Бременност и хипертония



01/06/2010
Хипертонията е най-честото съпътстващо заболяване по време на бременността, което се среща при около 10% от жените. Указанията за лечението й са базирани на стандартите на Join National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC7) (1). Хипертонията по време на бременност налага диференцирането на съществуваща (хронична) хипертония от индуцирана от бременността хипертония (гестационна хипертония или пре-еклампсия). Друга особеност е, че за разлика от стандартната класификация на стадии, при бременни хипертонията се определя като лека (140-150/90-109 mmHg) или тежка (>160/110 mmHg). Докато стандартите за хипертония акцентират основно върху важността на систолната хипертония, при бременни по-голямо внимание се обръща върху диастолните стойности на артериалното налягане (АН). Трябва да се има предвид, че леките и умерени форми на хипертония през бременността рядко водят до дългосрочни усложнения и терапията е фокусирана основно върху тежките форми. Основна цел на лечението е да се профилактира тежката хипертония, сърдечносъдовите усложнения, да се удължи гестационната възраст на плода и да се минимализира периодът на експозиция на антихипертензивни медикаменти. Изборът на антихипертензивни медикаменти обикновено е лесен, тъй като една част не са изследвани, а друга по-голяма част са противопоказани през бременността, което оставя малко лекарства за приложение. По време на бременността се срещат четири основни типа хипертензивни нарушения, които имат специфични патофизиологични механизми: - Хроничната хипертония се дефинира като повишени стойности на АН >140/90 mmHg, установени преди забременяването или преди 20 гестационна седмица (г.с.), която се среща при около 3% от жените. Най-често се развива при жени в по-напреднала възраст или със затлъстяване. Бременни със стадий 1 есенциална хипертония, които са в добро общо здраве и нямат увреждане на таргетните органи, са с много добра прогноза. Макар че имат риск за суперпонирана пре-еклампсия, физиологичното понижение на АН по време на бременността обикновено прави излишно медикаментозното лечение. Необходимо е жените да се проследят за риск за пре-еклампсия, но досега липсват специфични таргетни стойности на АН или медикаменти, които да модифицират този риск при бременни с хипертония. - Пре-еклампсията и еклампсията е синдром, който се манифестира с новопоявила се хипертония след 20 г.с., която е свързана с протеинурия (1+ на тест-лента или >300 mg в 24-часова урина). Заболяването се среща при 5-8% от бременните и най-вероятно се дължи на нарушения в кръвоносните съдове на плацентата, което води до намален кръвоток и освобождаване на фактори, които предизвикват промени в ендотела в различни органи. Най-често заболяването се проявява с повишено АН, протеинурия, мозъчна симптоматика (главоболие, оток, гърчове) и чернодробна дисфункция (хемолиза, повишени чернодробни ензими и тромбоцитопения – HELLP* синдром). Счита се, че хипертонията при пре-еклампсия е вторична в резултат на плацентарна хипоперфузия, поради което намалението на стойностите на АН не повлиява първичния патологичен процес, а антихипертензивните медикаменти не „лекуват” и не водят до обратимост на заболяването. От друга страна, повишеното АН при млади нормотензивни жени крие риск за сърдечносъдови усложнения и налага медикаментозна терапия. - Суперпонираната пре-еклампсия засяга около 25% от бременните с хронична хипертония, което е значително по-висок риск от този на общата популация. Принципите на лечение са същите, макар че при тази група болни по-често се налага комбинирана терапия за превенция на тежката хипертония. - Гестационната хипертония се среща при около 6% от жените, обикновено в напредналите етапи на бременността и не е свързана със системни ефекти (протеинурия). Окончателната диагноза обикновено се поставя при наличието на нормални лабораторни изследвания и нормализирането на стойностите на АН след раждането. В предходните стандарти този тип хипертония се означаваше като „транзиторна”. Жените с гестационна хипертония трябва да се преценяват за риск за пре-еклампсия, която може да се развие дори през първата седмица след раждането. От 15 до 45% от бременните с гестационна хипертония развиват пре-еклампсия, което е по-често при ранно повишение на АН, предходен спонтанен аборт, хипертония при предходна бременност. Както и при пациентките с хронична хипертония, антихипертензивната терапия има за цел да се намали