Nebivolol в лечението на артериална хипертония



01/10/2010
Прогнозите са, че през следващите години nebivolol* ще се превърне в бета-блокера на първи избор за терапия на артериална хипертония (АХ) Nebivolol е нов, високо кардиоселективен, трета генерация бета1-блокер, който е ефективен за лечение на АХ. Редица проучвания доказаха, че този медикамент има сходна антихипертензивна ефективност с останалите бета-блокери, но има предимството да води до по-малко странични действия. Благоприятният метаболитен профил на nebivolol, както и неговата способност да намалява оксидативния стрес и да подобрява бионаличността на азотния окис/оксид (NO) са допълнителни качества, които подобряват сърдечносъдовия профил. Nebivolol притежава антихипертензивна активност, сходна с тази на блокерите на калциевите канали (CCB) и инхибиторите на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС). Комбиниран с hydrochlorothiazide (HCTZ), той има адитивен антихипертензивен ефект. Освен това, nebivolol води до вазодилатация, която се дължи на увеличената бионаличност NO – ендогенен вазодилататор в съдовия ендотел. Nebivolol действа и като антиоксидант чрез понижаване на маркерите на оксидативния стрес. Като цяло, този бета-блокер има подобрява подлежащата ендотелната дисфункция при пациентите с АХ. Антихипертензивният ефект на бета-блокерите се дължи на няколко механизма: централно потискане на симпатиковата нервна система; инхибиция на РААС чрез намаление на отделянето на ренин от юкстагломеруларния апарат; намаление на сърдечната честота поради „пренастройка” на барорецепторите в миокарда. Бета-блокерите се различават помежду си по много показатели, включително по селективността към бета1/бета2 рецепторите и степента на предизвиканата вазодилатация. В зависимост от афинитета към бета рецепторите и хемодинамичните свойства, бета-блокерите могат да се разделят на четири основни групи: - неселективни, които не водят до вазодилатация (propranolol) - селективни, които не водят до вазодилатация (metoprolol и atenolol) - неселективни, които водят до вазодилатация (carvedilol) - селективни, които водят до вазодилатация (nebivolol) Nebivolol притежава най-високата кардиоселективност от наличните бета-блокери (321 пъти по-селективен към бета1, в сравнение с бета2 рецепторите). Медикаментът представлява рацемична смес от равни количества D- и L-nebivolol. D-изомерът е отговорен основно за селективния бета1 рецепторен антагонизъм. Вазодилататорните ефекти не са свързани с алфа1 рецепторна блокада, а се медиират от взаимодействието на ендотелния L-arginine/NO, коeто увеличава бионаличността на ендогенния вазодилататор NO. Отговорни затова са и двата изомера, но предимно L-nebivolol. Nebivolol не притежава вътрешна симпатомиметична активност. Nebivolol повлиява ендотелния NO по два пътя: увеличаване на ендотелно-медиираната NO експресия и понижаване на оксидативния стрес, което е свързано с намалено разграждане на NO. Модулацията на ендотелната дисфункция осигурява допълнителна съдова протекция при лечението на АХ. Клинично проучване, сравняващо ефектите на nebivolol и atenolol, установи, че двата бета-блокера имат сходен антихипертензивен ефект, но само nebivolol увеличава едновременно стимулираното и базалното отделяне на NO, което е свързано с увеличена вазодилатация и кръвоток. Това свойство за повлияване на ендотелната дисфункция чрез модулиране на бионаличността на NO е от особено значение при пациенти с висок сърдечносъдов риск (например наличие на АХ и диабет). Nebivolol по всяка вероятност действа и като антиоксидант чрез модифициране на маркерите на оксидативния стрес. В едно изследване (Pasini и сътр.) са сравнени ефектите на nebivolol 5 mg с atenolol 100 mg/ден. Параметрите на оксидативния стрес са измервани в началото и на четвъртата седмица от лечението. Резултатите са показали, че плазмените нива на LDL хидропероксидаза, 8-изопростани и окислени LDL са били сигнификантно намалени в групата на лечение с с nebivolol. Регистрирано е понижение на супероксидазните аниони в ендотелни клетки in vitro, изложени на действието на nebivolol, но не и с atenolol. Установено е също така, че in vitro nebivolol намалява агрегацията на тромбоцитите и пролиферацията на гладките мускулни клетки в стената на коронарните артерии. Двата ефекта се медиират от NO и играят важна роля в атерогенезата и развитието на коронарна болест. Според наличните данни, предимствата на nebivolol надхвърлят благоприятните ефекти в резултат на намалението на АН, особено в сравнение с atenolol. Nebivolol не е свързан с много от типичните за бета-блокерите странични действия като отпадналост, депресия, брадикардия или еректилна дисфункция. Пациентите, които са на терапия с медикамента, нямат значими отклонения в метаболитните параметри, включително в нивата на липидите, инсулиновата чувствителност или нарушение на глюкозния толеранс. Неутралните ефекти по отношение на