Clopidogrel при остър коронарен синдром



01/11/2009
Clopidogrel* е важен компонент от терапията на острия коронарен синдром (ОКС) – NSTEMI, STEMI и PCI, тъй като намалява честотата на фатален изход, ре-инфаркт и неблагоприятни сърдечни събития (1). Медикаментът спада към групата на тиенопиридините, като за ефективното му действие е необходимо метаболизирането му в черния дроб до активна молекула. Clopidogrel инхибира селективно и необратимо свързването на adenosine diphosphate (ADP) към тромбоцитните рецептори. Активирането на тромбоцитите играе ключова роля в патофизиологията на артериалната тромбоза и последващата миокардна исхемия. Инхибирането на свързването на ADP деактивира тромбоцитния GP IIb-IIIa комплекс, с което потиска тромбоцитната агрегация. Clopidogrel често се предписва в комбинация с acetylsalicylic acid (ASA), тъй като те действат синергично чрез потискането на различни рецептори. Клинично приложение на clopidogrel 1. NSTEMI. Резултатите от рандомизираното проучването CURE доказаха ефективността на clopidogrel при пациенти с NSTEMI. Обхванати са 12 562 болни, които са лекувани предимно консервативно. Изследваните са били разделени в две групи: ASA плюс clopidogrel (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg дневно) или плацебо. Резултатите показват намаление на абсолютния риск по отношение на композитния показател за сърдечносъдова смърт, нефатален МИ и инсулт в групата с ASA плюс clopidogrel (p<0.001). Предимствата на clopidogrel са отчетени и при болни, подложени в последствие на аортокоронарен бай-пас (CABG) или перкутанна коронарна интервенция (PCI). Въпреки че е регистрирано увеличение с 1% на абсолютния риск за значимо кървене при двойната антитромботична терапия, комбинацията ASA плюс clopidogrel се превърна в стандарт на лечение при NSTEMI. American College of Cardiology (ACC), American College of Chest Physicians (ACCP) и European Society of Cardiology (ESC) дават най-високия клас на препоръка (IA) за приложението на clopidogrel при NSTEMI. 2. STEMI. Две ключови проучвания доказаха предимствата на clopidogrel за лечението на STEMI: - CLARITY включва 3491 болни със STEMI в рамките на 12 часа след началото на стенокардната симптоматиката, на които е приложена натоварваща доза clopidogrel 300 mg, последвана от 75 mg дневно, или плацебо за период от 30 дни. Всички изследвани за получили ASA, heparin и фибринолитици, след което е извършена коронарна ангиография. Първична крайна точка на анализа е бил композитен показател (фатален изход, МИ и ре-инфаркт). Резултатите сочат, че приложението на clopidogrel e довело до подобрение по отношение на крайния изход в сравнение с плацебо, без съществена разлика в честотата на кървене между двете групи. - COMMIT е рандомизирано клинично изследване, което включва 45 852 пациенти със STEMI в рамките на 24 часа след началото на исхемичната болка, които не са подложени на PCI. Болните са били разделени в две групи: clopidogrel 75 mg дневно или плацебо; на всички са приложени ASA и фибринолитик (когато е бил индициран). Резултатите сочат, че на 28 ден в групата с clopidogrel е регистрирано намаление с 0.9% (р<0.002) на композитния показател за краен изход (фатален изход, ре-инфаркт и инсулт) и намаление с 0.6% (0.03) на абсолютния риск за фатален изход, в сравнение с плацебо. При подгрупов анализ е установено, че clopidogrel e ефективен при разнородни групи пациенти, независимо от съпътстващата терапия. Не са регистрирани значими или мозъчни кръвоизливи в активната група. Въз основа на данните от CLARITY и COMMIT, clopidogrel бе включен като стандартна терапия при STEMI. ACC дава най-високата степен на препоръка (IA) за рутинното добавяне на clopidogel към ASA при STEMI. При пациенти на възраст <75 години е уместно прилагането натоварваща доза от 300 mg, макар тази индикация да е базирана на експертни становища. 