Актуализирани указания за лечение STEMI



01/06/2010
В новите указания на Американския колеж по кардиология, Американската сърдечна асоциация и Американското общество за сърдечни ангиографии и интервенции* за лечение на остър миокарден инфаркт със ST елевация (STEMI) и нестабилна стенокардия/остър миокарден инфаркт без ST елевация (UA/NSTEMI), ранното инвазивно лечение с двойна антитромбоцитна терапия остава средство на избор (1). Препоръките бяха публикувани през декември миналата година в списание Circulation и засягат основно: - ранното интервенционално лечение, извършено след оценка на коронарния резерв - приложение на тромбаспирация - обсъждане на стратегията при стеноза на ствола на лява коронарна артерия - приложение на новото поколение антикоагуланти и антитромботични медикаменти (особено GP IIb/IIIa инхибитори) За оценка на ефекта на интравенозните GPIIb/IIIa са разгледани данни от най-малко три проучвания, изследвали действието им при първична ангиопластика (PCI) на остър миокарден инфаркт (МИ). В проучването BRAVE-3 са включени 800 болни с давност на STEMI до 24 часа, получили предварителна висока натоварваща доза от clopidogrel 600 mg, рандомизирани на две групи – на лечение с abciximab или плацебо преди осъществяване на първична PCI. Първичната крайна точка на изследването е оценка на размера на инфаркта чрез еднофотонна емисионна компютърна томография (SPECT). На 30-я ден композитният краен критерий е бил смъртност, рекурентен МИ, инсулт или неотложна реваскуларизация на инфаркт-свързаната артерия (IRA). В края на проучването не е регистрирана съществена разлика в размерите на инфаркта между двете групи. Тези резултати не потвърждават необходимостта от приложение на GP IIb/IIIa рецепторният антагонист abciximab при използването на натоварваща доза clopidogrel. ON-TIME 2 е рандомизирано, плацебо-контролирано мултицентърно европейско проучване, включващо 491 болни на терапия с високи дози tirofiban и 493 пациенти, получили плацебо, средно 76 минути от началото на симптомите на STEMI. Първата група са получили допълнително болусна доза нефракциониран хепарин (UFH) 5000 UI, clopidogrel 600 mg и ацетил-салициловa киселина (ASA). В първата група е регистриран изразен спад на ST сегмента на ЕКГ след приложението на tirofiban един час преди интервенцията. Въпреки това, няма разлика между коронарния кръвоток (TIMI 3) и честотата на значимо или незначително кървене, общата смъртност, рекурентния миокарден инфаркт или спешната реваскулaризация на таргетния съд (TVR). В проучването HORIZONS-AMI пациентите след PCI поради STEMI са рандомизирани на UFH + GPIIb/IIIa инхибитор (abciximab или двойна болусна доза eptifibatide) или bivalirudin с GPIIb/IIIa инхибитор. Преди катетеризация са дадени ASA и thienopyridine. Честотата на кървене е била по-голяма при първата комбинация. В два мета-анализа на рандомизирани проучвания са сравнени ефектите на нискомолекулните GPIIb/IIIa инхибитори (eptifibatide и tirofiban) с abciximab при пациенти подлежащи на PCI. Резултатите от тях показват, че няма статистически значима разлика по отношение на 30-дневната смъртност или в честотата на реинфаркт, или на голямо кървене, като данните са идентични и след осеммесечно проследяване. Няма статистически значима разлика и в постпроцедурния коронарен кръвоток TIMI 3 или резолюцията на ST сегмента. На базата на тези и данни от други проучвания, се приема, че различните представители на GPIIb/IIIa инхибиторите имат сходен ефект при приложението им в рамките на първична PCI. Проучването FINESSE изследва времето за въвеждане на GPIIb/IIIa инхибитори в рамките на първична ангиопластика. Проучването е двойно-сляпо, рандомизирано и плацебо-контролирано. Включва 2453 болни със STEMI, разделени на три групи – пре-PCI терапия с половината от стандартната доза фибринолитик + abciximab; приложение само на abciximab преди PCI и abciximab по време на процедурата. Първичната крайна