Статини – индикации за приложение



01/06/2009

Статините са най-мощните холестерол-понижаващи медикаменти. Те инхибират 3-хидрокси-3-метил-глутарил-коензим А (HMG-CoA) редуктазата, която е ключов ензим в стероидната синтеза на холестерола.

Изследването на инхибиторите на HMG-CoA редуктазата има над 35-годишна история, основата на която е поставена още през 1971 година от японските учени Akira Endo и Masao Kuroda. Въпреки натрупания опит, все още съществуват неясноти относно някои механизми на действие и клинични ефекти на тази група лекарствени средства.

Статините са ефективни при разнородни групи пациенти

Статините са първа линия терапия за редукция на LDL-C и са с доказан значим ефект за намаление на сърдечносъдовия риск при различна патология. Първото мащабно изследване, което доказва ползотворния ефект от терапията със статини е 4S, публикувано през 1994. В него са включени 4444 високорискови пациенти с документирана коронарна болест (КБ) и висок изходен холестерол, разделени в две групи – simvastatin или плацебо за период от 5.4 години.

Приложението на simvastatin е довело до съществени промени в общия холестерол (TC) (-25%), LDL-C (-35%) и HDL-C (+8%), на фона на ниска честота на тежки неблагоприятни странични действия (един случай на рабдомиолиза).

Терапията със статина е била свързана с намаление на риска за обща смъртност (с 30%), коронарна смърт (с 42%) и значими сърдечносъдови събития (с 34%). Допълнително предимство е било намалението с 37% на нуждата от коронарна реваскуларизация.

Една година по-късно са публикувани резултатите на WOSCOPS, където са включени болни с висок изходен холестерол и повишен риск, но без КБ. Проучването обхваща 6595 мъже на възраст <65 години, разделени в две групи – pravastatin или плацебо, и проследени за период от 4.9 години.

Приложението на pravastatin е било свързано с намаление на TC (с 20%) и LDL-C (с 26%), и увеличение на HDL-C (с 5%). Отчетено е намаление на риска за обща смъртност (с 22%), нефатален МИ (с 31%), фатален изход в резултат на КБ (с 28%) и риска за сърдечносъдова смърт (с 32%).

Значителна стъпка напред бе направена през 1998, когато две изследвания – CARE и LIPID, подкрепиха благоприятните ефекти на статините при болни с КБ и умерено повишен холестерол. Както и при предходните изследвания е отчетено намаление на риска за значими сърдечносъдови събития.

Две ангиографски проучвания – REGRESS и MAAS, показаха забавяне на прогресията на коронарни атероми след терапия със статини, но без спиране или пълна регресия на процеса.

При пациенти с доказана КБ (независимо от серумните стойности на липопротеините) и болни с повишен сърдечносъдов риск (но без данни за КБ), терапията със средни дози статини е с доказано предимство, нисък риск за неблагоприятни странични действия и добро съотношение цена/ефективност.

Колко ниско е достатъчно ниско?

В 4S пациентите са имали изходни стойности на LDL-C 4.9 mmol/l, а в края на изследването са постигнали намаление с 35% (до 3.2 mmol/l). В проучването IDEAL са включени 8888 болни с анамнеза за остър миокарден инфаркт (МИ) и средни изходни стойности на LDL-C 3.1 mmol/l. Пациентите са били разделени в групи с високи дози atorvastatin (40-80 mg дневно) или с обичайна доза simvastatin (20-40 mg днешно), като са проследени за период от 4.8 години.

Стойностите на LDL-C са били намалени до 2 mmol/l (в групата с интензивна терапия с atorvastatin) и до 2.5 mmol/l (при стандартна терапия със simvastatin); TC е бил понижен до 4 mmol/l (при интензивна терапия с atorvastatin) и до 4.6 mmol/l (при стандартна терапия със simvastatin).

Какви предимства е имала интензивната липидопонижаваща терапия според авторите?

– Отчетено е намаление (макар и не сигнификантно) на първичния показател за значими коронарни събития

– Интензивната терапия с atorvastatin e понижила допълнително риска за: нефатален остър МИ (със 17%), значими сърдечносъдови събития (с 13%) и реваскуларизация (с 23%), в сравнение с групата със simvastatin

– Честотата на тежки нежелани странични ефекти (миопатия и рабдомиолиза) е била сходна в двете групи, като повече случаи на прекратяване на терапията (поради леки странични ефекти и повишени трансаминази) е имало при прием на atorvastatin

Както бе доказано в ангиографските проучвания, прогресията на атеросклеротичния процес може да се забави със средни дози статини, но възможно ли е да се постигнат по-добри резултати?