3. PCI с имплантация на стент - CLASSICS доказа, че приложението на clopidogrel намалява подобно на ticlopidine честотата на неблагоприятни сърдечни събития след PCI и стентиране на коронарна артерия, на фона на по-добра безопасност и толериране от страна на пациентите. - PCI-CURE е подгрупов анализ на CURE, който затвърди ролята на clopidogrel след имплантиране на коронарен стент. В изследването са включени 2658 болни с NSTEMI, които в последствие са били подложени на PCI и стентиране, разделени в две групи: натоварваща доза clopidogrel 300 mg, последвана от 75 mg дневно или плацебо. Всички пациенти са приемали и ASA. Резултатите показват, че clopidogrel намалява композитния показател (сърдечносъдова смърт, МИ и таргетна съдова реваскуларизация до 30 ден). Clopidogrel се препоръчва като стандартна антитромботична терапия след стентиране на коронарна артерия, тъй като намалява честотата на неблагоприятни сърдечни събития. Продължителност на терапията с clopidogrel 1. ОКС. Няма ясно становище относно продължителността на терапията с clopidogrel след NSTEMI, но средният период на лечение в проучването CURE е бил девет месеца. CHARISMA включва 15 603 болни с множествени сърдечносъдови рискови фактори и клинични данни за сърдечносъдово заболяване, които са получили clpidogrel 75 mg или плацебо, плюс ASAза период от две години. Резултатите показват, че толкова продължителна терапия с медикамента не води до допълнителни клинични предимства. Трябва да се има предвид, че в изследването са включени хетерогенни групи пациенти и е трудно да се установи дали двугодишното лечение с clopidogrel и ASA е било с предимство при пациенти с коронарна болест. Най-новите стандарти на ACC и ACCP препоръчват 14 дневен курс на терапия с clopidogrel при STEMI (ниво на доказателственост клас IB), което е базирано основно на резултатите от COMMIT. Счита се, че медикаментът има предимства при приложение за период до една година, което е базирано на изводи от други изследвания и експертни становища (ниво на доказателственост клас IC). Към момента, не се препоръчва терапия с clopidogrel за период по-дълъг от посочения в текущите указания. 2. PCI имплантиране на метален стент (BMS). Оптималната продължителност на приложение на clopidogrel при тази група пациенти бе неясна, до публикуването на резултатите от PCI-CURE, които проследяват ефектите на медикамента само до 30-ия ден след процедурата. В CREDO са включени 2116 болни, подложени на PCI със стентиране, на които е приложена натоварваща доза clopidogrel 300 mg, последвана от 75 mg дневно (за период от 12 месеца) или натоварваща доза с плацебо плюс clopidogrel 75 mg дневно (за 28 дни). Резултатите показват, че честотата на първичният показател за ефективност (фатален изход, МИ или инсулт) е била по-ниска в групата с clopidogrel, което е доказателство, че при болни след коронарно стентиране по-продължителният курс на лечение е по-ефективен. ACC, ESC и ACCP препоръчват при PCI прилагане на clopidogrel за поне един месец след имплантиране на BMS (ниво на доказателственост клас IA) и като най-оптимален вариант – до една година (ниво на доказателственост клас IB). 3. Имплантиране на отделящ медикамент стент (DES). При имплантирането на DES се налага по-продължителна двойна антитромботична терапия с ASA и clopidogrel, в сравнение с BMS. Предходните стандарти препоръчваха продължителност на лечението от 12 месеца, което бе базирано основно върху резултати от проучвания с DES и данни от регистри. В последствие се засили тревогата от възможността за късни тромбози на стента с последващи сърдечни усложнения. Резултати от няколко малки обсервационни изследвания показаха, че честотата на фатален изход и МИ е по-висока при DES, в сравнение с BMS, което се обяснява основно с късна тромбоза на стента поради преждевременно прекратена антитромботична терапия. За сега не са ясни ефектите от терапията с clopidogel за период над една година при тази група болни. ACC препоръчва двойна антитромботична терапия с ASA и clopidogrel за период от поне една година след имплантиране на DES, независимо от модела (ниво на доказателственост IB). Пациенти, които са алергични към ASA, не трябва да преустановяват приема на clopidogrel. Риск за кървене Комбинирането на clopidogrel с ASA и фибринолитик крие риск за кървене. Монотерапията с clopidogrel има сходен риск за кръвоизливи като монотерапията с ASA, но съвместното приложение на двата медикамента увеличава този риск. Резултатите от CURE и CHARISMA сочат повишение с 1% на вероятността за умерено и значимо кървене при комбинацията clopidogrel/ASA, в сравнение с монотерапията с ASA. За отбелязване е, че не е отчетена