Dronedarone при предсърдно мъждене – компромис с ефективността за сметка на поносимостта?



01/11/2009

Dronedarone (Multaq, Sanofi-Aventis), прилаган за превенция на рекурентни епизоди на предсърдно мъждене (ПМ), е два пъти по-неефективен за поддържане на синусов ритъм отколкото amiodarone, но за сметка на това води до по-малко нежелани странични действия, които налагат преустановяване на лечението, заключиха авторите на системен обзор и мета-анализ, публикувани през септември в Journal of the American College of Cardiology (1).

Мета-анализът е индиректен, тъй като в него са включени данните от осем проучвания (с продължителност най-малко шест месеца), сравнили всеки един от двата медикамента с плацебо. В този смисъл, той има своите ограничения, подчертават неговите автори. Само в едно от проучванията (деветото) двата медикамента са сравнявани директно един с друг.

Първичните критерии за оценка на ефективността са били честота на рекурентно ПМ или смъртност от всякаква причина. Dronedarone (800 mg/ден) е сравняван с плацебо (общо 5967 пациенти) в четири проучвания и amiodarone (200 mg/ден) с плацебо (общо 669) в други четири изследвания.

Резултатите от индиректния мета-анализ показват, че amiodarone превъзхожда dronedarone за превенция на рекурентните епизоди на ПМ (съотношение на вероятностите в полза на amiodarone 0.49, p<0.001). От друга страна – лекуваните с amiodarone са имали 1.8 пъти по-голяма честота на нежелани странични действия, наложили преустановяване на неговия прием (p<0.001), както и тенденция за по-висока обща смъртност (р=0.066).

Dronedarone бе одобрен наскоро от FDA да се прилага за намаление на риска за сърдечносъдови хоспитализации при високорискови пациенти с ПМ или предсърдно трептене. Неговото основно предимство пред amiodarone е по-малката честота на нежелани странични действия.

Доколко dronedarone е подходящо лечение при пациентите, които отговарят на критериите за неговото прилагане, зависи от конкретния случай, смята водещият автор на мета-анализа д-р Jonathan Piccini (Duke Clinical Research Institute, САЩ).

Решението за одобрение на dronedarone (10 на три гласа) е базирано предимно на резултатите от проучването ATHENA (2), но в него не е била проследена честотата на рекурентните епизоди на ПМ. Медикаментът е противопоказан при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН) функционален клас IV по NYHA, както и при случаи със СН клас II-III, хоспитализирани наскоро поради декомпенсация (доказателства от проучването ANDROMEDA) (3).

По-малко ясно е какво трябва да бъде поведението при пациенти, които вече получават терапия с amiodaronе, с оглед на неговата токсичност за щитовидната жлеза, белите дробове или други органи. „Трябва ли тези пациенти да преминат на лечение с dronedarone? На настоящия етап, смятам, че отговорът е не“, заявява д-р Piccini.

Ако пациентите понасят добре amiodarone и не са развили никакви странични действия, и ако той контролира сърдечния ритъм, настоящите доказателства показват, че dronedarone не е толкова добър, колкото е amiodarone, за поддържане на синусов ритъм.

Факт е също така, че dronedarone води до по-малко нежелани странични действия, които са причина за преустановяване на хроничната терапия. Има „сива зона“, която налага допълнително уточняване – верните отговори може да даде само голямо проучване, което да сравни директно двата медикамента.

Piccini и сътр. напомнят, че техните резултати от индиректния мета-анализ съвпадат с тези от деветото проучване – DIONYSOS, в което двата медикамента са сравнени пряко при 504 пациенти с ПМ, въпреки че данните от това изследване все още не са публикувани в медицинската литература и не са представени официално на научен форум.

„Очакваме, че на 1000 лекувани с dronedarone вместо с amiodarone пациенти ще възникват 228 повече епизоди на ПМ за една година за сметка на 9.6 по-малко смъртни случаи и 62 по-малко нежелани странични събития, които налагат преустановяване на приема на медикамента“.

„Dronedarone или amiodarone при предсърдно мъждене – много рано е да се знае кой е победителят“, според придружаващ редакционен коментар, публикуван в Journal of the American College of Cardiology (4).

Sanofi-Aventis обяви резултатите от DIONYSOS през декември 2008 (5) и ги предостави в по-подробен вид през март 2009 на FDA (6) в отговор на въпроса дали dronedarone е бил регистриран неоснователно. Одобрението е базирано на резултатите от проучванията ATHENA и ANDROMEDA, като данните от DIONYSOS не са били дискутирани.