В това отношение, Keefe и сътр. предлагат интересна теория. Те поддържат идеята, че значими промени в диетата и начина на живот са настъпили сравнително скоро от еволюционна гледна точка, за да може човешкият геном да се адаптира. Въпреки че стойности на LDL-C между 1.3-1.8 mmol/l изглеждат изключително ниски според съвременните стандарти, авторите смятат, че това са нормалните граници за диетата и начина на живот, за които сме програмирани.

Учените подкрепят теорията си със следните аргументи:

– сред племена, които осигуряват храната си основно чрез лов, средните стойности на TC са 2.6-3.9 mmol/l, а на LDL-C – 1.3-1.9 mmol/l. Хората от тези племена нямат данни за атеросклероза и имат продължителен живот.

– стойностите на LDL-C при здрави новородени са 0.8-1.8 mmol/l, а при здрави възрастни – 1-2 mmol/l.

– индивиди с хетерозиготна хипобеталипопротеинемия имат нисък ТС (до 2 mmol/l) и LDL-C (до 0.8 mmol/l). Тази група има продължителен живот, което най-вероятно се дължи на отсъствието на атеросклероза.

– линеарен регресионен анализ за връзката между LDL-C и риска за КБ установи, че прогресията на атеросклерозата (измерена чрез промени в луминалния диаметър на коронарна артерия) може да достигне 0 mm на година при стойности на LDL-C от 1.8 mmol/l. Честотата на сърдечносъдови събития клони към нула при LDL-C 1.47 mmol/l (за първична превенция) и 0.8 mmol/l (за вторична превенция).

Възможна ли е регресия на атеросклеротичните плаки?

Статините забавят прогресията на коронарната атеросклероза, като в някои случаи е регистрирана (чрез ангиография) и регресия на атеросклеротичните плаки. През 2004, Nissen и сътр. публикуват резултатите от проучването REVERSAL. В него са включени 502 пациенти, разделени в две групи: pravastatin 40 mg и интензивна липидопонижаваща терапия с atorvastatin 80 mg.

Чрез интравазален ултразвук (IVUS) е изследвана промяната в коронарната морфология в началото и края (след 18-месечна терапия) на изследването. Изходните стойности на LDL-C (3.9 mmol/l и в двете групи), са намалели с 27% (в групата с pravastatin) и с 47% (в групата с atorvastatin). При оценката с IVUS е установена прогресия на атеросклерозата в групата с pravastatin (+2.7%) и липса на такава при интензивната терапия с atorvastatin (-0.4%).

Две години по-късно (през 2006), същите автори публикуват резултати от ASTEROID, в което са включени 349 болни на терапия с rosuvastatin 40 mg. Пациентите са изследвани с IVUS в началото и края (на 24 месец) на проучването. В края на изследването стойностите на LDL-C са намалели с 53% (от 3.4 mmol/l), a HDL-C са се увеличили с 15% (от 1.1 mmo/l). Общият обем на атерома е намалял с 6.8%, като в най-засегнатия 10 mm участък на съда е установена редукция от -6.1 mm3.

Въпреки че резултатите от двете проучвания не са впечатляващи по отношение на степента на промяна в обема на атерома, те доказват, че прогресията на атеросклерозата може да се спре, а при отделни случаи дори може да се постигне и регресия на заболяването.

Значение на изходните стойности на холестерола

Проучването PROVE IT-TIMI 22 включва 4162 пациенти, хоспитализирани по повод остър коронарен синдром (ОКС) в предходните десет дни. Болните са разделени в две групи: pravastatin 40 mg дневно (стандартна терапия) или atorvastatin 80 mg дневно (интензивна терапия). Първична крайна точка на изследването е бил композитен показател за фатален изход, МИ, документирана нестабилна стенокардия, налагаща хоспитализация и инсулт.

След период на проследяване от 24 месеца, е установено предимство от 16% по отношение на първичния показател при интензивната терапия с atorvastatin (р=0.005), което доказва предимствата на ранната агресивна липидопонижаваща терапия след ОКС.