риска за тежка хипертония. Възможно е част от жените с гестационна хипертония да останат с повишени стойности на АН и след раждането. В повечето случаи това е съществуваща хронична хипертония, която не се е проявила в ранните етапи на бременността, поради физиологичната вазодилатация и понижение на системното АН. Еволюцията на хипертонията в постпарталния период и максималното време за нормализиране (след което да се постави диагнозата хронична хипертония) не са ясни. Прието е за хронична хипертония да се определи повишение на АН >140/90 mmHg след третия месец след раждането. Макар че и четирите форми на хипертония по време на бременността могат да повлияят негативно крайния изход за майката и плода, с най-голямо значение са пре-еклампсията и тежката хипертония (независимо от типа). Най-тежките усложнения за бременната са отлепване на плацентата, бързо влошаващата се хипертония и таргетното органно увреждане (бъбречна недостатъчност и гърчове). Рисковете за плода включват рестрикция на растежа и преждевременно раждане, поради влошено състояние на бременната. Терапия на леките и умерени форми на хипертония през бременността Предимствата на антихипертензивната терапия при леки и умерени форми на хипертония през бременността (<160/110 mmHg) - хронична или индуцирана от бременността - не са доказани в клинични проучвания. Наличните данни (включително мета-анализ) не дават отговор на съотношението полза/риск при стойности на АН 140-169/90-109 mmHg. Антихипертензивната терапия при тази група болни е намалила риска за тежка хипертония, но не е променила крайния изход по отношение на пре-еклампсия, неонатална смърт, преждевременно раждане и малки за възрастта новородени. Международните стандарти се различават по отношение на прага за започване на терапията и прицелните стойности на АН, и като цяло са по-високи от американските (препоръчваните от JNC7). В САЩ се препоръчва лечението да започва при АН >160/105 mmHg без да се посочват определени прицелни стойности; в Канада като граница за започване на терапията са стойности от >140/90 mmHg с таргетни стойности на диастолното АН между 80-90 mmHg; в Австралия съответните показатели са >160/90 mmHg и около 110 mmHg средно АН. Скорошен обзор върху 29 пациентки с инсулт на фона на пре-еклампсия показа, че причината за инсулт обикновено е артериален кръвоизлив при стойности на АН 159-198/81-133 mmHg. За отбелязване е, че систолната хипертония (155-160 mmHg) е била по-честа, отколкото диастолната (при повечето бременни тя не е надвишавала 110 mmHg). Натрупаният опит предполага антихипертензивна терапия да се започва при стойности на АН >150/90-100 mmHg. - При пре-еклампсия, антихипертензивната терапия се определя от гестационната възраст на плода и степента на повишение на АН - При развитие на заболяването на термин, антихипертензивното лечение може да се отложи, освен ако не се касае за тежка хипертония, и да се преоцени след раждането - При по-ранно развитие на пре-еклампсията, се започва антихипертензивна терапия с цел намаление на стойностите на АН до <140/90 с перорални медикаменти Засега не съществуват дефинирани от стандартите за лечение граници на прицелни стойности на АН, но обикновено се препоръчват нива на АН, които да не са рискови за остри сърдечносъдови инциденти (обикновено в границите на 140-155/90-105 mmHg). При антихипертензивна терапия по повод пре-еклампсия е уместно мониторирането на детските сърдечни тонове за превенция на фетален дистрес в резултат на плацентарна хипоперфузия. При ранна пре-еклампсия (<34 г.с.) се налага внимателното приложение на антихипертензивни медикаменти, почивка, хоспитализиране за наблюдение на майката и плода, последвано от извършване на раждане според конкретната ситуация. Този подход е с доказан успех за отлагане на раждането със средно две седмици, което е свързано с по-добър краен изход за плода. При леки и умерени форми на хронична хипертония може да се очаква, че стойностите на АН ще намалеят поради физиологичната вазодилатация. При липса на таргетно органно увреждане, антихипертензивната терапия може да се преустанови при условие, че пациентките се проследяват редовно. Терапията може да се поднови при повишение на АН 140-150/90-100 mmHg, а при наличие на бъбречна дисфункция – и при по-ниски стойности. Налице са редица перорални антихипертензивни медикаменти, които могат да се прилагат по време на бременността. Първа линия терапия при леки и умерени форми на хипертония са methyldopa и