Проучването DIONYSOS бе проведено в 23 държави в Eвропа, Азия, както и в САЩ и Австралия. В него участваха 504 пациенти с установено ПМ (по не с ПМ с продължителност >12 месеца), нуждаещи се от кардиоверзия и антиаритмична терапия. Участниците са получавали лечение с антикоагуланти и не са били в началото на проучването с клинично изявена СН клас III-IV по NYHA.

249 са били рандомизирани на dronedarone и 255 са получавали amiodarone, като: 16.5% са имали lone (идиопатично) ПМ; 21.6% – изолиран епизод на ПМ; 28.5% – структурно сърдечно заболяване; 22% – СН; 63% са получавали бета-блокери и 37% са взимали digoxin или друг дигиталисов препарат.

След средно седем месеца проследяване, Sanofi-Aventis докладва, че 184 пациенти от получавалите dronedarone (73.9%) и 141 от лекуваните с amiodarone (55.3%) са преживяли повторен епизод на ПМ (първичен критерий за оценка) или приложението на съответния медикамент е преустановено поради непоносимост или липса на ефикасност (p<0.001), като на 12-ия месец съотношението на вероятностите при dronedarone спрямо amiodarone е 1.589.

Абсолютната честота на рекурентните епизоди на ПМ е била съответно при dronedarone спрямо amiodarone – 63.5% и 42.0%, а на преустановяване на медикамента поради непоносимост или липса на ефикасност – 10.4% (10.0% от тях поради непоносимост) и 13.3% (всичките поради непоносимост).

Няма значими разлики между двете групи (p=0.1291) по отношение на предварително определените критерии за безопасност като мултиплена токсичност за таргетните органи или преустановяване на терапията поради странични ефекти.

Честотата на гастроинтестиналните странични действия е била по-висока при прием на dronedarone, но след изключване на тези събътия – dronedarone е бил свързан със значимо по-нисък риск отколкото amiodarone (-39%, p=0.0021) за други нежелани реакции, според данните на Sanofi-Aventis.

Dronedarone e ново антиаритмично средство, със сходни на amiodarone електрофизиологични свойства, но неговата молекула е нейодирана, поради което той не води до йодин-свързани нежелани реакции (основно токсичност за щитовидната жлеза).

Акроними на клиничните проучвания:

ATHENA – A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation. Приложението на dronedarone бе свързано с намаление на сърдечносъдовите хоспитализации и сърдечносъдовата смъртност с 24% (р<0.001) и на сърдечносъдовата смъртност с 29% (р=0.03).

ANDROMEDA – Anti-arrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate to Severe CHF Evaluating Morbidity Decrease. Приложението на dronedarone при пациенти с тежка СН, дължаща се на левокамерна дисфункция, бе свързано с повишаване на ранната смъртност, в следствие на влошаване на сърдечната недостатъчност (пет пъти повече смъртни случаи,дължащи се на СН, през първите два месеца на проследяване). Освен това, терапията с dronedarone е довела до много по-голямо увеличаване на креатинина.

DIONYSOS – Efficacy & Safety of Dronedarone Versus Amiodarone for the Maintenance of Sinus Rhythm in Patients With Atrial Fibrillation

За допълнителна информация: Медицинска база Dанни http://mbd.protos.bg

Dronedarone понижава смъртността при предсърдно мъждене. MD 2009 юни

Dronedarone намалява риска за инсулт при предсърдно мъждене. MD 2008 декември

Dronedarone е ефективен за поддържане на синусов ритъм при предсърдно мъждене или трептене. MD 2008 февруари

Използвани източници:

1. Piccini J., Hasselblad V., Peterson E. et al. Comparative efficacy of dronedarone and amiodarone for the maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2009, 54:1089–1095 http://content.onlinejacc.org

2. Hohnloser S., Crijns H., van Eickels M. et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:668-678 http://content.nejm.org

3. Kоber L., Torp-Pedersen C., McMurray J et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008, 358 (25): 2678-2687

4. Chan P., Nallamothu B., Oral H. Amiodarone or dronedarone for atrial fibrillation: too early to know the winner? J Am Col Cardiol 2009; 54:1096-1098 http://content.onlinejacc.org/cgi/content/full/54/12/1096

5. Sanofi-Aventis. DIONYSOS study results showed the respective profiles of dronedarone and amiodarone (press release). December 28, 2008 http://www.europcronline.com/fo/exchange/news/press_releases.php?news_id=2765

6. Sanofi-Aventis. Multaq (dronedarone) briefing document. March 18, 2009