Предимства на Tritace® пред генеричните аналози на ramipril



01/06/2009

Значителна част от генеричните аналози на Tritace®* (ramipril) демонстрират лошо качество и слабо действие в сравнение с оригиналния продукт, което може да е свързано с по-ниска ефективност и влошена безопасност, са изводите на доклад, представен по време на годишния конгрес на American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPSI http://www.aapsi.org) (1).

Използването на генерични аналози е един от методите за намаляване на разходите на здравеопазването и създаване на конкуренция на фармацевтичния пазар.

Все пак качеството и действието на тези продукти трябва да бъде внимателно оценявано. Ramipril – име на оригиналния продукт Tritace®, е инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ инхибитор). Цел на изследването е да се сравнят качеството и действието на широко разпространени в практиката генерични продукти ramipril и оригиналния продукт (Tritace®, Sanofi-Aventis, Paris, France).

В проучването са изследвани проби от Tritace® (2.5mg) и 22 генерични продукта ramipril (всички 2.5 mg), като са анализирани (м.0) за количество активна субстанция, профил на разтворимост и път на разграждане с фокус върху дикетопиперазин (DKP).

Проби от първична производствена опаковка са съхранявани след това на 40 C и 75% относителна влажност за три месеца, за да имитират реални условия. Анализите са проведени отново на третия месец (м.3).

Поради твърде ниското съдържание на активна субстанция в таблетките, само 17 генерични продукта са били изследвани на третия месец (м.3) за количество активна субстанция и 21 – за профил на разтворимост. Всички резултати са сравнени с характеристиките на Tritace®.

Резултатите показват, че при първоначалното изследване (м.0), средното съдържание на активната субстанция се е отклонявала от тази на Tritace® (90-105%) от посочената доза за четири от 17 генерични продукти (24%) и на м.3 за осем (47%).

Най-ниското количество активна субстанция, измерена в изследването, е била 47% на м.0 и 23% на м.3.

Профилът на разтворимост не е бил сравним с този на Tritace® (>80% от активната субстанция разтворена на 30-та минута) за пет генерични продукта от 21 на м.0 (24%) и за 12 на м.3 (57%).

Най-ниското разтворено количество активна субстанция от предвиденото е било 13% на м.0 и 10% на м.3.

По отношение на разграждането на ramipril, седем генерични продукта от 22 (32%) не са достигнали характеристиките на Tritace® (DKP <5%) на м.0 и 15 (68%) на м.3.

Максималното количество DKP (в %) от предвиденото е било 35% на м.0 и 65% на м.3, вместо <5%.

Като цяло, след три месеца съхранение, 73% (16 от 22) от оценените генерични продукти не са били със сравнимо качество или сходни характеристики (профил на разтворимост или профил на разграждане) с оригиналния продукт Tritace®.

Тези резултати подчертават, че е важно генеричните продукти да бъдат оценявани и проверявани, за да се гарантира тяхната безопасна и ефективна терапевтична ефективност.

Обсъждане

В повечето случаи се счита, че действието на даден медикамент се определя от химическата формула на активната съставка и поради това няма разлика между различните аналози. Трябва обаче да се има предвид, че несъответствията могат да се дължат на начина на синтезиране, качеството на изходните суровини или междинните продукти, реагентите, разтворите и процесите на пречистване (2).

Например, промяната в крайната кристализация на даден продукт може да доведе до нежелани примеси. Кристалната форма е от особено значение за съединения, които имат ниска водна разтворимост, бавно разтваряне в стомашночревния тракт и нисък пермеабилитет и метаболизъм при първо преминаване през черния дроб (first-pass). В резултат, аморфните прахове имат по-бързо разграждане, отколкото кристалните при взаимодействие с кислород и водни пари.

Една и съща субстанция може да кристализира в различни форми, т.е. да има полиморфизъм, което се дължи на различно подреждане на молекулите в кристалната решетка. Вътрешната кристална структура влияе върху физичните свойства (точка на топене, разтворимост, овлажняване) на дадено вещество.

Два полиморфни варианта на едно и също вещество могат да притежават различна разтворимост, което да повлияе съществено върху стабилността на лекарствената форма и терапевтичната й ефективност.

Друг важен фактор, който може да повлияе ефективността на даден медикамент е размерът на частиците на активния фармацевтичен инградиент. Както може да се предположи, по-малките частици ще се разтворят по-бързо, а по-големите – по-бавно.

Един от „триковете“ на генеричните производители за създаване на еквивалент, преди изтичането на патентната защита на оригиналния медикамент, е създаване на соли с активния фармацевтичен ингрeдиент. Това води до форма на лекарствените продукти, определена от Европейската комисия като „фармацевтични алтернативи“. Анализът на подобни случаи показа промяна в биологичната активност, която е свързана с потенциално опасни клинични ефекти.

Генеричните аналози могат да се различават значимо както от оригиналния медикамент, така и помежду си, по отношение на фармакокинетичните свойства. Това най-често се дължи на технологичните различия в продукцията на активния фармацевтичен инградиент (различни кристални форми или различни размери на частиците), използването на ексципиенти (например захар) или на разлики в самия производствен процес (например в производството на таблетните форми).

Всички тези фактори трябва да се имат предвид при изработването на биоеквивалентни препарати и да се имат предвид при клиничното приложение на оригинални медикаменти и техните генерични аналози.

* Tritace® на Sanofi-Aventis е регистриран от ИАЛ http://www.bda.bg

Използвани източници:

1. Trezza C., Galli AD. An investigation of the quality and performance of ramipril generics versus Tritace®. Basic Clin Pharmacol Toxicl 2007, 101 Suppl 1: 103 http://www.aapsj.org/abstracts/AM_2007/AAPS2007-002026.PDF

2. Genazzani А., Pattarino F. Difficulties in the production of identical drug products from a pharmaceutical technology viewpoint. Drugs R D 2008; 9 (2): 65-72