labetalol, а втора линия – nifedipine. Терапия на тежката хипертония през бременността Тежката хипертония по време на бременността, дефинирана като стойности на АН >160/110 mmHg, налага терапия поради риск за мозъчен кръвоизлив, хипертензивна енцефалопатия и еклампсия. Цел на лечението е да се намали средното артериално налягане с 25% за кратко време като се постигнат постоянни стойности <160/100 mmHg. При терапията на тежката пре-еклампсия е необходимо да се избегнат епизодите на хипотония, тъй като не са ясни границите на авторегулация на плацентарния кръвоток, което може да доведе до фетален дистрес. При пре-еклампсия, първоначалната терапия за остра хипертония трябва да е в по-ниски дози, тъй като тези пациентки са обикновено хиповолемични и с повишен риск за хипотония. Към момента не е ясно кой медикамент е най-ефективен за спешна терапия на тежка хипертония по време на бременността. Избор за антихипертензивен медикамент през бременността По-голяма част от антихипертензивните медикаменти, прилагани при бременни, попадат в категория С на FDA. Това означава, че за тях няма проведени клинични проучвания при хора, а опитите при животни сочат потенциални рискове за плода (или липса за такива), поради което медикаментът трябва да се прилага само когато предимствата от терапията надхвърлят риска за усложнения. По-голямата част от натрупаните знания са базирани на резултати от клинични случаи, малки проучвания и мета-анализи. 1. Инхибитори на симпатиковата система - Methyldopa е един от най-често използваните медикаменти за терапия на хипертония по време на бременността. Той представлява централно действащ алфа-2 адренергичен агонист, който се метаболизира до alfa-methyl noradrenaline, като по този начин замества noradrenaline в нервосекреторните везикули на адренергичните нервни терминали. Понижението на АН е постепенно, в рамките на 6-8 часа, поради индиректния механизъм на действие на медикамента. Methyldopa няма тератогенен ефект, което е доказано в клиничната практика през последните 40 години. Лечението с медикамента води до превенция на последваща прогресия на тежката хипертония, като в същото време няма неблагоприятен ефект върху утероплацентарния кръвоток или хемодинамиката на плода. Не са установени отклонения в теглото при раждане, неонатални усложнения, нарушения в телесното и интелектуално развитие до първите седем година от живота на деца, чиито майки през бременността са лекувани с methyldopa. Неблагоприятните странични ефекти са в резултат на централния алфа-2 агонизъм или намаления периферен симпатиков тонус. Methyldopa действа на мозъчната кора като намалява вниманието и влошава съня, което води до чувство на умора или депресия при някои пациентки. В редки случаи се наблюдава намалена саливация с ксеростомия. Methyldopa може да повиши чернодробните ензими при около 5% от пациентките, като са съобщени отделни случаи на хепатит и чернодробна некроза. - Clonidine е селективен алфа-2 агонист, който действа подобно на methyldopa и има сходен профил на безопасност и ефикасност. Обикновено той се прилага като трета линия терапия при резистентна хипертонията през бременността в комбинация с други медикаменти (според данните от малко проучване, експозицията на clonidine може да води до нарушения на съня при новородените). 2. Периферно действащи адренергични рецепторни антагонисти - Бета-блокерите са изследвани задълбочено при бременни, въпреки което все още съществуват неясни области като например доколко тази група медикаменти води до новородени с ниско тегло. Нито един представител на бета-блокерите не е свързан с тератогенност. Наличните данни сочат, че ефектите на отделните бета-блокери върху плода не се различават съществено, с изключение на atenolol, който в едно проучване е свързан с рестрикция на растежа и намалено тегло на плацентата. Тези резултати са подкрепени и от следващи изследвания, където atenolol е сравнен с алтернативна терапия. Пероралното приложение на бета-блокери е свързано с незначителна фетална брадикардия, макар че според някои проучвания labetalol (подобно на methyldopa, nifedipine или hydralazine) няма подобен ефект. Парентералното прилагане води до риск за неонатална брадикардия, която налага терапия при едно на шест новородени. Деца на майки, които по време на бремеността са получавали atenolol, не показват отклонение в развитието при проследяване за една година след раждането. Приложението на бета-блокери е свързано с по-добър краен изход за