точка е композитният критерий от обща смъртност, камерно мъждене повече от 48 часа след рандомизацията, кардиогенен шок и конгестивна сърдечна недостатъчност през първите 90 дни след рандомизацията. Данните показват тенденция за увеличаване на епизодите на кървене при въвеждане на abciximab преди хоспитализацията. Според авторите, няма полза от въвеждане на медикамента (самостоятелно или в комбинация с фибринолитик) в извънболнични условия преди PCI. На базата на тези данни и докладът от ON-TIME 2, настоящите указания приемат, че ефектът на GPIIb/IIIa инхибитори, въведени преди PCI, е несигурен. Тиенопиридини В проучването TRITON-TIMI 38 са включени 13 608 болни с умерено до високорисково протичане на остър коронарен синдром (3534 със STEMI), разделени на две групи. В първата (n=6813) са получавали prasugrel 60 mg натоварваща доза и 10 mg поддържаща доза, a във втората (n=6795) са били на ASA 300 mg натоварваща и 75 mg поддържаща доза за среден период на проследяване 14.5 месеца. ASA е предписан в рамките на 24 часа от PCI. Критериите за оценка са на 30 и 90 ден, като след това болните са проследявани на всеки три месеца до 15-ия месец. Резултатите показват, че prasugrel се асоциира със сигнификантна (2.2%) и относителна (19%) редукция на първичния композитен критерий за оценка, включващ смъртност поради кардиоваскуларно заболяване (аритмия, конгестивна сърдечна недостатъчност, кардиогенен шок, внезапна сърдечна смърт), нефатален МИ или инсулт през периода на проследяване, в сравнение с другата група. Медикаментът редуцира честотата на кардиоваскуларна смъртност, МИ и инсулт, както и МИ с последващ летален изход. Разликата между двата медикамента се дължи главно на спада на честотата на нефаталния миокарден инфаркт. Prasugrel се асоциира със значимо увеличаване на честота на кървене, поради което, според новите указания за лечение на МИ при болни, планувани за PCI с предхождаща анамнеза за транзиторна исхемична атака или исхемичен мозъчен инсулт, не се препоръчва. Независимо от повишаване на честотата на кървене (несигнификантно, фатално или кървене при малкото на брой пациенти в проучването, при които е осъществен аортокоронарен байпас – CABG), изследването доказва предимството на медикамента. Ползата е доказана и при коронарно болни, подлежащи на първична ангиопластика, които са с диабет тип 2 – честотата на последваща in-stent тромбоза е много по-малка. От друга страна, пациентите с анамнеза за исхемичен мозъчен инсулт или транзиторна исхемична атака, хората над 75 години и тези с телесно тегло под 60 kg нямат полза от приложението на prasugrel и той трябва да се избягва при тях. Фармакокинетичен анализ доказа, че активният метаболит на медикамента е в по-големи количества в организма на пациенти под 60 kg или на възраст над 75 години. FDA одобри prasugrel през юли 2009 за приложение при остър коронарен синдром, уточнявайки повишения риск за кървене при посочените три групи от болни. Проведеният анализ на TRITON-TIMI 38 само за подгрупата с остър миокарден инфаркт със ST елевация показа, че горепосоченият първичен композитен критерий на 30 ден е по-нисък при групата с prasugrel. Идентични са и данните за вторичния критерий от сърдечносъдова смъртност, миокарден инфаркт или спешна реваскуларизация на таргетния съд (TVR). Особено са изразени ползите на prasugrel при преден STEMI. Имайки предвид ползите от лечението и страничните ефекти на тиенопиридините, при хоспитализирани пациенти със STEMI, които са планувани за CABG, терапията с clopidogrel трябва да се спре пет дни преди операция, а прилагането на prasugrel - една седмица преди това. Препоръчително е да се изследва лабораторно тромбоцитната функция и ако тя е нормализирана, CABG може да се осъществи по-рано. Ако има епизод на рекурентна исхемия в рамките на този период на изчакване, може да се обсъди повторна инхибиция на тромбоцитната функция с GPIIb/IIIa инхибитор. Най-важният критерий