Антитромботична терапия след клапно протезиране – сравнение между американските и европейските указания



01/06/2010
Протезирането на сърдечни клапи се извършва от 50 години, а приложението на пероралния антикоагулант warfarin – от около 60 години. Макар че е натрупан значителен опит в антикоагулацията след клапно протезиране, стандартите на American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), приети през 2006, и тези на European Society of Cardiology (ESC), одобрени през 2007, се различават в някои основни пункта (1, 2, 3). И двата стандарта приемат за основа на интензитета на антикоагулантната терапия локализацията на клапната протеза и степента на риска, като в момента при повечето болни се препоръчва по-малко агресивна антикоагулация, в сравнение с прилаганата в миналото. Индивидуалните рискови фактори са важни, като американските стандарти ги използват за корекция на антикоагулантната/антитромботична терапия, а европейските подчертават важността на намалението/третирането им като важна част от антитромботичната терапия. Рискови фактори при антитромботична терапия: 1. Тромботични рискови фактори, свързани със състояния на нисък сърдечен дебит: - предсърдно мъждене - увеличение на размерите на лява предсърдие (>5 cm) - нарушена левокамерна функция (ФИ <35%) - NYHA клас IV 2. Тромботични рискови фактори, свързани с артериално заболяване или с ендотелна дисфункция: - системна хипертония - диабет - аортен или каротиден атером 3. Тромботични рискови фактори, свързани с повишена коагулация и/или тромбоцитна агрегация: - диабет - тютюнопушене - хиперлипидемия - хронично възпаление/инфекция - хронична хемолиза - състояния на хиперкоагулация - злокачествени заболявания Съществуват пет основни области, в които има принципни различия между американските и европейските стандарти за антикоагулация след клапно протезиране: - класификация на механичните протези по отношение на оценката на риска - антитромботична терапия при пациенти с биологични протези през първите три месеца след имплантацията - мястото на антитромботичната терапия като допълнение на антикоагулацията - поведение при емболизация въпреки наличието на терапевтична антикоагулация - промяна в антикоагулацията при необходимост от несърдечни операции Класификация на маханичните протези според тромботичния риск Тромбогенността на механичните клапни протези зависи основно от дизайна и използваните материали. Всички механични протези имат различен от нормалния кръвоток и зони на забавена скорост, свързани с повишена активация на тромбоцитите. Американските указания опростяват класификацията като слагат в една категория с нисък тромбогенен риск всички клапни протези с две платна (плюс Medtronic Hall протезата с отварящ се диск) (снимка 1). Американските стандарти са създадени за приложение в САЩ и се отнасят за продукти, одобрени от FDA! Европейските указания също включва Medtronic Hall в нискорисковия клас, в който обаче не влизат всички клапни протези с две платна. Всички механични клапи с две платна имат три отвора, като по-значителна част от кръвотока преминава през по-големите странични отвори. Местата за прикрепване на платната са в централната част, където има забавен и дори обратен кръвоток. Начинът на закрепване се различава значително между протезите и е основен фактор за тромбогенността на протезата (снимка 2). Пример за значението на тромбогенността на клапата е оттеглянето от пазара на Medtronic Parallel, която беше с отлични хемодинамични качества, но със сложно закрепване на платната и висок риск за тромбогенност. За оценка на риска за тромбогенност от най-голяма полза са базите-данни, в които има едновременно дългосрочна информация за честотата на това усложнение и индивидуалните рискове фактори. Новите механични клапни протези, за които все още липсват дългосрочни данни трябва да се поставят в междинна рискова категория, до натрупването на достатъчно информация. Механичните клапни протези с две платна не трябва автоматично да се свързват с нисък риск за тромбогенност. Антитромботична терапия при пациенти с биологични протези Въпреки че биологичните протези се считат за по-малко тромбогенни от механичните, при тях също се наблюдава натрупването на тромботичен материал едновременно по платната и пръстена, особено в първите няколко месеца след операцията. Тромб на биологична протеза се образува по-често на митрална позиция и при произведените от свински материал, отколкото когато е използван перикард. Основни рискови фактори в тези случаи са наличието на нисък сърдечен дебит и съхраняване на хордите след митрално клапно протезиране. Процесът на заздравяване при