метаболитния профил са от особено значение при наличието на диабет или на метаболитен синдром. Nebivolol има ограничени неблагоприятни странични ефекти при болни с белодробни заболявания. За разлика от неселективните бета-блокери, които водят до обструкция на дихателните пътища в резултат на антагонизъм на бета2 рецепторите, nebivolol запазва реактивността им при пациенти с хипертония и съпътстваща астма или хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). Дозировка Препоръчителната начална дозировка на nebivolol при повечето пациенти с AH е 5 mg веднъж дневно. Тя може да се увеличи през двуседмични интервали до 40 mg веднъж дневно за постигане на оптимални стойности на АН. При болни с тежко бъбречно или умерено чернодробно увреждане се препоръчва началната дозировка nebivolol да се намали до 2.5 mg и след това да се увеличава внимателно. Медикаментът трябва да се прилага с повишено внимание при болни на диализна терапия и е противопоказан при тежка чернодробна дисфункция (поради липса на достатъчно клинични данни при тези групи пациенти). Клинична ефективност при системна хипертония Nebivolol е изследван за лечение на АХ в Европа и САЩ, както и за лечение на пациенти със сърдечна недостатъчност (СН) в Европа. Многоцентрово, осем седмично проучване на Van Bortel и сътр. оценява ефектите на nebivolol 5 mg върху артериалното налягане (АН), сърдечната честота, качеството на живот и неблагоприятните странични ефекти. Пациентите са били разделени в три групи: nebivolol 5 mg за период от четири седмици, последван от плацебо за четири седмици (n=40); плацебо за период от четири седмици, последван от nebivolol 5 mg за четири седмици (n=40); nebivolol 5 mg за период от осем седмици (n=32). Като ефективен отговор на терапията се е считало постигане на диастолно АН <90 mmHg или понижение с 10% спрямо изходните стойности. Терапията с nebivolol е довела до сигнификантно намаление на систолното и диастолното АН, както и на сърдечната честота, в сравнение с плацебо - 150/90 срещу 161/98 mmHg (в контролната група) и 68 срещу 80 удара/мин (в контролната група). Не са регистрирани разлики по отношение на качеството на живот (оценено чрез въпросника Inventory of Subjective Health) и честотата на неблагоприятните странични ефекти. Двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано изследване на Van Nueten и сътр. изследва nebivolol при 509 болни с АХ. Пациентите са били разделени в няколко групи: nebivolol 0.5, 1, 2.5, 5 или 10 mg дневно, и контролна група на плацебо. Като ефективен отговор към терапията се е считало постигане на диастолно АН <90 mmHg или намаление с 10 mmHg спрямо изходните стойности. Понижението на АН е било най-незначително при ниските дози от медикамента (0.5 и 1 mg). Сигнификантна редукция на АН е постигната при nebivolol 2.5 mg дневна доза, а между дозите от 5 и 10 mg не е отчетена разлика в ефектите (58 срещу 57% отговор към терапията). Сърдечната честота е била значително по-ниска в групите с nebivolol 5 и 10 mg. Не са установени значими разлики в честотата на неблагоприятните странични ефекти между nebivolol и плацебо. Двойно-сляпо, многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на Weiss и сътр. изследва антихипертензивната ефективност и безопасност на nebivolol при болни с лека и умерена хипертония. Включени са 909 болни с диастолно АН 95-109 mmHg в седнало положение. Като ефективен отговор към терапията се е считало постигане на диастолно АН <90 mmHg или намаление с 10 mmHg спрямо изходните стойности. Първичен краен показател за ефективност е била промяната в диастолното артериално налягане (ДАН) в края на изследването. Nebivolol е намалил сигнификантно ДАН, в сравнение с изходните стойности (8-11.2 mmHg срещу 2.9 mmHg в контролната плацебо група, р<0.001). Подобни са били ефектите и по отношение на систолното налягане (4.4-9.5 mmHg срещу 2.2 mmHg в контролната плацебо група, р<0.001). Терапевтичният отговор в групата с nebivolol е бил 45.8-64.5% срещу 24.7% в контролната плацебо група, като ефектите на nebivolol са били дозо-зависими. Двойно-сляпо, многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на Saunders и сътр. оценява антихипертензивната активност на nebivolol при 300 пациенти с АХ (ДАН 95-109 mmHg), разделени в следните групи: nebivolol 2.5, 5, 10, 20 или 40 mg, или плацебо. Като ефективен отговор към терапията се е считало постигане на ДАН <90 mmHg или намаление с 10 mmHg спрямо изходните стойности. Първичен краен показател за ефективност е била промяната в ДАН в седнало положение. Nebivolol е намалил сигнификантно ДАН при всички дозировки >5 mg дневно (с 4.9-6.1 mmHg, p5 mg дневно, в сравнение с 26.5% в контролната плацебо група. Не е установена сигнификантна разлика по отношение на честотата на нежелани странични ефекти между изследваните групи. Сравнителни проучвания с nebivolol Досега са проведени редица проучвания, които сравняват ефектите на nebivolol