за преценка на съотношението полза/риск от оперативната интервенция остава клиничният статус на пациента. Резултатите от TRITON-TIMI 38 доведоха до оптимизиране на дозите на тиенопиридините – натоварваща и поддържаща. При първична PCI и STEMI натоварващата доза на prasugrel е 60 mg, а поддържащата - 10 mg дневно. Болните, планувани за интервенция поради рекурентна исхемия или друга причина с известна коронарна анатомия, са лекувани по същата схема. В предишни проучвания двойната антитромбоцитна терапия с ASA и clopidogrel бе асоциирана с увеличаване на риска за кървене при анамнеза за инсулт или транзиторна исхемична атака. По данни от проучването MATCH**, рискът за кървене се увеличава значително при посочената двойна терапия, която не носи предимства пред самостоятелното приложение на clopidogrel 75 mg. Въпреки, че комбинацията clopidogrel + ASA е с доказани ползи за редукция на повторните коронарни инциденти, отговорът към тази терапия е различен и понякога се наблюдава резистентност към clopidogrel. Резистентността се дължи на генетични нарушения в кодирането на CYP450 2C19. Носителите на това генетично нарушение имат значително понижени нива на метаболитите на clopidogrel, намалена тромбоцитна инхибиция и увеличена честота на кардиоваскуларните събития, включително тромбоза на стента. Засега остава неясна дозата (натоварваща или поддържаща) на clopidogrel за постигане на оптимална антиагрегация. Освен това до отделяне на активния метаболит на медикамента трябва да преминат няколко часа. Приложението на clopidogrel след фибринолиза при пациенти под 75 години със STEMI се свързва с подобряване на прогнозата, основно поради профилактика на повторната оклузия на IRА, отколкото заради подпомагане на ранната реперфузия. За пациентите след фибринолиза, при които е планувана PCI в рамките на 24 часа, натоварващата доза на clodidogrel може да бъде 300 mg. Ако болният е получил фибрин-специфичен фибринолитик и са изминали 24 часа от началото на инцидента, натоварващата доза трябва да бъде от 300 до 600 mg. Същата е дозата, ако са изминали повече от 48 часа и фибринолизата е извършена с фибрин-неспецифичен фибринолитик. Настоящите указания не препоръчват конкретен тиенопиридин при STEMI. Причините за това са по-добрият ефект, но и по-голямата честота на кървене при prasugrel, като данните се базират на единственото проведено голямо рандомизирано проучване - TRITON-TIMI 38. Освен това, натоварващата доза на clopidogrel е била по-малка в това проучване и липсва достатъчно голям клиничен опит с prasugrel. Инхибитори на протонната помпа Инхибиторите на протонната помпа (PPI) често се предписват преди започване на терапия с антиагреганти за профилактика на гастроинтестиналното кървене, но те повлияват метаболизма на clopidogrel. Засега липсват проучвания, доказващи значими лекарствени реакции между тези две групи, независимо от докладите за повишаване на смъртността или рехоспитализациите при едновременен прием на clopidogrel и PPI. Според някои автори, подобни резултати могат да бъдат обяснени чрез инхибицията, която някои представители на PPI (omeprazol, lansoprazole, rabeprazole) осъществяват върху CYP450 2C19 и която води до намаляване на ефекта на clopidogrel върху тромбоцитната агрегация. Предполага се, че pantoprazole не потиска този алел. Според други автори, едновременната терапия с PPI и prasugrel не води до повишаване на честотата на нежеланите кардиоваскуларни събития, което се асоциира с по-незначителния ефект върху CYP450 2C19. FDA препоръчва избягването на медикамента при доказано нарушение във функцията на CYP450 2C19 или при болни, които приемат лекарства, потискащи функцията му. Алтернатива, с цел избягване на страничните ефекти от комбинацията, е приложението на H2 антагонисти, независимо от по-малката им ефективност. По данни от проучването FAMOUS,*** което е двойно-сляпо, рандомизирано плацебо-контролирано, famotidine, предписан