механичните и биологичните клапи е сходен и започва с образуването на фин тромб, който в последствие се организира. Фибробласти мигрират от околната ануларна тъкан, настъпва диференциация на моноцитите и покриване на пръстена на клапата с колаген. Този слой колаген по-късно се покрива с ендотел за период от около три месеца. Ранни проучвания сочат, че дебелината на покриващата тъкан зависи основно от дебелината на покриващия първоначален тромб, което може да се редуцира с подходяща антикоагулация. Натрупването на голямо количество тъкан върху пръстена (панус) уврежда както механичните, така и биологичните клапи, тъй като в последствие се прехвърля и върху платната, с което директно нарушава функцията на клапата. Това, заедно с риска за емболизация от тромботичния материал върху пръстена, са основните причини за изработването на препоръки за антикоагулация през първите три следоперативни месеца (при биологични протези). През последните години настъпиха промени в стандартите за антикоагулация, които наблягат на риска за кървене, свързан с антикоагулацията, особено при възрастни пациенти. Натискът на здравноосигурителните системи за съкращаване на болничния престой доведе до тенденцията при болни с биологични протези (аортни и митрални) и липса на допълнителни индикации за антикоагулация все по-често да се предписва acetylsalicylic acid (ASA). В противоречие на американските указания, проучване (проведено през 2008 в Европа, Близкия изток, Канада и Азия) установи, че през първите три месеца след аортно протезиране с биологична протеза, 43% от центровете са предписвали warfarin (или еквивалент), 20% - warfarin плюс ASA, 33% - само ASA, а 4% не са предписвали антитромботична терапия. Не са посочени данни за крайния изход, но това изследване подчертава необходимостта от големи рандомизирани клинични проучвания. До провеждането на тези проучвания, препоръките са базирани на някои основни принципи и резултати от обсервационни изследвания. Европейските стандарти от 2007 препоръчват (при липса на противопоказания) използването на ниско интензивна антикоагулация (INR 2.5) за всички пациенти с биологични протези през първите три месеца. При болни, при които се прилага само ASA, е необходимо стриктното проследяване за последващо развитие на предсърдно мъждене. В даден момент около една трета от пациентите с аортно клапно протезиране (AVR) и повече от половината с митрални протези (MVR) ще имат нужда от дългосрочна антикоагулация основно поради предсърдно мъждене. Антитромботична терапия след клапно протезиране Тромбоцитите играят важна роля в тромбообразуването при изкуствени сърдечни клапи. Те се депонират върху плазмените протеини, покриващи повърхността на протезата и се активират както от изкуствената повърхност, така и от силите на механично движение на клапата. Счита се, че антитромбоцитните средства биха имали благоприятен ефект след клапно протезиране в ранния следоперативен период при най-голямото струпване на тромбоцити върху протезния пръстен, което постепенно отзвучава с времето. Важно е да се прави разлика между механизмите на действие на антитромбоцитните средства. Счита се, че ASA не потиска в значима степен агрегацията на тромбоцитите върху повърхността на протезата. От друга страна, dipyridamole намалява не само адхезията на тромбоцитите върху изкуствената повърхност, но и проагрегаторния ефект на ADP, освободен от тромбоцитите и еритроцитите, в резултат на висок механичен стрес. Поради това, резултати от клинични проучвания с ASA не трябва да се обобщават заедно с тези за dipyridamole. Комбинирането на антикоагуланти с антиагреганти крие риск за кървене, като ефектът е най-значим при ASA. Антикоагулацията е много по-ефективна за превенция на клапна тромбоза, отколкото антитромбоцитните средства. При клапни протези с нисък тромботичен риск е отчетена много ниска честота на тромбоза при самостоятелното прилагане на антикоагуланти. Когато се правят препоръки за приложението на антитромбоцитните средства, е важно да се прави разлика между положителните ефекти на тази група медикаменти при сърдечносъдови заболявания и тези при клапно протезиране, като се отчете съотношението полза/риск. Изводи от изследвания, които показват предимства на антитромботична терапия при съдови заболявания или при комбинация от клапно протезиране и съдово заболяване, не трябва да се отнасят механично и за болни с клапно протезиране, но без съдово заболяване. Прилагането на антитромбоцитни средства като допълваща терапия към пероралните антикоагулантни при пациенти с механични клапни протези все още е сфера на значими противоречия, които се засилват и от разликите