бременните, което се изразява в ефективен антихипертензивен контрол, намалена честота на тежка хипертония и хоспитализация по време на бременността. Според резултати от обзор на 10 клинични проучвания, бета-блокерите са по-ефективни от methyldopa за контрол на АН. Labetalol е неселективен бета-блокер, който предизвиква вазодилатация чрез блокиране на съдовите алфа-1 рецептори. Медикаментът се прилага често при бременни за терапия на хронична хипертония, като има подобна на methyldopa ефикасност и безопасност, макар че при високи дози са описани случаи на неонатална хипогликемия. При тежка хипертония може да се прилага парентерално, поради нисък риск за хипотония. Неблагоприятни странични ефекти на бета-блокерите са: отпадналост, летаргия, периферна вазоконстрикция, нарушения на съня (при по-липидоразтворимите медикаменти), бронхоконстрикция и намален толеранс на физическо натоварване (поради бета-2 блокада в съдовете на скелетната мускулатура). Въпреки това, честотата на преустановяване на терапията поради нежелани странични ефекти е ниска. Периферно действащите алфа адренергични антагонисти са втора линия антихипертензивна терапия при не-бременни пациентки. По време на бременността, те са индицирани за лечение на хипертония при съмнение за феохромоцитом (основно prazosin и phenoxybenzamine). Поради малък опит с тези медикаменти, е трудно да се направят препоръки за приложението им при бременни. 3. Блокерите на калциевите канали (CCB) се прилагат за лечение на хронична хипертония, лека пре-еклампсия и купиране на хипертоничен пристъп при пре-еклампсия. Перорално приложените nifedipine и verapamil нямат тератогенен ефект през първия триместър. Повечето изследвания са за nifedipine, макар че има проучвания за nicardipine, isradipine, felodipine и verapamil; amlodipine все още не е изследван при бременни. Нежеланите странични ефекти на CCB включват: тахикардия, палпитации, периферни отоци и главоболие. Nifedipine не намалява съществено утеринния кръвоток. Кратко действащите дихидропиридинови CCB, особено когато се прилагат сублингвално, не се препоръчват за лечение на хипертония при не-бременни пациенти, поради данни за миокарден инфаркт и смърт при хипертензивни пациенти с коронарна болест. Прилагането на кратко действащ перорален nifedipine е свързано с хипотония на бременната и фетален дистрес. При необходимост от бърз антихипертензивен ефект, се препоръчва парентерално labetalol или hydralazine, до постигане на прицелните стойности на АН. Резултати от проучване показаха, че използването на дълго действаща лекарствена форма на перорален nifedipine е ефективно и безопасно при бременни жени с тежка хипертония, и е за предпочитане пред кратко действащите лекарствени форми. Проблем при приложението на CCB за контрол на АН при пре-еклампсия е успоредното използване на MgSO4 за превенция на екламптични гърчове. Комбинираният ефект на nifedipine и MgSO4 може да доведе до нервно-мускулна блокада, миокардна депресия и циркулаторен колапс. Клиничният опит обаче е показал, че съвместното приложение на тези медикаменти не крие сериозен риск за бременните. 4. Диуретиците са често предписвани при есенциална хипертония и според указанията на NHBPEP могат да се използват самостоятелно или в комбинация с други антихипертензивни медикаменти. Hydrochlorothiazide може да се прилага при бременни в ниски дози (12.5-25 mg дневно) за намаляване на нежеланите метаболитни ефекти – нарушен глюкозен толеранс и хипокалиемия. Triamterene и amiloride нямат тератогенен ефект, а spironolactone не се препоръчва поради антиандрогенния ефект по време на феталното развитие. 5. Serotonin-2 рецепторни блокери. Serotonin индуцираната вазодилатация се медиира от серотонин-1 рецепторите с последващо освобождаване на prostacyclin и NO. Ендотелната дисфункция и загубата на ендотелните S1 рецептори позволява serotonin, чиито нива са значително повишени през бременността, да взаимодейства само със S2 рецепторите, което води до вазоконстрикция и тромбоцитна агрегация. Ketanserin е селективен S2 рецепторен блокер, който намалява систолното и диастолното АН при не-бременни пациенти с остра или хронична хипертония. Медикаментът не е тератогенен и е изследван първоначално в малки проучвания в Австралия и Южна Африка. Предполага се, че ketanserin може да се използва за лечение на хронична хипертония през бременността, пре-еклампсия и HELLP синдром. 