при пациенти с анамнеза за коронарна болест, диабет тип 2 или цереброваскуларни заболявания, които са на лечение с ниски дози ASA, води до намаляване честотата на пептична язва, доказано чрез фиброгастроскопия 12 седмици след старта на приема. Независимо от това, на този етап няма достатъчно проучвания, които да обосноват препоръката или отказа от профилактика с PPI или други антиацидни средства при остър коронарен синдром. Приложение на парентерални антикоагуланти Освен нефракционирания хепарин, други антикоагуланти, прилагани при остър МИ, са bivalirudin, dabigatran и rivoraxaban. В рандомизираното мултицентърно проучване HORIZONS-AMI са включени 3062 болни със STEMI с проведена PCI. Те са рандомизирани на терапия с GP IIb/IIIa инхибитор и heparin или на втора група, лекувана само с bivalirudin (при нужда е добавен abciximab и eptifibatide). Първичната крайна точка е композитен критерий от масивно кървене и други главни кардиоваскуларни събития (кардиоваскуларна смърт, реинфаркт, реваскуаларизация на таргетния съд поради исхемия и инсулт в рамките на 30 дни). Терапията с bivalirudin води до по-ниска честота на събитията в края на първия месец и първата година, показват резултатите. Повишаването на честотата на in-stent тромбоза в първите 24 часа при групата с bivalirudin е несигнификантно, но все още новите антикоагуланти не могат да бъдат използвани при остър миокарден инфаркт. След публикацията на предишните указания за лечение на остър МИ през 2007, бяха оповестени резултатите от две нови проучвания за приложението на мануалната тромбаспирация. TAPAS е едноцентрово рандомизирано клинично проучване, сравняващо два катетер-базирани метода за реперфузия при 1071 болни. Преди коронарна ангиография, пациентите са рандомизирани на група с мануална тромбаспирация преди PCI (55.1% с директно стентиране, 28.6% с балонна ангиопластика последвана от стентиране, 10.1% със стентиране без тромбаспирация) или конвенционална PCI с балонна ангиопластика без стентиране, като при 92% от случаите е имплантиран обикновен метален стент (BMS). Всички болни са лекувани с ASA, clopidogrel 600 mg, нефракциониран хепарин и abciximab, освен ако за последния няма контраиндикации. След тромбаспирация процентът на спад на ST сегмента в първата група е 56.6 срещу 44.2% при втората група. Смъртност, реинфаркт и TVR са без сигнификантна разлика в двете групи в края на първия месец, но след една година ползите от тромбаспирация са по-отчетливи – сърдечната смърт е 3.6 срещу 6.7% без осъществяване на тромбаспирация. EXPIRA е по-малко проучване със 107 пациента, което сравнява тромбаспирацията и конвенционалната PCI при болни с TIMI кръвоток 0 или I. Резултатите показват отново предимство на новия метод за лечение пред стандартния – по-голям процент спад на ST елевацията, по-добър коронарен кръвоток и по-малка зона на инфаркта след магнитно-резонансно изследване. BMS или DES? На този етап нито едно от проведените проучвания по темата не показва категорично предимство на единия или други вид стент, но плюс на медикамент-отделящите стентове (DES) остава по-малкият процент на последваща реваскуларизация (при проведена достатъчно продължителна терапия с clopidogrel). При пречки от финансов характер или необходимост от продължителна двойна антитромбоцитна терапия, DES не трябва да се прилагат поради липса на комплаянс от страна на пациентите и in-stent тромбоза. Ако болният има хронично бъбречно заболяване, без необходимост от хронична диализа, трябва да се използват изоосмоларни контрастни вещества или нискомолекулни такива. Коронарната ангиография в условията на спешност е процедура, която се провежда без предварителна подготовка. Освен това, при многоклонова болест често виновната лезия трудно се определя. Независимо, че реваскуларизацията на таргетната лезия носи определени клинични ползи, то ефектът от дилатацията на стеноза, но не и на остра лезия на коронарен съд, остава