в стандартите от двете страни на Атлантика. Американските стандарти препоръчват добавянето на ASA към warfarin при всички болни с механични протези, макар че данните, подкрепящи тази практика, не са много убедителни. Остава загрижеността за високия риск за хеморагични мозъчни инсулти при използването на тази комбинация, дори когато се предписват ниски дози ASA. В Европа ентусиазмът за комбинирането на перорален антикоагулант с ASA е значително по-слаб. Наскоро публикуваните резултати от Euro Heart Survey on Valvular Heart Diseases в 25 страни показват, че само 9.2% от пациентите приемат тази комбинация в извънболнични условия. Стандартите от 2007 отразяват този скептицизъм като препоръчват комбинацията да се предписва само при болни с точно определени индикации. Европейските стандарти препоръчват добавянето на антитромбоцитно средство към антикоагулантната терапия да става на индивидуална основа, като внимателно се прецени съотношението полза/риск и се прилага ниско интензивна антикоагулация (INR <3). Относителните индикации включват съдово заболяване (особено коронарна болест) и рецидив на емболизъм, но след провеждането на пълни изследвания и оптимизиране на антикоагулантната терапия. Тройна комбинация warfarin, ASA и clopidogrel може да се използва при имплантирането на стент, но рискът за кървене е по-висок, отколкото при двойна комбинация. Поради това, поставянето на медикамент-отделящи стентове (DES) трябва да се избягва по възможност при пациенти с клапни протези, за да се намали продължителността на тройната антитромботична комбинация. При тази група болни е необходимо стриктното мониториране на INR за избягване на прекалената антикоагулация. Относителни противопоказания за приложението на ASA са: предходно кървене от стомашно-чревния тракт; недобре контролирана хипертония или пациенти, които приемат комбинирана антихипертензивна терапия; болни, при които се налага провеждането на често антибиотично лечение, невъзможност за редовно проследяване на INR. Чести епизоди на висок INR увеличават риска за кървене, ако warfarin е комбиниран с ASA. Емболични инциденти по време на антикоагулантна терапия Въпреки наличието на терапевтична антикоагулация, малък процент от пациентите развиват емболични инциденти. В това отношение отново има различие между американските и европейските указания. Американските стандарти препоръчват увеличение на антикоагулацията и/или добавяне на антитромбоцитно средство, докато европейските подчертават важността на идентифициране на причината за емболизация. Докато клапната протеза е най-очевидния източник на емболи, реално съществуват и други локализации – тромб в ляво предсърдие или лява камера, аортен атером, каротидна стеноза… Ако причината е от артериален произход, се препоръчва обмислянето на антитромботична терапия, при внимателна преценка за риска за кървене. Ако източник е клапната протеза, важно е да се установи подлежащият механизъм - незараснал пръстен или тромб, който нарушава движението на платната. Малките ограничения в движението на клапните платна понякога трудно се установяват с ехокардиография. За митрални протези се предпочита ТЕЕ, тъй като малките тромби могат да се пропуснат с транс-торакална ехокардиография. Малките тромби могат да се лизират с heparin интравенозно и/или с интензивна антикоагулация. Наличието на големи тромби, които са свързани с дисфункция на протезата, налагат реоперация. Не трябва да се забравя, че еднокардитът, макар и рядко, също може да е причина за емболизация. Тригериращи фактори за емболизация са: повишение на плазмения вискозитет; белодробни инфекции; развитие на предсърдно мъждене (особено при биологични протези) и субтерапевтична антикоагулация За съжаление, пероралната антикоагулация понякога е с трудно предвидим ефект, а warfarin е несъвършен индиректен антикоагулант. Въпреки че въвеждането на INR като стандартизиран метод за мониториране на антикоагулацията бе крачна напред, той също не е идеална мярка. Измерването на INR на една и съща проба в различни лаборатории може да даде отклонение от 0.5. Недостатъчното потискане на нивата на фактор VII, въпреки наличието на „терапевтична” антикоагулация, е доказан рисков фактор за емболизация след митрално клапно протезиране. Поради тези причини, преди увеличение на таргетните стойности на INR е уместно честото измерване на нивата на фактор VII. Лошият комплаянс и нередовният контрол са чести причини за варирането на INR, което води до риск за емболизация или кървене и е предиктор за намалена преживяемост след клапно протезиране. Счита се, че стриктният контрол на INR e от по-голяма полза, отколкото увеличение