сигнификантна разлика по отношение на честотата на интракраниални хеморагии между двете групи. Двойната антитромботична терапия е свързана най-често с кървене от чревния тракт, като рискът е по-висок при напреднала възраст, прием на противовъзпалителни средства, анамнеза за предходно кървене от стомашночревния тракт... Съществуват неясноти относно риска за приложение на комбинацията clopidogrel/ASA при болни на терапия с перорални антикоагуланти. Наличните данни са оскъдни, но като цяло се препоръчва редуциране на дозата на ASA (до 75-80 mg), намаляване на таргетното INR и съкращаване на продължителността на двойната антитромботична терапия. При повишен риск за кървене се препоръчва временно преустановяване на лечението с пероралния антикоагулант или едно от антитромбоцитните средства. При висок риск за кървене от страна на гастроинтестиналния тракт, е необходимо започване на протективна терапия с инхибитори на протонната помпа (PPI), но провеждането й трябва да е съобразена с новите указания на EMEA - Европейската лекарствена агенция (виж по-долу). Оптимална дозировка на clopidogrel Оптималната натоварваща доза на clopidogrel все още е обект на обсъждане. Въпреки че в основните клинични проучвания при MI и PCI е използвана доза от 300 mg, напоследък се счита че по-високите дози осигуряват по-силна инхибиция на тромбоцитите и допълнително намаление на риска за сърдечни събития. Резултатите от ARMYDA-2 показаха, че натоварваща доза clopidogrel 600 mg при болни, подложени на PCI, е с предимства пред натоварващата доза от 300 mg за намаление на честотата на перипроцедурен МИ. Американските и европейските стандарти препоръчват натоварваща доза от clopidogrel 600 mg при пациенти, подложени на PCI (ниво на доказателственост клас IC) и 300 mg при ОКС. Текущи клинични изследвания OASIS-7 има за цел да прецени ефективността и безопасността на натоварваща доза clopidogrel 300 mg, последвана 150 mg дневно за една седмица, а след това – 75 mg дневно, в сравнение със стандартната терапия с натоварваща доза от 300 mg и поддържаща доза от 75 mg дневно. Проучването DAPT изследва оптималната продължителност на терапията с clopidogrel след имплантиране на DES. Все още не е ясно какви са предимствата на новите тиенопиридинови тромбоцитни антагонисти (като prasugrel) пред clopidogrel. Не е ясна и оптималната дозировка на clopidogrel при болни с диабет. Изводи за клиничната практика: - на всички пациенти с ОКС трябва да се приложи clopidogrel в натоварваща доза от 300 mg, последвана от поддържаща доза от 75 mg дневно - пациенти, които не са подложени на PCI, трябва да получават clopidogrel за период от 9-12 месеца (при NSTEMI) и 14 дни (при STEMI) - при имплантиране на BMS се добавя clopidogrel към ASA за период от поне един месец, а в идеалния вариант – за една година - при обсъждане на продължителността на терапията с clopidogrel трябва да се има предвид и потенциалния риск за кървене Препоръки за първичната помощ: - при наличие на алергия към ASA, пациентите не трябва да преустановяват приема на clopidogrel - при болни с ОКС и проведена PCI с имплантиране на коронарен стент е необходимо уточняването на вида на стента (BMS или DES) за определяне на оптималната продължителност на терапия с clopidogrel - намалението на риска за кървене при високорискови пациенти (двойна антитромботична терапия, перорален антикоагулант или НСПВС) се постига чрез редуциране на дозата на ASA, намаляване на таргетните стойности на INR, съкращаване на периода на двойна антитромботична терапия, временно преустановяване на приема на пероралния антикоагулант или гастопротективна терапия с PPI (според указанията на EMEA) - приемът на clopidogrel трябва да се преустанови пет дни преди планирана оперативна интервенция или зъбна екстракция; при скорошно имплантиране на DES е необходима консултация с кардиолог - приемът на някои билкови продукти (като Ginkgo biloba) трябва да се прекрати, тъй като те имат антитромбоцитен ефект и увеличават риска за кървене Д-р Ивайло ТРАЯНОВ * clopidogrel е регистриран с търговските имена Plavix (на Sanofi-Aventis); Clopidogrel Actavis (на Actavis) и Zyllt (на KRKA) Използван източник: 1. Chua D., Ignaszewski A. Clopidogrel in acute coronary syndrome. BMJ 2009; 338: 998-1002 www.bmj.com