Допълнителен анализ на данни от PROVE IT-TIMI 22 показа, че предимствата на интензивната липидопонижаваща терапия, в сравнение със стандартната, намаляват при ниски изходни стойности на LDL-C, като предимства не се наблюдават при стойности на LDL-C 1.7 mmol/l.

Интензивна липидопонижаваща терапия със статини – atorvastatin 80 mg, simvastatin 80 mg и вероятно rosuvastatin 20-40 mg дневно, се препоръчват при болни с анамнеза за остър МИ и след ОКС, поради допълнителни предимства, в сравнение със стандартната дозировка. Не е ясно, дали терапията с високи дози статини трябва да е доживотна, макар че наличните данни сочат благоприятни ефекти за период от няколко години след инцидента.

Значение на другите липидни фракции

Освен LDL-C, за развитието на атеросклерозата значение имат и другите липидни фракции. Епидемиологични проучвания установиха отношението между стойностите на HDL-C и риска за КБ. Докато LDL-C е основна цел при превенцията на КБ, съотношенията LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C и аполипопротеин B/A-I подобряват значимо точността на предвидения сърдечносъдов риск.

Според данни от HHS, съотношението LDL-C/HDL-C е най-точният самостоятелен предиктор за сърдечни събития. Друго проучване върху 175 000 души, проследени за период от 5.5 години показа, че концентрациите на аполипопротеин В са били сигнификантен предиктор за фатален остър МИ.

Проучването RADAR сравнява ефектите на увеличените дози rosuvastatin и atorvastatin върху липидния профил при болни със сърдечносъдово заболяване и нисък HDL-C (<1 mmol/l). Началните дозировки са rosuvastatin 10 mg и atorvastatin 20 mg за период от шест седмици, които в последствие са увеличени съответно на 20 mg и 60 mg, а след още 12 седмици – на 40 mg (за rosuvastatin) и 80 mg (за atorvastatin).

Rosuvastatin е бил по-ефективен от atorvastatin за намалението на LDL-C и TC, и за подобрение на LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C и аполипопротеин B/A-I, и през трите периода на изследването. Въпреки че rosuvastatin е повишил в по-значима степен HDL-C на 12 и 18 седмици от терапията, разликата с atorvastatin не е била сигнификантна. Тези данни сочат, че въпреки общия механизъм на действие, статините имат различен ефект върху липидния профил.

Ефекти на статините при различни групи пациенти

1. Исхемична сърдечна недостатъчност. Пациентите със систолна сърдечна недостатъчност (СН) по правило се изключват от проучвания със статини. Освен благоприятните ефекти върху клиничните събития при болни без СН, статините стабилизират атеросклеротичните плаки, намаляват възпалителните процеси, възстановяват автономната функция и намаляват риска за камерна фибрилация и свързаната с нея внезапна сърдечна смърт.

Тези положителни ефекти на статините могат да са от полза и при болни със СН, макар че е възможно да сa свързани с влошена прогноза, поради нарушена неутрализация на възпалителните цитокини и ендотоксини, които навлизат в циркулацията през тънките черва, в резултат на намалена концентрация на LDL-C. Освен това, статините намаляват продукцията на ко-ензим Q10, увеличават оксидативния стрес и нарушават митохондриалната функция, което има негативен ефект при СН.

Проучването CORONA обхваща 5011 болни на възраст >60 години с исхемична СН (NYHA II-IV), които са разделени в две групи: на rosuvastatin или на плацебо. След проследяване от 32.8 месеца, в групата с rosuvastatin е наблюдавано намаление на LDL-C (с 45%) и на CRP (с 37%). В същата група е отчетено намаление с 8% на риска за фатален изход поради сърдечносъдово заболяване, нефатален МИ или нефатален инсулт.

2. Хронично бъбречно заболяване (ХБЗ). Сърдечните заболявания са една от основните причини за фатален изход при ХБЗ. Наскоро публикуван мета-анализ на Strippoli и сътр. върху 50 проучвания, които обхващат 30 144 пациенти, изследва ефектите на статините при тази група болни (предиализа, диализа и бъбречна трансплантация).

Данните сочат, че статините намаляват сигнификантно риска за фатален изход (с 19%) при болни в период на предиализа, което обаче не се наблюдава при случаите на диализа или с бъбречна трансплантация.