на прицелните стойности, освен при наличието на протезен или интракардиален тромб. Редовното лабораторно проследяване е свързано с повече измервания на INR в терапевтичната област, по-ниска честота на емболизация и по-ниска смъртност. Прекъсване на антикоагулацията при необходимост от несърдечни операции Временното преустановяване на антикоагулацията, поради необходимост от оперативни интервенции, е честа причина за тромбоза на клапна протеза. С повишен риск са: операции по повод злокачествени заболявания; наличие на инфекции; състояния на хиперкоагулация; клапни протези с по-висок риск за тромбогенност; митрално клапно протезиране; наличие на протромботични състояния като предсърдно мъждене, увеличено ляво предсърдие или нарушена левокамерна функция. Американските и европейските указания са на общо мнение, че при висок риск за тромбоза на клапна протеза, когато INR падне <2.0 трябва да се започне heparin интравенозно до 4-6 часа преди операцията, който се подновява веднага когато е възможно в следоперативния период до постигането на INR в терапевтични граници. Съществуват обаче разлики по отношение на пациентите с нисък риск, които американските указания дефинират като болни с двуклапни аортни протези и липса на рискови фактори. Те препоръчват спирането на warfarin докато стойностите на INR спаднат <1.5 и подновяване на антикоагуланта 24 часа след операцията без да се прилага heparin. Тази препоръка е базирана на изчисляване на емболичния риск както следва: рискът за емболизация без warfarin е 10-20% годишно, т.е. за три дни е 0.08-0.16%. Съществуват някои проблеми, свързани с този подход: - рискът за клапна тромбоза е по-съществен от риска за емболизация през посочения тридневен период - наличието на двуклапна протеза не се свързва автоматично с нисък тромботичен риск - подновяването на приема на warfarin 24 след оперативна интервенция може да е трудно, особено след коремни операции - стойностите на INR няма да са в терапевтични граници за няколко следоперативни дни - „rebound” ефектът на хиперкоагулация след спирането на warfarin ще се комбинира с хиперкоагулацията, свързана с големи оперативни интервенции, което прави невъзможно предвиждането на тромботичния риск. При стойности на INR <1.5, концентрациите на фактор VII са над нормата, а стойностите на фибриногена се удвояват в първите 24 часа след големи оперативни интервенции. Европейските стандарти препоръчват при необходимост от временно преустановяване на антикоагулацията, при болни с механични протези да се приложи heparin интравенозно за периода на субтерапевтични стойности на INR. При малки интервенции (например екстракция на зъб) не е необходимо прекъсването на антикоагулацията. И американските, и европейските указания се отнасят с повишено внимание към използването на нискомолекулни хепарини (LMWH) за периода на прекъсване на пероралната антикоагулация. Макар че това е често срещана практика, която е наложена от съкращаване на болничния престой и избягване на честото мониториране на аPTT, безопасността на LMWH в тези случаи не е доказана, особено при пациенти с висок риск за клапна тромбоза. Решението за преустановяване на антитромботичната терапия преди хирургични интервенции зависи от индикациите за включването й и вида на операцията. Ако ASA е добавена само заради наличието на изкуствена клапна протеза, спирането й е безопасно преди големи оперативни интервенции, което се препоръчва от американските стандарти. Ако ASA се прилага поради наличието на артериално заболяване (особено коронарна болест) е по-добре приемът да не се преустановява. По отношение на clopidogrel (рядко предписван заедно с warfarin) трябва внимателно да се прецени съотношението между риска за остър коронарен инцидент и риска за кървене, в зависимост вида на операцията. Този проблем не се разглежда в европейските указания. Все още съществуват редица неясноти по отношение на антитромботичната терапия при пациенти с клапно протезиране, което налага провеждането на мащабни рандомизирани клинични проучвания в противоречивите области. Наличието на нови директни инхибитори на фактор Xa ще наложи разглеждането им като алтернатива на warfarin в тези случаи. Д-р Ивайло ТРАЯНОВ Използвани източници: 1. Butchart E. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves: a comparison of American and European guidelines http://heart.bmj.com 2. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease J Am Coll Cardiol 2006; 48: e1–148 http://content.onlinejacc.org 3. The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of valvular heart disease Eur Heart J 2007; 28: 230–268 http://eurheartj.oxfordjournals.org