg/час 2. При липса на ефект от терапията да се обмисли приложението на Na nitroprusside Хеморагичен инсулт Данни от National Hospital Ambulatory Medical Care Survey показват, че повишени стойности на АН има при >60% от пациентите след инсулт, като най-високи нива (САН>220 mmHg) са регистрирани при вътремозъчен кръвоизлив. Най-тежкото усложнение на хеморагичния инсулт е увеличение на обема на хематома, което влошава прогнозата. Експанзия на хематома настъпва много бързо (през първите три часа), като тя се забавя след 24-ия час. Въпреки че е установена пряка връзка между повишеното систолно АН >160 mmHg и увеличението на хематома, до момента не е ясно доколко намалението на АН ограничава експанзията на хематома. Агресивната антихипертензивна терапия може да намали мозъчната перфузия и да влоши исхемията. От друга страна, при клинични изследвания не е наблюдавана перихематомна зона на хипоперфузия. При болни с малък и среден по обем вътремозъчен кръвоизлив (1-45 ml) - на интравенозна терапия с nicardipine или labetalol за намаление на средното АН с 15% спрямо изходните стойности през първите 6-22 часа, е установено, че мозъчният кръвоток и авторегулация са запазени в перихематомната зона. В момента се провеждат две големи проучвания за терапията на повишеното АН при вътремозъчен кръвоизлив: ATACH (Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage) и INTERACT (Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Heamorrhage). Пациентите в ATACH са разделени в три групи, според таргетните стойности на САН за 24-часов период след началото на симптоматиката: 170-200 mmHg, 140-170 mmHg и 110-140 mmHg. Приложена е продължителна инфузия с nicardipine 5 mg/час, която е повишавана с 2.5 mg/час на всеки 15 min до максимум 15 mg/час. В INTERACT на болни със спонтанен хеморагичен мозъчен инсулт и повишено САН (150-220 mmHg) е приложена ранна интензивна антихипертензивна терапия или стандартно лечение (според указанията на AHA от 1999). В групата на интензивната терапия, таргетните стойности на САН са били <140 mmHg в рамките до един час след рандомизирането за период от седем дни. В контролната група таргетните стойности на САН са били <180 mmHg. Средните стойности на САН един час след рандомизирането са били съответно 153 mmHg (в интензивната група) и 167 mmHg (за контролната група). На 24-ия час, средните стойности са били съответно 146 mmHg и 157 mmHg. Най-често използваните антихипертензивни медикаменти са били furanthril, uradipil и phentolamine. Средното нарастване на обема на хематома е било с 22.6% по-малко в групата на интензивна терапия, в сравнение с групата на стандартно лечение. В по-малко проучване са изследвани две групи болни с интрацеребрален кръвоизлив: стандартна или интензивна антихипертензивна терапия (средно АН 110-130 mmHg или <110 mmHg съответно) до осмия час след началото на симптоматиката за период от 48 часа. В повечето случаи е прилаган интермитентен болус на labetalol 10-20 mg, а при неуспех – продължителна инфузия на nicardipine 5-15 mg/час с повишение от 2.5 mg/час на всеки 5-15 min. При най-тежките случаи е използванa продължителна инфузия с Na nitroprusside в начална доза 0.3 mcg/kg/min. Болните са оценени по скалата National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) в началото, на 24 и 48 час, а компютърна томография (СТ) е извършена на 24 час след началото на симптоматиката. Първична крайна точка на анализа е била намаление на NIHSS >2 точки в рамките на първите 48 часа, а вторична – увеличение на хематома на 24 час. Не са отчетени значими разлики по отношение на ранния неврологичен дефицит, нарастването на хематома или на клиничния изход на 90 ден. Qureshi и сътр. са изследвали профила на ефективност и безопасност на интензивната антихипертензивна терапия (hydralazine и labetalol) при 27 болни с хеморагичен инсулт. Стойностите на САН са били поддържани <160 mmHg, a на ДАН<90 mmHg, в рамките на 24 часа от началото на оплакванията. Влошаване на неврологичните симптоми е наблюдавано при двама болни (7.4%). От 22 пациенти, които са били проследени с СТ, 2 (9.1%) са имали експанзия на хематома (33% са имали увеличение на хематома през първите 24 часа). Според авторите, агресивна антихипертензивна терапия при хеморагичен мозъчен инсулт може да се започне рано при сравнително нисък риск за влошаване на