Corlentor e селективен инхибитор на If-йонните канали



01/11/2009
Намалението на сърдечната честота <70 удара/min при исхемична болест на сърцето е от особено значение. Това може да се постигне със самостоятелно приложение на бета-блокер, при добра ефективност и липса на нежелани странични действия. Ако сърдечната честота остава над 70 удара/min или има непоносимост към бета-блокера, може да се добави ivabradine. Ivabradine вече е показан да се прилага за лечение на стабилна ИБС в комбинация с бета-блокери при пациенти, неадекватно контролирани с оптимална доза бета-блокери и чиято сърдечна честота е >60 удара/min (разширена индикация от ЕMEA през септември 2009). Тази стратегия е подходяща дори при нарушена левокамерна функция (където недихидропиридиновите блокери на калциевите канали са противопоказани). Ivabradine (Corlentor) блокира селективно и специфично f („funny“ – „необичайни“, „странни“) каналите в кардиомиоцитите на синусовия възел - свързва се с вътреклетъчната част на f-каналите*. Не засяга другите сърдечни йонни потоци. Спонтанната електрическа пейсмейкърна активност на синоатриалния (SA) възел e контролирана от f-йонния (If) поток. Ивабрадин е единственият инхибитор на f-каналите в синусовия възел, който е одобрен за прилагане в клиничната практика. Препоръчва се за лечение на стабилна ангина пекторис в указанията на Европейското дружество по кардиология (ESC) за поведение при това състояние от 2006 година при непоносимост към бета-блокери (IIa, B). Ivabradine вече е показан за лечение на стабилна ИБС в комбинация с бета-блокери при пациенти, неадекватно контролирани с оптимална доза бета-блокери и чиято сърдечна честота е >60 удара/min. Инхибирането на йонния поток през f-каналите води до потискане на образуването на цикличен аденозинмонофосфат (cAMP) и по този начин до: - забавяне на сърдечната честота (и то толкова по-значимо, колкото тя е по-висока) - намаляване на кислородните нужди на миокарда без негативен инотропен ефект Бета-блокерите, дългодействащите (недихидропиридиновите) калциеви антагонисти** и ивабрадин, като брадикардни средства, водят до намаляване на работата на миокарда и съответно - на кислородните му нужди. Вследствие на това се повишава исхемичният праг при натоварване (удължава се времето до достигане на ST-депресия от 1 mm по време на работен тредмил тест, както и времето до появата на стабилна ангина пекторис). Ивабрадин няма нежеланите странични действия на бета-блокерите (включително негативни инотропни ефекти), не води до развитието на толеранс или до феномена на „рибаунд“ при преустановяване на приема му. Не повлиява миокардния контрактилитет, проводимостта и дължината на QT-интервала. Удължава времето до достигане на депресия на ST от 1 mm при физическо натоварване, с подобни на монотерапията с amlodipine или atenolol антиангинозни ефекти – намаляване на болковите епизоди с две трети. Увеличава ударния обем на сърцето (подобрява сърдечния дебит и коронарния кръвоток), противодейства на влошаването на функцията и на ремоделирането на лявата камера. Медикаментът предлага ясна терапевтична полза за широк диапазон болни със стабилна стенокардия, включително при тези с противопоказания за прилагане на бета-блокери или блокери на калциеви канали. Приложението му може да бъде съпроводено с преходни дозозависими очни светлинни ефекти, които се дължат на въздействието му върху f-каналите на ретината. Противопоказан е при първично заболяване на синоатриалния (SA) възел. * При синусов ритъм, сърдечната честота се определя от бавната спонтанна деполяризация на специализираните пейсмейкърни клетки в синоатриалния възел. Когато потенциалът на клетъчната мембрана достигне определено ниво, се генерира акционен потенциал. Този бавен ток на пейсмейкъра е зависим от множествени йонни потоци, които основно включват калциевите канали. Началото на бавната деполяризация обаче зависи от бавни натриеви и калиеви потоци вътреклетъчно. Този ток е необичаен, тъй като се активира от хиперполяризация и е наречен If (funny). Каналът е модулиран от cAMP, в резултат на адренергични стимули. Откриването на If-каналите през 1979 даде възможност за развитие на медикаменти, които директно забавят сърдечната честота. Разработените първоначално съединения (zatebradine) обаче са водели до потенциално фатално удължение на QT интервала. Усилията за подобряване на If-селективността и подобряване на профила на безопасност, са довели до създаването на ivabradine. Първоначалните in vitro проучванията потвърдиха високата селективност на медикамента, а изследванията върху опитни животни показаха намаление на сърдечната честота без значими неблагоприятни ефекти върху миокардния контрактилитет и QT интервала. В последствие тези резултати бяха потвърдени и в клинични проучвания при хора, като се доказаха доза-зависими ефекти върху сърдечната честота в покой и при физическо натоварване. За отбелязване е, че ivabradine има по-изразена ефективност при по-висока сърдечна честота, тъй като If-каналите могат да бъдат блокирани само когато са отворени. Това диференцирано действие намалява риска за значима брадикардия в периодите на покой и по време на сън. ** Бета-блокерите са с доказан благоприятен ефект върху смъртността след миокарден инфаркт (МИ), а блокерите на калциевите канали са ефективни за намаляване на риска за сърдечносъдова смърт и повторен (нефатален) МИ след преживян non-Q МИ. Съществуват обаче значителни ограничения за приложението на тези два класа медикаменти: - бета-блокерите имат добре известни нежелани странични действия като влошаване на бронхоспазъм, хипотония, еректилна дисфункция и влошаване на периферно съдово заболяване - недихидропиридиновите блокери на калциевите канали (diltiazem и verapamil) са противопоказани при значима левокамерна дисфункция, което лимитира използването им. Използвани източници: 1. Doc. Ref. EMEA/CHMP/606274/2009, European Medicines Agency, Directorate London, 25 September 2009 www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/60627409en.pdf 2. Khawaja M., Walker D. Ivabradine - the beauty of a slow heart rate. Int J Clin Pract 2009, 63 (4):542-546 www.blackwellpublishing.com/ijcp_enhanced/ 3. Mach F. Ivabradine, an I(f) current inhibitor--new treatment options in coronary heart disease. Rev Med Suisse 2009 27;5(205):1168-70, 1172-3