с други антихипертнзивни медикаменти като: бета-блокери, блокери на калциевите канали, АСЕ инхибитори, ангиотензин-рецепторни блокери (ARB) и тиазидни диуретици (HCTZ). Три изследвания, сравняващи nebivolol с atenolol, bisoprolol и metoprolol, сочат сигнификантно намаление на стойностите на АН във всички изследвани групи (р<0.005), но при болните на терапия с nebivolol са отчетени най-малко нежелани странични ефекти (намаление на еректилната функция) в сравнение с atenolol и metoprolol. Не е установена сигнификантна разлика по отношение на антихипертензивния ефект на nebivolol в сравнение с този на блокерите на калциевите канали nifedipine и amlodipine, но пациентите на терапия с nebivolol са имали сигнификантно по-ниска сърдечна честота в покой и по-ниска честота на нежеланите странични ефекти (р<0.0358 спрямо amlodipine и p<0.001 спрямо nifedipine). Nebivolol e сравняван с два различни АСЕ инхибитора (enalapril и lisinopril), както и с ARB (losartan). При сравнение с enalapril за период от 12 седмици, nebivolol е показал значително предимство по отношение на антихипертензивния ефект. При подобно 12-седмично проучване е установено, че nebivolol има сходен антихипертензивен ефект с lisinopril и losartan. В 12-седмично проучване са сравнявани ефектите на nebivolol и HCTZ. Пациентите са били разделени в следните групи: nebivolol 1, 5 и 10 mg дневно; HCTZ 12.5 или 25 mg дневно; или шест възможни комбинации на nebivolol с HCTZ. Резултатите показват, че след двуседмичен период на терапия, стойностите на кръвното налягане са били намалени по дозо-зависим начин във всички групи. При подгрупов анализ се установява, че само дозировките nebivolol 5 или 10 mg, както и HCTZ 25 mg дневно са довели до статистически значима разлика в сравнение с плацебо. Най-значима редукция на АН е постигната при комбинирането на nebivolol 5 или 10 mg с HCTZ 25 mg дневно, в сравнение с всички режими на монотерапия. Най-ниска е била честотата на неблагоприятни странични ефекти в групите с nebivolol (като монотерапия или в комбинация). Обсъждане Nebivolol (Nebicard® на Sopharma) е трета генерация бета-блокер, с висока бета1 кардиоселективност и вазодилататорни свойства, които се медиират от ендотелния път L-arginine/NO. Редица проучвания доказват неговата ефективност и безопасност при лечението на АХ. Сравнителни анализи сочат сходен антихипертензивен ефект на nebivolol като монотерапия с бета-блокери, CCB, АСЕ инхибитори и ARB (losartan), на фона на по-ниска честота на нежелани странични действия. Комбинирането на nebivolol с HCTZ има сигнификантен адитивен антихипертензивен ефект. Допълнителни предимства на nebivolol са антиоксидантният ефект и увеличената бионаличност на ендотелния NO. Това двойно действие може да намали ендотелната дисфункция, свързана с АХ и оксидативния стрес, като осигурява допълнителни предимства при болни с висок сърдечносъдов риск. Способността на nebivolol да намалява ендотелната дисфункция и оксидативния стрес представлява може би най-ценното предимство на медикамента. Защо? Оксидативният стрес играе водеща роля за развитието на резистентна или трудна за контролиране АХ, както и води до увреждане на крайните органи и съответно - до сърдечносъдово заболяване, инсулт и хронично бъбречно заболяване. В това отношение, nebivolol (Nebicard® на Sopharma) може да повлияе благоприятно крайните резултати, в допълнение на антихипертензивната му ефективност. Ключови послания: - nebivolol е ефективен и безопасен при лечението на АХ - небиволол е свързан с по-малко странични действия, в сравнение с другите бета-блокери - небиволол притежава допълнителни предимства, които се дължат на намаление на оксидативния стрес и ендотелната дисфункция * Nebivolol се абсорбира бързо при перорално приложение, което не се повлиява от приема на храна. Пикови плазмени концентрации се постигат след около един час, а полуживотът на D-nebivolol е 12-19 часа. Около 98% от медикамента се свързва с плазмените протеини. Nebivolol се метаболизира основно от чернодробния ензим цитохром 2D6 (CYP2D6), като преминава последователно през няколко биохимични реакции: N-деалкилация, хидроксилация, окисление и глюкуроконюгация. В зависимост от степента на метаболизъм, 38-67% се екскретира чрез урината, а 13-44% - с изпражненията. Не са регистрирани значими лекарствени взаимодействия при комбинирания прием на nebivolol с digoxin, losartan, spironolactone, ramipril, furosemid, ranitidine или перорални антикоагуланти. Fluoxetine или cimetidine увеличават плазмените концентрации на nebivolol. С повишено внимание трябва да се комбинира nebivolol с медикаменти, които инхибират CYP2D6. Съвместното приложение на nebivolol и nicardipine е свързано с леко повишение на плазмените концентрации и на двата медикамента. Използван източник: 1. Wojciechowski D. et Papademetriou V. Beta-blockers in the management of hypertension: focus on nebivolol www.expert-reviews.com