неврологичната симптоматика и експанзия на хематома. Liu-DeRyke и сътр. са сравнили терапията с labetalol (n=64) и nicardipine (n=26) при болни със субарахноидален кръвоизлив (22%), хеморагичен (54%) и остър (23%) исхемичен инсулт. Като цяло, в групата с nicardipine са регистрирани по-малко вариации на АН и по-малка необходимост от корекция на дозировките за 24 часа. В групата с хеморагичен инсулт, на 60 min 33% от лекуваните с nicardipine и 6% от тези с labetalol са постигнали прицелните стойности на АН. Честотата на хипотония и брадикардия са били сходни в двете групи. Nicardipine може да се прилага като ефективна алтернатива на labetalol, е заключението на авторите. Спешна антихипертензивна терапия при спонтанен вътремозъчен кръвоизлив: - при САН >200 mmHg или средно АН >150 mmHg трябва да се приложи интензивна антихипертензивна терапия чрез продължителна инфузия и мониториране на АН на всеки 5 min - при САН>180 mmHg или средно АН >130 mmHg и данни за повишено интракраниално налягане, трябва да се приложи спешна антихипертензивна терапия за намаляване на АН чрез интермитентни болуси или продължителна инфузия на медикаменти за поддържане на мозъчно перфузионно налягане >60-80 mmHg - при САН>180 mmHg или средно АН >130 mmHg, без данни за повишено интрацеребрално налягане, е необходимо умерено намаление на АН (средно АН около 110 mmHg или АН <160/90 mmHg) чрез интермитентни болуси или продължителна инфузия на медикаменти Периоперативна хипертония Добре контролираното периоперативно АН при болни с АХ стадий 1 или 2 не увеличава сърдечносъдовия риск по време или непосредствено след оперативно лечение. САН >180 mmHg или ДАН >110 mmHg са рисков фактор за периоперативни исхемични инциденти и трябва да се коригират с бързодействащи медикаменти. Периоперативната хипертония (АН>160/90 mmHg или САН с >20% по-високо от предоперативното, персистиращо за >15 min) e свързана с неблагоприятни интраоперативни и следоперативни усложнения. Следоперативната хипертония може да се дължи на бързо преразпределение на телесните течности или повишен тонус на симпатиковата система, води до венозно или артериално кървене и допринася за усложнения като съдово увреждане, оток, хематом, инсулт, енцефалопатия, ритъмни нарушения, миокардна исхемия, бъбречна недостатъчност и сърдечна недостатъчност. Спешни предоперативни хипертензивни състояния са остра аортна дисекация, пре-еклампсия и феохромоцитом, които налагат бърза корекция на АН предоперативно. Интраоперативно, повишение на АН се наблюдава най-често по време на увод в анестезията, интубацията, в периода на възстановяване и екстубацията. Оперативни интервенции, при които е от особено значение поддържането на нормално АН, са: периферна съдова хирургия, аорто-коронарен бай-пас, каротидна ендартеректомия, резекция на интракраниален тумор и клипсиране на аневризма. В клинично проучване при 47 болни, подложени на аорто-коронарен бай-пас, са сравнени интравенозен nicardipine и Na nitroprusside при хипертония (САН >150 mmHg) в ранния следоперативен период. И двата медикамента са приложени в начална инфузия от 2 mcg/kg/min за период от 10 min. Дозировката е увеличавана с 1 mcg/kg/min на всеки 10 min, ако стойностите на АН са били над таргетните, и е намалявана с 1 mcg/kg/min при постигане на желания ефект. Не са отчетени сигнификантни разлики в стойностите на САН или сърдечната честота между двете групи, но продължителността на инфузия и общата дозировка са били по-малки в групата с nicardipine. В същата група са отчетени по-висок сърдечен индекс и ударен обем и по-ниско периферно съдово съпротивление (ПСС). В подобно изследване при 40 пациенти, подложени на сърдечни операции, са приложени болус дози nicardipine (0.25, 0.5, 1 и 2 mg), които са довели до дозо-зависимо намаление на АН с максимален отговор на 100 sec и леко увеличение на левокамерната систолна функция, но без ефект върху преднатоварването или сърдечния дебит. Липсата на дозо-зависими промени в сърдечния дебит, левокамерната систолна функция и левокамерното следнатоварване, въпреки сигнификантното понижение на АН предполага, че nicardipine има лек негативен инотропен ефект. Следоперативната хипертония е често усложнение на каротидната eндартеректомия. В клинично изследване при 60 пациенти са сравнени nicardipine и Na nitroprusside. Пациентите на терапия с nicardipine