неясен. Целта на проучването FAME е сравняване на клиничните резултати от проведена PCI на артерия, определена според конвенционалните методи и чрез частичния коронарен кръвоток (fractional flow reserve – FFR). Рандомизираното проспективно мултицентърно проучване включва 1005 болни след скриниране на 1905 пациента от 20 медицински центъра, рандомизирани на две групи – PCI след FFR или ангиографска оценка на съда. Първичната крайна точка на проучването е смъртност, нефатален МИ и повторна реваскуларизация до една година. Провеждането на FFR води до статистически достоверна редукция на тези показатели в края на първата година с около 5%. Това означава, че при възможност, FFR винаги трябва да се провежда при многоклонова коронарна болест. За установяване на ефекта на този метод на оценка върху лезии с над 90% стеноза са необходими още проучвания. Независимо, че стентирането на ствола на лява коронарна артерия е препоръчано като клас III индикация при стабилна стенокардия, напоследък интервенциите в тази анатомична зона нарастват. Настоящото обновяване на указанията се базира на рандомизираното проучване SYNTAX, което включва 1800 пациенти с триклонова болест и/или стеноза на ствола на лява коронарна артерия, подлежащи на CABG или PCI. Първична крайна точка е бил композитният критерий от смърт, инсулт или реваскуларизация след 12 месеца. 97% от болните с CABG са били с най-малко един артериален графт. По данни от проучването, за подгрупата със стволова стеноза видът реваскуларизация не повлиява прогнозата при болните, независимо от по-високата честота на повторна интервенции и по-ниския процент на исхемичен инсулт при PCI рамото. Определянето на SYNTAX скор (различни критерии за анатомичната особеност и тип стенози на коронарните съдове, www.syntaxscore.com) е важно при тези болни, тъй като по-ниският скор определя и терапевтичната стратегия – при подходяща анатомия PCI на ствола води до по-добра прогноза в сравнение с CABG. Нежеланите кардиоваскуларни събития са настъпили при 8.5% (при CABG) и при 7.1% (при PCI), като съотношението се е запазило същото при засягане и на още една от коронарните артерии. За болните с двуклонова или триклонова коронарна болест и засягане на ствола, оперативната реваскуларизация носи по-големи предимства пред PCI. Според резултатите от това проучване, пациентите със стволова стеноза и подходяща анатомия подлежат на PCI на ствола (клас IIb), освен ако не се прецени, че CABG в случая би донесъл по-големи ползи. Инвазивното лечение на нестабилна стенокардия или остър миокарден инфаркт води до подобряване на прогнозата при тези болни, но засега остава неясно оптималното време за провеждането на PCI след поставяне на диагнозата. Ранната интервенция е свързана с профилактика на исхемичните събития, които могат да настъпят докато пациентът чака за процедурата. Освен това, двойната антитромбоцитна терапия може да доведе до намаляване на честотата им, като интервенцията също може да се извърши при „стабилизирана” плака. Пациентите подлежат на двойна антитромбоцитна терапия с ASA и clopidogrel, като prasugrel е подходяща алтернатива на последния (ниво на доказателственост А). При високорискови болни с доказана или високо суспектна UA/NSTEMI, PCI трябва да бъде проведена в рамките на 12-24 часа след хоспитализация. Стратегията е приложима и при болни с по-нисък риск (ниво на доказателственост В). Д-р Олберк ИБИШЕВ * American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines/Society for Cardiac Angiography and Interventions ** Management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with TIA or stroke *** Famotidine for the Prevention of Peptic Ulcers in Users of Low-Dose Aspirin Използван източник: 1. Kushner et al. 2009 focused updates; ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST elevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update). Circulation 2009; 120: 2271-2306 http://circ.ahajournals.org