6. Директните вазодилататори - Hydralazine релаксира селективно гладките мускули в стената на артериолите по все още неясен механизъм. Най-често се прилага за спешен контрол на тежка хипертония или като трета линия терапия при многокомпонентна терапия на рефрактерна хипертония. Медикаментът е ефективен при перорално, интрамускулно и интравенозно приложение. Нежеланите странични ефекти се дължат на ексцесивна вазодилатация и симпатикова активация и включват главоболие, гадене и палпитации. Продължителният прием може да предизвика в редки случаи полиневропатия или имунологични реакции (включително медикаментозно индуциран lupus синдром). Hydralazine е използван през всички етапи на бременността, при което не е установена тератогенност, макар че са съобщени случаи на неонатална тромбоцитопения и lupus. Медикаментът се прилага често при хронична хипертония през втория и третия триместър. За спешен контрол на тежка хипертония в напреднала бременност, hydralazine интравенозно е свързан с повече неблагоприятни ефекти върху майката и плода (хипотония, абрупцио на плацентата, олигурия, нисък APGAR скор), отколкото labetalol или пероралния nifedipine. Освен това честите усложнения (главоболие, гадене и повръщане) могат да имитират симптоми на влошена пре-еклампсия. Ефектите върху утеро-плацентарния кръвоток са неясни, може би поради вариации в степента на рефлексната симпатикова активация. Резултати от скорошен мета-анализ сочат, че при тежка хипертония през бременността парентералният labetalol или пероралният nifedipine са предпочитани средства на първи избор, а hydralazine е втора линия терапия. - Isosorbide dinitrate e донор на NO, който е изследван в малки проучвания при гестационна хипертония и пре-еклампсия. Установено е, че медикаментът не променя мозъчното перфузионно налягане, въпреки значителното намаление на системното АН. - Sodium nitroprusside е директен донор на NO, който е неселективен (артериален и венозен) вазодилататор. Прилага се чрез продължителна интравенозна инфузия, което улеснява лесното му титриране. Има бързо начало на действие и кратка продължителност на действие (около 3 min). В процеса на метаболизиране се отделя цианид, който може да достигне токсични нива при висока скорост на инфузия. Цианидът се метаболизира до тиоцианат, поради което токсичността обикновено се развива след 24-48 часа. Медикаментът се прилага рядко при бременни, обикновено при случаи на животозастрашаваща рефрактерна хипертония непосредствено преди раждането. Неблагоприятните странични ефекти включват ексцесивна вазодилатация и кардионеврогенен синкоп (с парадоксална брадикардия) на фона на хиповолемия при бременни с пре-еклампсия. Все още не е напълно ясен рискът за цианидна токсичност при плода. Като се има предвид значителният опит с другите антихипертензивни медикаменти, sodium nitroprusside е последно средство на избор за повлияване на хипертония през бременността. 7. ACE инхибиторите и ARB са противопоказани през бременността, поради риск за тежки усложнения: намалена перфузия на бъбреците на плода; фетопатия; бъбречна дисгенезия; олигохидрамнион; белодробна хипоплазия; интраутеринна рестрикция на растежа; неонатална анурична бъбречна недостатъчност; фатален изход... Приложението на ACE инхибитори през първия триместър е свързано с повишена честота на малформации на сърдечносъдовата и нервната системи на плода. Не е ясно дали тези ефекти се дължат на хемодинамични промени или на необходимостта от ангиотензин II за феталното развитие. Рискът за фетални малформации при жени на терапия с ACE инхибитори през първия триместър е 3-7%, макар че текущата практика не препоръчва извършването на аборт при тази група пациентки. Предполага се, че ефектът на директните ренинови инхибитори ще е подобен, макар че досега липсва натрупан опит. Терапия на постпарталната хипертония В постпарталния период, при нормотензивни пациентки се наблюдава повишение на АН, което достига максимум на петия постпартален ден. Резултати от изследване сочат, че 12% от жените са имали повишени стойности на диастолното АН >100 mmHg. Счита се, че това се дължи на физиологично преразпределение на телесните течности в постпарталния период. Засега не са ясни прогресията на гестационната хипертония и пре-еклампсията в постпарталния период и максималният интервал, след който трябва да се постави диагнозата хронична хипертония. Липсват указания за приложението на антихипертензивни медикаменти в този случай, но според някои автори, те трябва да се предписват през първите четири дни след раждането, ако АН надвишава