по-бързо са постигнали прицелните стойности на АН (83 срещу 23% на 10 минута, р<0.001). Nicardipine е бил свързан с по-малки вариации на АН, в сравнение с Na nitroprusside. Повече болни в групата с Na nitroprusside са имали нужда от допълнителна корекция на дозировката за поддържане на АН в приетите граници. Честотата на неблагоприятни странични ефекти е била сходна и в двете групи. Clevidipine и Na nitroprusside са сравнени при лечението на хипертония след аорто-коронарен бай-пас. ПСС и сърдечната честота са били по-ниски в групата с clevidipine, а преднатоварването, ударният обем и белодробното съдово съпротивление (БСС) - по-високи. По време на 12-часова инфузия, clevidipine е довел до намаление на ПСС и средното АН без съществена промяна на сърдечната честота, сърдечния индекс или наляганията на пълнене, като полуживотът на медикамента е бил <2 min. Levy и сътр. са изследвали ефективността на clevidipine за терапия на предоперативна хипертония (САН >160 mmHg) при 53 пациенти, подложени на сърдечни операции. При 92% е постигнато желаното понижение на САН (>15%). Прицелните стойности на АН са постигнати до 6 min, което е било съпътствано с леко повишение на сърдечната честота. В две двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания е изследван clevidipine при високорискови сърдечно съдови пациенти. Медикаментът е довел до сигнификантно намаление на средното AН (p<0.0001) в сравнение с плацебо до 5 min. Антихипертензивният ефект е наблюдаван 1-2 min след началото на инфузията, като средното време за постигане на таргетните стойности на АН е било 5-6 min. При двама (от 100) пациенти е наблюдавано рязко спадане на АН до 30 min от началото на инфузията, поради което терапията с медикамента е преустановена. В клиничната програма ECLIPSE (Evaluation of Clevidipine in the Perioperative Treatment of Hypertension Assessing Safety Events) са сравнени профилите на ефективност и безопасност на clevidipine, nitroglycerin, Na nitroprusside или nicardipine в периоперативния период при 1512 болни със спешни хипертензивни състояния в периоперативния период, подложени на сърдечни операции. Не е установена значима разлика в честотата на МИ, инсулт или бъбречна дисфункция между различните групи. На 30 ден е регистрирана сигнификантно по-висока смъртност при пациентите, получили Na nitroprusside, в сравнение с clevidipine. Clevidipine е бил по-ефективен от Na nitroprusside и nitroglycerin по отношение на поддържането на АН (САН 75-146 mmHg), но сходен с nicardipine. Остра дисекация на аортата За избягване на прогресията на дисекацията на интимата, при болни с остра аортна дисекация е необходима спешна антихипертензивна терапия (с изключение на пациентите в хипотония), веднага след поставяне на диагнозата. Най-често се прилагат бързодействащи бета-блокери (esmolol) и вазодилататор (nicardipine или Na nitroprusside) за постигане на САН <120 mmHg до 20 min. От особена важност е бета-блокерът да се приложи първи за избягване на рефлекторната тахикардия и на позитивния инотропен ефект, което може да доведе до влошаване на състоянието. Макар esmolol да е одобрен за приложение само в периоперативния период, той се използва за корекция на спешна хипертония при остра аортна дисекация, след корекция на коарктация на аортата, феохромоцитом, сърдечни или неврохирургични операции. Антихипертензивният му ефект е сходен с този на Na nitroprusside. Пре-еклампсия и еклампсия FDA не препоръча специфичен антихипертензивен медикамент при бременни, но ACE инхибиторите и Na nitroprusside са противопоказани. Hydralazine се счита за първа линия терапия при пре-еклампсия и еклампсия. Той преминава през плацентата в малки количествеа и не променя утеро-плацентарния кръвоток. Медикаментът се толерира добре, макар че може да предизвика рефлекторна тахикардия, главоболие, стенокардия, гадене и повръщане. Продължителният перорален прием на hydralazine е свързан с развитието на lupus-подобен синдром, което не се наблюдава при кратко интравенозно приложение. Labetalol се използва ефективно при спешни хипертензивни състояния в акушерството, тъй като преминава в незначителни количества през плацентата поради ниската му мастна разтворимост. При 200 бременни жени са изследвани labetalol (20 mg i.v. болус, последван от 40 mg след 20 min плюс 80 mg на всеки 20 min до максимална доза 300 mg) и hydralazine (5 mg бавно интравенозно на всеки 20 min, до максимум пет дози). Не са наблюдавани съществени различия в честотата на хипотония между двете групи. И двата медикамента са отговорили на критериите за спешна антихипертензивна терапия при бременни. Nicardipine е сравнен с labetalol при 60 бременни жени след 24 г.