По отношение на сърдечносъдовата смъртност е отчетено сигнификантно намаление (с 20%) при болни в период на предиализа; подобно намаление (макар и незначимо) е регистрирано и при пациенти на диализа и с бъбречна трансплантация.

Честотата на сърдечносъдови събития е била намалена значително в периода на предиализа (с 25%) и диализа (с 14%), и несигнификантно в групата с бъбречна трансплантация.

3. Възрастни пациенти с повишен риск. PROSPER изследва ефектите на статините при възрастни пациенти с повишен риск за развитие на сърдечносъдово заболяване и инсулт. Включени са 5804 души на възраст 70-82 години, разделени в две групи: pravastatin 40 mg или плацебо, и проследени за период от 3.2 години.

Първична крайна точка на изследването е бил композитен показател, включващ коронарна смърт, нефатален МИ и фатален или нефатален инсулт. Приложението на pravastatin намалява сигнификантно LDL-C с 34% и риска по отношение на първичния показател с 15% (р=0.014).

Наскоро публикуван мета-анализ върху девет проучвания обобщи ефектите на статините за намаление на общата смъртност при възрастни пациенти с повишен риск за КБ. Включени са 19 569 пациенти на възраст 65-82 години, проследени за период от пет години. Терапията със статини е намалила общата смъртност (с 22%), коронарната смъртност (с 30%), нефаталния МИ (с 26%), необходимостта за коронарна реваскуларизация (с 30%) и честотата на инсулт (с 25%).

Намалението на относителния риск за обща смъртност при възрастни болни е било в по-голяма степен, отколкото при по-млади индивиди: 50% (при възраст >80 години), 44% (при възраст 65-79 години) и 30% (при възраст <65 години). При възрастни болни с повишен коронарен риск, терапия със статини не трябва да се изключва, особено при очаквана по-голяма продължителност на живота.

Изводите

за клиничната практика:

– статините са ефективни за намаляване на смъртността и за превенция на сърдечносъдовите събития при високорискови пациенти със сърдечносъдово заболяване, със или без данни за документирана КБ, със или без повишени стойности на холестерола.

– като цяло (но не при всички случаи), интензивната терапия със статини (simvastatin 80 mg, atorvastatin 80 mg и вероятно rosuvastatin 20-40 mg) се препоръчва при болни с анамнеза за остър МИ или преживян ОКС. Това е особено важно при пациенти с високи изходни стойности на LDL-C. Предимствата са доказани за период от няколко години, но засега не е ясно дали високите дозировки трябва да се приемат до живот.

– при възрастни индивиди с повишен риск за сърдечносъдово заболяване, статините са ефективни за намаляване на общата смъртност, коронарната смърт и честотата на значими сърдечносъдови събития.

– при СН, статините намаляват само риска за хоспитализация по повод сърдечносъдови причини.

– при ХБЗ, статините са най-ефективни в периода на предиализа, когато намаляват общата смъртност, сърдечносъдовата смъртност и честотата на сърдечносъдови събития. Засега липсват доказателства за значими предимства на тази група лекарствени средства при пациенти на хемодиализа или след бъбречна трансплантация.

– статините се толерират добре при различни категории болни. Съобщенията за тежки странични действия (рабдомиолиза или тежко чернодробно увреждане) са редки; леките усложнения могат да се избегнат с намаление на дозировката, преминаване на друг статин и в редки случаи – прекратяване на терапията.

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

Акроними на клиничните проучвания:

4S – Simvastatin Survival Study

WOSCOPS – West Of Scotland Coronary Prevention Study Group

CARE – Cholesterol and Recurrent Events

LIPID – Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease

REGRESS – Regression Growth Evaluation Statin Study

MAAS – Multicentre Anti-Atheroma Study

IDEAL – Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering

REVERSAL – Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering

ASTEROID – A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary

Atheroma Burden

PROVE IT-TIMI 22 – Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in

Myocardial Infarction 22

HHS – Helsinki Heart Study

RADAR – Rosuvastatin and Atorvastatin in different Dosages And Reverse cholesterol

CORONA – Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure

PROSPER – Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk

Използван източник:

1. Jukema J., Bergheanu S. Statins: established indications and controversial subgroups. Heart 2008; 94: 1656-1662 http://heart.bmj.com