Подгрупов анализ на BEAUTIFUL: Ivabradine предпазва от миокардна исхемия



01/11/2009
Ivabradine (Corlentor® на Servier) може да бъде от полза за намаление на сърдечносъдовите инциденти при пациенти със стабилна ангина пекторис и левокамерна систолна дисфункция, особено при случаите със сърдечна честота в покой =/>70 удара в минута, показа подгрупов анализ на данните от проучването BEAUTIFUL, представени по време на тазгодишния конгрес на European Society of Cardiology (ESC 2009) и публикувани он-лайн през август в European Heart Journal (1). „Използването на ivabradine при пациенти със стабилна стенокардия е безопасно – тези болни имат полза от забавянето на пулса в покой, а често бета-блокерите не могат да осигурят този ефект (противопоказания или прилагане на субоптимални дози поради намалена поносимост)”, коментира водещият изследовател д-р Roberto Ferrari (University of Ferrara, Италия), който е и настоящ председател на Европейското дружество на кардиолозите. Резултатите от основното проучване BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary artery disease and left ventricULar dysfunction) бяха докладвани преди една година (ESC 2008) и публикувани симултанно в списание Lancet (2). Това изследване бе проведено, за да оцени ефективността на If-инхибитора ivabradine при пациенти със стабилна ангина пекторис (САП) и ЛК систолна дисфункция (фракция на изтласкване <40%). Първичната комплексна крайна цел бе сърдечносъдовата смъртност или хоспитализациите поради остър миокарден инфаркт (МИ) или новопоява/влошаване на сърдечната недостатъчност (СН) след 18 месеца. Увеличената сърдечна честота (СЧ =/>70 удара/мин) е установен рисков фактор за сърдечносъдови инциденти при болни със стабилна коронарна артериална болест (КАБ) и ЛК дисфункция. В проучването BEAUTIFUL подобна СЧ бе свързана с увеличен риск от: сърдечносъдова смърт (34%), хоспитализации поради фатален и нефетален МИ (46%) и коронарни реваскуларизации (38%). Тези данни потвърдиха предишни резултати от ретроспективни наблюдения, че броят на сърдечните удари в минута играе прогностична роля при пациентите с КАБ. Данните от BEAUTIFUL показаха най-големи ползи от ivabradine в подгрупата от пациенти с пулс в покой =/>70 удара/мин (3). В проведения post hoc анализ е включена подгрупа от пациенти с ангинозна симптоматика (1507 от 10 917 участници или 13.8% от изследваната популация). Данните от него показват, че при рандомизираните на Corlentor® болни (734 души) е постигната значима редукция на първичната комплексна крайна цел за оценка в сравнение с контролите на плацебо (773 души). Ползите от медикамента са по-изразени при пациентите със СЧ =/>70 удара/мин. В тази подгрупа - 349 души са получавали ivabradine и 363 са били контроли на плацебо. Приложението на медикамента, в сравнение с плацебо, е довело до значимо намаление на хоспитализациите поради остър МИ със 73% (1.7% спрямо съответно 6.3%) и на коронарните реваскуларизации – с 59% (2% спрямо 5% от контролите). Разликата в пулса в покой между двете подгрупи е 8-10 (средно 7) удара/min. Пациентите, които са постигнали за един месец терапия с ivabradine най-ниска честота на пулса в покой (57–62 удара/мин), са имали по-добри крайни клинични резултати в сравнение с тези, които са поддържали по-висока сърдечна честота (>69 удара/мин). „Ivabradine, забавайки сърдечната честота, трябва логично да редуцира симптомите на ангина (ангинозната болка или дискомфорт), като това е добре познато. Но дали посредством антиисхемичния си ефект, ivabradine може също така да подобри прогнозата при тези пациенти не бе толкова ясно, поради което това е най-изненадващият резултат,” коментира Ferrari. „Очевидно, е че най-изразеният ефект на ivabradine е да редуцира исхемичните инциденти, поради което той намалява риска за появата на исхемия и миокарден инфаркт.” Забавянето на пулса в покой при лечение с този селективен инхибитор на If-каналите осигурява протекция от исхемия, но не и от развитието на СН. Това показва, че пулс =/>70 удара/мин при пациенти с КАБ е по-силна детерминанта на риска за миокардна исхемия, отколкото за СН. При СН участват по-комплесни хемодинамични механизми, отколкото при исхемия. „Eкспериментални проучвания показаха ясно, че ivabradine редуцира размера на инфаркта, не само когато се прилага преди исхемия, но и когато е въвеждан по време на реперфузия (намалява реперфузионното увреждане). Tова плейотропно протективно