с., като е установено, че и двата медикамента са понижили АН с поне 20% за сходен период от време. Остър коронарен синдром (ОКС) Nitroglycerin намалява преднатоварването и кислородната консумация на миокарда чрез намаление на левокамерния краен диастолен обем и налягането в миокардната стена. Поради това той е предпочитан при спешни хипертензивни състояния, усложнени с миокардна исхемия. Трябва да се има предвид, че нитратите могат да доведат до тежка хипотония след прием на инхибитори на фосфодиестераза-5 (PDE5) до 48 час. Мета-анализ върху 24 000 пациенти на терапия с бета-блокери установи намаление с 14% на смъртността до седмия ден и с 23% на дългосрочната смъртност при болни с ОКС. Болничното приложение на бета-блокери намалява размера на зоната на инфаркт, честотата на постинфарктна исхемия, не-фаталния остър МИ и смъртността. Интравенозната апликация на бета-блокери е от полза и при МИ без елевация на ST. Проучването COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) върху 45 852 болни с интравенозно приложение на metoprolol при ОМИ установи намаление на риска за ре-инфаркт и камерна фибрилация, но увеличен риск за кардиогенен шок в рамките на 24 часа. Пероралната терапия с бета-блокери все още се препоръчва. Интравенозната инфузия на този клас медикаменти при болни с МИ и стабилна хемодинамика изисква повишено внимание. Противопоказания за прилагането на бета-блокери са: умерена или тежка левокамерна сърдечна недостатъчност с белодробен оток, брадикардия (<60 у/min), хипотония (САН <100 mmHg), влошена периферна перфузия, втора или трета степен AV блок, бронхоспастични заболявания. Enaprilat може да е алтернатива при спешни хипертензивни състояния и левокамерна недостатъчност, тъй като АСЕ инхибиторите са стандарт за лечение при СН. От друга страна проучването CONSENSUS II (Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II) показа тенденция за увеличена смъртност при прилагане на enaprilat в рамките на 24 часа след ОМИ, което най-вероятно се дължи на епизоди на хипотония. Остър белодробен оток Около половината от пациентите с остър белодробен оток са с хипертония (САН >140 mmHg) поради диспнея, неспокойство или гръдна болка. Първоначалната терапия включва намаление на АН за редукция на кислородната консумация и увеличение на сърдечния дебит. Най-често се използват nitroglycerine, Na nitroprusside или nesiritide. В проучване са изследвани високи дози nitroglycerin (2 mg i.v. болус на всеки три минути до максимум 10 дози) за бързо намаление на АН при 29 болни с АН >160/120 mmHg и тежка декомпенсирана СН, рефрактерна на първоначалната антихипертензивна терапия. Агресивната антихипертензивна терапия е довела до по-ниска честота на прием в интензивно отделение (37 срещу 80%) и ендотрахеална интубация (13.8 срещу 26.7%). Средната обща доза nitroglycerin е била 6.5 mg. В проучването VMAC (Vasodilatation in the Management of Acute CHF) са сравнени nesiritide и nitroglycerin при 489 болни с диспнея в покой поради декомпенсирана СН. Всички пациенти са получили стандартна терапия (бримкови диуретици, dobutamine или dopamine, антиаритмични и вазоактивни медикаменти). Nesiritide е намалил PCWP*** в по-голяма степен от nitroglycerin на 15, 60 и 180 min (p<0.05). Честотата на нежелани странични реакции е била по-ниска в групата с nesiritide, в сравнение с nitroglycerin (18 срещу 27%, р=0.02). Д-р Ивайло ТРАЯНОВ * The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure ** Цитирани в статията медикаменти за лечение на спешни хипертензивни състояния, които са регистрирани в България (www.bda.bg): Na nitroprusside, diltiazem, nitroglycerin, hydralazine, phentolamine, esmolol, fenoldopam, enalaprilat, nesiritide *** PCWP (рulmonary capillary wedge pressure) е индиректен показател за налягането в ляво предсърдие (отразява преднатоварването) Използван източник: 1. Rhoney D. et Peacock W. Intravenous therapy for hypertensive emergencies American Journal of Health-System Pharmacy 2009; 66 (15): 1343-1352 www.ajhp.org