стойности от 150/100 mmHg. Изборът на антихипертензивно лекарство в ранния постпартален период се определя от съвместимостта му с кърменето. Медикаментозното лечение може да се преустанови при нормализиране на стойностите на АН. Това може да се случаи дни или седмици по-късно, поради което се препоръчва проследяване на АН в домашни условия. При жени с тежка пре-еклампсия, кратък курс с furosemide може да е от полза в първите дни след раждането, особено при хипертония съчетана с белодробен или периферен оток. Установено е, че нестероидните противовъзпалителни средства могат да повишат АН в постпарталния период, поради което трябва да се прилагат с повишено внимание и по възможност да се избягват. Антихипертензивна терапия по време на кърменето Съществуват многобройни проучвания, които са установили неонаталните ефекти на приложените на майката и отделени с кърмата антихипертензивни медикаменти. Фактори, които улесняват преминаването на лекарствени средства в кърмата са: малък обем на разпределение, нисък процент на свързване с плазмените протеини, висока липоразтворимост и липса на йонизирани форми при физиологично рН. Дори и преминали през кърмата, крайните ефекти на антихипертензивни медикаменти се определят от поетия обем, интервалът на приложение и кърмене, пероралната бионаличност и способността на новороденото да метаболизира и отдели медикамента. Неонаталната експозиция на methyldopa чрез кърмата е ниска и като цяло се счита за безопасна. Atenolol и metoprolol достигат концентрации в кърмата, които могат да имат ефект върху плода. От друга страна експозицията на labetalol и propranolol е ниска. Въпреки че концентрацията на диуретиците се счита за ниска, тези медикаменти могат да намалят значително продукцията на кърма. Описани са случаи на преминаване на ССВ през кърмата, но без неблагоприятни ефекти. Съществуват достатъчно данни за captopril и enalapril, като се счита че концентрацията на captopril в новороденото е около 1% от концентрацията в кръвта на майката, т.е. новороденото получава около 0.03% от общата доза. Подобни са и фактите за enalapril. Въз основа на тези данни, American Academy of Pediatrics считат двата ACE инхибитора за съвместими с кърменето. Поради наличието на ограничени данни за ARB, за тази група медикаменти не могат да се изработят специфични препоръки.
Обсъждане
За сега липсват категорични данни, че терапията на леките и умерени форми на АХ при бременни жени може да доведе до превенция на развитието на пре-еклампсия, която е свързана с най-тежките сърдечносъдови усложнения. Тъй като АН се понижава в началните периоди на бременността, намаление и дори спиране на антихипертензивната терапия е възможно при някои пациентки с леки и умерени форми на заболяването. Поради липсата на достатъчно данни, настоящите указания препоръчват като гранични стойности на АН за започване на антихипертензивна терапия 140-150/95-100 mmHg за превенция на влошаване на състоянието. Най-често използваните медикаменти са methyldopa, labetalol и nifedipine в стандартни дозировки. Atenolol трябва да се избягва, тъй като е свързан с ниско тегло при раждане. ACE инхибиторите и ARB са противопоказани през бременността, тъй като водят до фетопатия, неонатална бъбречна недостатъчност и фатален изход. За бърз контрол на тежките форми на хипертония най-ефикасни са labetalol интравенозно, nifedipine перорално или hydralazine интравенозно**. Все още e под въпрос правилното поведение в периода преди забременяване при пациентки с хипертония, както и изборът на специфична терапия и най-оптималните прицелни стойности на АН. Не е напълно изяснено и съотношението между ползата от антихипертензивната терапия и крайния изход за плода, което налага извършването на изследвания, свързани с комбинираното съотношение полза/риск при майката и плода. Д-р Ивайло ТРАЯНОВ * HELLP - Hemolytic anemia, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count ** За напредък в областта на хипертонията и пре-еклампсията са необходими големи, многоцентрови изследвания. За да се прецени необходимостта от приложението на антихипертензивна терапия с цел намаление с 20% на относителния риск за пре-еклампсия или интраутеринна ретардация на плода, е необходимо провеждането на рандомизирано клинично проучване при 1000-3000 бременни с хронична хипертония. Използван източник: 1. Polymow T. et August P. Update on the use of antihypertensive drugs in pregnancy. Hypertension 2008; 51: 960-969 http://hyper.ahajournals.org