действие на ivabradine надхвърля неговия брадикарден ефект и поради това подвига въпроса за допълнителни кардиопротективни свойства на ivabradine,” коментира д-р Gerd Heursh в придружаваща статия в същия брой на European Heart Journal (4). Потенциалният плейотропен протективен механизъм на Corlentor® налага допълнително изследване и оценка в нови експериментални проучвания при животински модели. Ускорената сърдечна дейност скъсява дължината на всеки сърдечен цикъл (намалява времето за диастолна реперфузия и кислородна доставка), а от друга страна - повишава енергийните и кислородните нужди на миокарда. Aнгина пекторис се причинява обичайно от миокардна исхемия (дистално от коронарната стеноза), която се дължи на нарушен баланс между миокардна перфузия и кислородни нужди. Увеличаването на СЧ повишава риска и за остри коронарни синдроми в следствие на прекомерния механичен стрес върху атеросклеротичната плака (повишен риск за руптура). Бъдещето проспективно проучване SIGNIfY (Study assessInG the morbidity–mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease) ще оцени ефективността на Corlentor® при пациенти със стабилна стенокардия, нормална ЛК функция и пулс в покой =/>70 удара/min. Предстоящото ново изследване е логично продължение на BEAUTIFUL като следваща стъпка за уточняване на потенциалните терапевтични възможности на медикамента (разликата е, че в SIGNIfY няма да участват пациенти с хронична сърдечна недостатъчност). * Corlentor® е показан за симптоматично лечение на хронична стабилна ангина пекторис при пациенти с нормален синусов ритъм, които имат противопоказание или непоносимост към бета-блокери. Ivabradine вече е показан за лечение на стабилна ИБС „в комбинация с бета-блокери при пациенти, неадекватно контролирани с оптимална доза бета-блокери и чиято сърдечна честота е >60 удара/мин” - London, 25 September 2009 Doc. Ref. EMEA/CHMP/606274/2009, European Medicines Agency, Directorate (www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/60627409en.pdf). Ivabradine има забавящо сърдечната честота действие, но неговата антиисхемична и антиангинозна ефективност не може да бъде обяснена само с брадикардния му ефект. Бета-блокерите се препоръчват за начална терапия на стабилна КАБ (в комбинация с бързодействащи нитрати при нужда), ако няма противопоказания за тяхното прилагане. Те доказано намаляват смъртността при пациенти с прекаран МИ и/или СН (одобрени за лечение на СН са: carvedilol, bisoprolol, metoprolol succinate SR и nebivolol). Близо половината от пациентите със стабилна КАБ не могат да достигнат оптималната доза на бета-блокери, поради нежелани странични действия (брадикардия, хипотония и сексуална дисфункция). Прилаган като монотерапия (с бързодействащи нитрати при нужда) при пациенти със стабилна стенокардия, ivabradine има по-голяма антиисхемична и антиангинозна ефективност в сравнение с плацебо и не отстъпва по ефективност на atenolol или amlodipine. Данните от проучването ADD-IFI, публикувани през тази година, показаха, че при пациенти със стабилна стенокардия - ivabradine има добър профил на безопасност в комбинация с бета-блокера atenolol и води до допълнително подобрение на физическия капацитет (5). Основното нежелано странично действие е било увеличена честота на синусова брадикардия при 1.1% в групата на ivabradine. За допълнителна информация: Медицинска база Dанни http://mbd.protos.bg Марчев С. Ивабрадин (Corlentor®) при стабилна стенокардия. Кардио D 2009, бр.1 Траянов И. Corlentor® подобрява физическия капацитет при стабилна стенокардия. MD 2009, бр.1/февруари Използвани източници: 1. Fox K., Ford I., Steg P., et al. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J 2009; DOI: 10.1093/eurheartj/ehp358 http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/reprint/ehp358v1 2. Fox K., Ford I., Steg P. et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372:807-81 3. Fox K., Ford I., Steg P. et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372:817-21 4. Heusch G. A BEAUTIFUL lesson--ivabradine protects from ischaemia, but not from heart failure: through heart rate reduction or more? Eur Heart J 2009; DOI: 10.1093/eurheartj/ehp360 http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/reprint/ehp360v1 5. Tardif J., Ponikowski P., Kahan T. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009, 30: 540-548 http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/reprint/30/5/540